EMTRICITABINE+TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny ( Emtricitabinum ) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu ( Tenofovirum disoproxilum ).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 216 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zakażenie HIV-1 

W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które mogą być lub prawdopodobnie są związane z emtrycytabiną i (lub) tenofowirem dizoproksylem , były nudności (12%) i biegunka (7%). Profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w tym badaniu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 

Profilaktyka przedekspozycyjna

W dwóch randomizowanych , kontrolowanych placebo badaniach ( iPrEx , Partners PrEP ), w których

2830 osób dorosłych bez zakażenia HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę i tenefowir dizoproksyl raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej , nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych emtrycytabiny i tenefowiru dizoproksylu . Mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio

71 i 87 tygodni. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w grupie otrzymującej emtrycytabinę i tenefowir dizoproksyl w badaniu iPrEx był ból głowy (1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane o co najmniej możliwym związku z leczeniem emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylu , zgłaszane podczas badania klinicznego i po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, wymieniono w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono jako: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do < 1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do < 1/100) lub rzadkie (≥1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 3 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z poszczególnymi składnikami produktu złożonego zawierającego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl , odnotowanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Częstość	Emtrycytabina	Tenofowir dizoproksyl
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	neutropenia
Niezbyt często	niedokrwistość 2
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często		hipofosfatemia 1
Często	hiperglikemia, hipertriglicerydemia
Niezbyt często		hipokaliemia 1
Rzadko		kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne
Często	bezsenność, nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	ból głowy	zawroty głowy
Często	zawroty głowy	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności	biegunka, wymioty, nudności
Często	zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększenie aktywności lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność	ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
Niezbyt często		zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej ( AspAT ) i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej ( AlAT ), hiperbilirubinemia	zwiększona aktywność aminotransferaz
Rzadko		stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często		wysypka
Często	wysypka pęcherzykowopęcherzowa , wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) 2
Niezbyt często	obrzęk naczynioruchowy 3
Rzadko		obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Niezbyt często		rabdomioliza 1 , osłabienie mięśni 1
Rzadko		osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań) 1,3 , miopatia 1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często		zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego )
Rzadko		niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek) 3 , moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często		osłabienie
Często	ból, osłabienie

¹ To działanie niepożądane może wystąpić w następstwie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U pacjentów bez tych zaburzeń nie uważa się go za związane przyczynowo ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu .

² Podczas stosowania emtrycytabiny u dzieci i młodzieży niedokrwistość notowano często, a przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) bardzo często. 

³ To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu leku do obrotu, ale nie było ono obserwowane, gdy emtrycytabinę stosowano w ramach randomizowanych , kontrolowanych badań klinicznych u dorosłych lub badań klinicznych u dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV ani podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w randomizowanych , kontrolowanych badaniach klinicznych lub w programie rozszerzonego dostępu do tego leku. Kategorię częstości określono na podstawie obliczeń statystycznych w odniesieniu do łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych , kontrolowanych badaniach klinicznych (n=1563) lub tenofowir dizoproksyl w randomizowanych , kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n=7319).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl mogą spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 klirens kreatyniny pozostał zmniejszony mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu . Prawdopodobieństwo niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu jest większe u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (takich jak pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub pacjenci jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym ), patrz punkt 4.4. 

Interakcja z dydanozyną

Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny , gdyż powoduje to zwiększenie o 40-60% ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę, co może zwiększać ryzyko związanych z nią działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową, czasem kończące się zgonem.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). 

Zespół reaktywacji immunologicznej

U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa). Czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). 

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Ich częstość występowania jest nieznana (patrz punkt 4.4). 

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby z zaburzeniami czynności nerek

Ponieważ tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego pacjenta z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). 

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/ HBV lub HCV

W badaniu GS-01-934 profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby zakażonych HIV pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HBV (n=13) lub HCV (n=26) był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów zakażonych HIV bez współistniejących zakażeń. Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia

U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Leczenie lub zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych  Jedna tabletka raz na dobę.

Jeśli konieczne będzie przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz , dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych tych leków.

Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz , nie należy przyjmować drugiej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). 

Zaburzenia czynności nerek

Emtrycytabina i tenofowir są wydalane przez nerki i u osób z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się narażenie na działanie obu substancji czynnych (patrz punkty 4.4 i 5.2). 

U osób z klirensem kreatyniny ( Clkr ) < 80 ml/min produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1.

Tabela 1 Zalecone dawkowanie u osób z zaburzeniami czynności nerek

	Leczenie zakażenia HIV-1	Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekkie zaburzenia czynności nerek ( Clkr 50-80 ml/min)	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem raz na dobę (patrz punkt 4.4).	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem raz na dobę u niezakażonych HIV-1 osób z klirensem kreatyniny  60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u niezakażonych HIV-1 osób z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, gdyż takie leczenie nie zostało zbadane w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek ( Clkr 30-49 ml/min)	Zaleca się podawanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz co 48 godzin na podstawie danych farmakokinetycznych z modelowania pojedynczej dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u niezakażonych HIV osób z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (patrz punkt 4.4).	Nie zaleca się stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz  w tej populacji.
Ciężkie zaburzenia czynności nerek ( Clkr < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie	Nie zaleca się stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz , gdyż postać tabletek złożonych uniemożliwia odpowiednie zmniejszenie dawki.	Nie zaleca się stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz  w tej populacji.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2). 

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustnie. Preferowane jest podawanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z posiłkiem. 

Tabletki można rozkruszyć, zmieszać z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego i natychmiast zażyć.

Uwagi ogólne

Przeniesienie zakażenia HIV

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. 

Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje

Należy unikać stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). 

Ogólna strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Nieznany jest czas do powstania ochrony po rozpoczęciu jego stosowania. 

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko w profilaktyce przedekspozycyjnej , jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych metod zapobiegania zakażeniu HIV-1 (tj. stałe i prawidłowe użycie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową). 

Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). W trakcie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w profilaktyce przedekspozycyjnej należy często weryfikować ujemny status HIV pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało. 

Sam produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, przyjmujących tylko emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem , odnotowano mutacje HIV-1 niosące oporność. 

W razie wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na ostre zakażenie wirusowe i podejrzewania, że w ostatnim czasie (< 1 miesiąca) miało miejsce narażenie na HIV-1, podawanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy opóźnić o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem jego stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej należy potwierdzić status HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania

Osobom niezakażonym HIV-1 należy doradzić ścisłe przestrzeganie zalecanego schematu dawkowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz . Jego skuteczność w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi.

Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

U zakażonych HIV-1 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Podczas leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV ) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. 

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w PrEP u pacjentów zakażonych HBV lub HCV. 

W razie jednoczesnej terapii przeciwwirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych leków. Patrz także niżej„Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem ”. 

Tenofowir ( dizoproksyl ) jest wskazany do leczenia HBV , a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV . Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV . 

Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjentów

zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U pacjentów zakażonych HBV , którzy przerwali przyjmowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz , należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i modyfikacja dawki nie jest u nich konieczna. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie była badana, ale ze względu na jej minimalny metabolizm wątrobowy i wydalanie przez nerki jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczna była zmiana dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (patrz punkty 4.2 i 5.2). 

U pacjentów z zakażeniem HIV-1 i zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Pacjentów tych należy obserwować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią u nich objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Działania na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, w procesie filtracji kłębuszkowej i czynnego wydzielania kanalikowego. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego ), patrz punkt 4.8. 

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się u wszystkich pacjentów obliczenie klirensu kreatyniny.

U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po upływie dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. 

U pacjentów z ryzykiem choroby nerek konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. 

Patrz także niżej „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych” .

Pacjenci z zakażeniem HIV-1

Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do < 50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz . Odstawienie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. 

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny i tenofowiru badano tylko w bardzo ograniczonym stopniu u zakażonych HIV-1 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U zakażonych HIV-1 pacjentów z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie odstępów między dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane kliniczne wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby spowodować zwiększenie toksyczności z możliwością niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny między 50 i 60 ml/min, otrzymujących co 24 godziny tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną, odnotowano  2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek (patrz punkt 5.2). Dlatego podczas stosowania emtrycytabiny i tenofowiru u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i uważnie kontrolować czynność nerek. Dodatkowo u pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z wydłużonymi przerwami między kolejnymi dawkami należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie. Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny i tenofowiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy, gdyż nie można odpowiednio zmniejszyć dawki stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). 

Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandozw PrEP

Nie badano stosowania emtrycytabiny i tenofowiru u niezakażonych HIV-1 osób z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, dlatego nie jest ono zalecane w tej populacji. Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do < 60 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny i tenofowiru . Odstawienie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy również rozważyć w razie postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości (niekiedy przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8). W razie podejrzewania zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. 

Zakażenie HIV-1

W trakcie trwającego 144 tygodnie kontrolowanego badania klinicznego, w którym porównywano tenofowir dizoproksyl i stawudynę, oba w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo , w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD ) biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kośćca w porównaniu z wartościami początkowymi były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl w 144. tygodniu leczenia. Zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe w tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia. Jednak po 144 tygodniach nie stwierdzono zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów wskazujących na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. 

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą z dużym ryzykiem złamań należy rozważyć inne schematy leczenia. 

Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandozw PrEP

W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD . W badaniu u 498 mężczyzn średnia zmiana BMD wobec wartości początkowych do 24. tygodnia sięgała od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza w grupie codziennie przyjmującej profilaktycznie emtrycytabinę i tenofowir (n=247) w porównaniu z placebo (n=251).

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi określają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy klinicznie sposób. 

Zaburzenia czynności mitochondriów po ekspozycji w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny , dydanozyny i zydowudyny . Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia ) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano opóźnione zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Powyższe obserwacje należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza neurologiczne. Nie zmieniają one obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. 

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z zakażeniem HIV i ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Typowo reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Odpowiednimi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano też przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) występujących w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą nastąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. 

Zakażenia oportunistyczne

U zakażonych HIV-1 pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz lub jakąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Wprawdzie uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmująca stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększoną wartość BMI), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Pacjentów należy poinformować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. 

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Należy unikać podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. 

U leczonych tenofowirem dizoproksylem zakażonych HIV-1 pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu stosowania dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) lub wielokrotnego ich stosowania. Jeśli produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz podaje się jednocześnie z NLPZ , należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. 

U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano większe ryzyko niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.

Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl , tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny , takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem.

Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem

Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem i sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, zwłaszcza jeśli stosowane są razem ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksyl i lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne ( rytonawir lub kobicystat). 

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru/ sofosbuwiru i leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym ich stosowaniem, zwłaszcza u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących ledipaswir/ sofosbuwir jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem .

Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny

Nie zaleca się jednoczesnego podawania, gdyż powoduje to zwiększenie o 40-60% ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę, co może zwiększać ryzyko związanych z nią działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek wewnątrzkomórkowej interakcji zwiększającej ilość fosforylowanej (tj. aktywnej) dydanozyny . Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowirem dizoproksylem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej w kilku badanych skojarzeniach.

Leczenie trzema nukleozydami

Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem , a także z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV. Istnieje ścisłe podobieństwo budowy lamiwudyny i emtrycytabiny oraz zbliżoną farmakokinetykę i farmakodynamikę. Dlatego można napotkać na takie same problemy podczas podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z trzecim analogiem nukleozydu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie badano działania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u osób w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz . 

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz zawiera laktozę jednowodną. Dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Uwagi ogólne

Przeniesienie zakażenia HIV

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. 

Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje

Należy unikać stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). 

Ogólna strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Nieznany jest czas do powstania ochrony po rozpoczęciu jego stosowania. 

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko w profilaktyce przedekspozycyjnej , jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych metod zapobiegania zakażeniu HIV-1 (tj. stałe i prawidłowe użycie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową). 

Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). W trakcie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w profilaktyce przedekspozycyjnej należy często weryfikować ujemny status HIV pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało. 

Sam produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, przyjmujących tylko emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem , odnotowano mutacje HIV-1 niosące oporność. 

W razie wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na ostre zakażenie wirusowe i podejrzewania, że w ostatnim czasie (< 1 miesiąca) miało miejsce narażenie na HIV-1, podawanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy opóźnić o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem jego stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej należy potwierdzić status HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania

Osobom niezakażonym HIV-1 należy doradzić ścisłe przestrzeganie zalecanego schematu dawkowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz . Jego skuteczność w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi.

Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

U zakażonych HIV-1 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Podczas leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV ) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. 

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w PrEP u pacjentów zakażonych HBV lub HCV. 

W razie jednoczesnej terapii przeciwwirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych leków. Patrz także niżej„Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem ”. 

Tenofowir ( dizoproksyl ) jest wskazany do leczenia HBV , a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV . Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV . 

Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjentów

zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U pacjentów zakażonych HBV , którzy przerwali przyjmowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz , należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i modyfikacja dawki nie jest u nich konieczna. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie była badana, ale ze względu na jej minimalny metabolizm wątrobowy i wydalanie przez nerki jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczna była zmiana dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (patrz punkty 4.2 i 5.2). 

U pacjentów z zakażeniem HIV-1 i zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Pacjentów tych należy obserwować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią u nich objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Działania na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, w procesie filtracji kłębuszkowej i czynnego wydzielania kanalikowego. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego ), patrz punkt 4.8. 

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się u wszystkich pacjentów obliczenie klirensu kreatyniny.

U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po upływie dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. 

U pacjentów z ryzykiem choroby nerek konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. 

Patrz także niżej „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych” .

Pacjenci z zakażeniem HIV-1

Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do < 50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz . Odstawienie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. 

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny i tenofowiru badano tylko w bardzo ograniczonym stopniu u zakażonych HIV-1 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U zakażonych HIV-1 pacjentów z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie odstępów między dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane kliniczne wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby spowodować zwiększenie toksyczności z możliwością niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny między 50 i 60 ml/min, otrzymujących co 24 godziny tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną, odnotowano  2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek (patrz punkt 5.2). Dlatego podczas stosowania emtrycytabiny i tenofowiru u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i uważnie kontrolować czynność nerek. Dodatkowo u pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z wydłużonymi przerwami między kolejnymi dawkami należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie. Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny i tenofowiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy, gdyż nie można odpowiednio zmniejszyć dawki stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). 

Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandozw PrEP

Nie badano stosowania emtrycytabiny i tenofowiru u niezakażonych HIV-1 osób z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, dlatego nie jest ono zalecane w tej populacji. Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do < 60 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny i tenofowiru . Odstawienie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy również rozważyć w razie postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości (niekiedy przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8). W razie podejrzewania zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. 

Zakażenie HIV-1

W trakcie trwającego 144 tygodnie kontrolowanego badania klinicznego, w którym porównywano tenofowir dizoproksyl i stawudynę, oba w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo , w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD ) biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kośćca w porównaniu z wartościami początkowymi były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl w 144. tygodniu leczenia. Zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe w tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia. Jednak po 144 tygodniach nie stwierdzono zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów wskazujących na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. 

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą z dużym ryzykiem złamań należy rozważyć inne schematy leczenia. 

Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandozw PrEP

W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD . W badaniu u 498 mężczyzn średnia zmiana BMD wobec wartości początkowych do 24. tygodnia sięgała od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza w grupie codziennie przyjmującej profilaktycznie emtrycytabinę i tenofowir (n=247) w porównaniu z placebo (n=251).

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi określają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy klinicznie sposób. 

Zaburzenia czynności mitochondriów po ekspozycji w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny , dydanozyny i zydowudyny . Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia ) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano opóźnione zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Powyższe obserwacje należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza neurologiczne. Nie zmieniają one obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. 

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z zakażeniem HIV i ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Typowo reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Odpowiednimi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano też przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) występujących w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą nastąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. 

Zakażenia oportunistyczne

U zakażonych HIV-1 pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz lub jakąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Wprawdzie uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmująca stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększoną wartość BMI), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Pacjentów należy poinformować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. 

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Należy unikać podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. 

U leczonych tenofowirem dizoproksylem zakażonych HIV-1 pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu stosowania dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) lub wielokrotnego ich stosowania. Jeśli produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz podaje się jednocześnie z NLPZ , należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. 

U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano większe ryzyko niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.

Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl , tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny , takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem.

Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem

Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem i sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, zwłaszcza jeśli stosowane są razem ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksyl i lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne ( rytonawir lub kobicystat). 

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru/ sofosbuwiru i leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym ich stosowaniem, zwłaszcza u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących ledipaswir/ sofosbuwir jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem .

Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny

Nie zaleca się jednoczesnego podawania, gdyż powoduje to zwiększenie o 40-60% ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę, co może zwiększać ryzyko związanych z nią działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek wewnątrzkomórkowej interakcji zwiększającej ilość fosforylowanej (tj. aktywnej) dydanozyny . Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowirem dizoproksylem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej w kilku badanych skojarzeniach.

Leczenie trzema nukleozydami

Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem , a także z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV. Istnieje ścisłe podobieństwo budowy lamiwudyny i emtrycytabiny oraz zbliżoną farmakokinetykę i farmakodynamikę. Dlatego można napotkać na takie same problemy podczas podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z trzecim analogiem nukleozydu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie badano działania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u osób w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz . 

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz zawiera laktozę jednowodną. Dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.