DEPOCYTE

Jeden ml zawiesiny zawiera 10 mg cytarabiny.

Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 50 mg cytarabiny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z czynnym zakażeniem opon mózgowo-rdzeniowych.

W badaniach fazy 1-4 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu DepoCyte były: ból głowy (23%), zapalenie pajęczynówki (16%), gorączka (14%), osłabienie (13%), nudności (13%), wymioty (12%), splątanie (11%), biegunka (11%), małopłytkowość (10%) i zmęczenie (6%).

W poniższej Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane dotyczące pacjentów z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu chłoniaka, uczestniczących w badaniach fazy 1-4, otrzymujących albo DepoCyte, albo cytarabinę, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania (bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000)). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

*Cykle indukcyjny i podtrzymujący trwały odpowiednio 2 i 4 tygodnie, a w ich trakcie pacjentowi podawano albo 1 dawkę DepoCyte, albo 4 dawki cytarabiny. Pacjenci przyjmujący cytarabinę, którzy nie otrzymali wszystkich 4 dawek w cyklu, liczeni są jako pełny cykl.

Zaburzenia układu nerwowego

DepoCyte może powodować ciężką toksyczność ze strony układu nerwowego.

Dokanałowe podawanie cytarabiny może powodować mielopatię (3%) i mieć inne działania neurotoksyczne, niekiedy prowadzące do utrwalonego deficytu neurologicznego. Po dokanałowym podaniu DepoCyte donoszono o przypadkach ciężkiej toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym utrzymujących się drgawek (7%), skrajnej senności (3%), porażenia połowiczego

(1%), zaburzeń widzenia włącznie ze ślepotą (1%), głuchoty (3%) i porażenia nerwów czaszkowych (3%). Obserwowano także objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii obwodowego układu nerwowego, takie jak ból (1%), drętwienie (3%), parestezja (3%), niedoczulica (2%), osłabienie (13%), trudności z utrzymaniem kału (3%) i moczu (nietrzymanie) (1%). W niektórych przypadkach występujące łącznie przedmiotowe i podmiotowe objawy neurologiczne zgłaszano jako zespół ogona końskiego (3%).

Działania niepożądane mogące być następstwem neurotoksyczności wymieniono w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); oraz niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Wszyscy pacjenci przyjmujący DepoCyte powinni równocześnie przyjmować deksametazon w celu złagodzenia objawów zapalenia pajęczynówki. Działania toksyczne mogą być związane z dawką pojedynczą lub z dawkami skumulowanymi. Ponieważ działania toksyczne mogą wystąpić w dowolnej chwili podczas leczenia (chociaż są najbardziej prawdopodobne w ciągu 5 dni od podania produktu leczniczego), pacjentów leczonych produktem DepoCyte należy stale monitorować w celu wykrycia neurotoksyczności. W razie wystąpienia neurotoksyczności należy zmniejszyć kolejne dawki produktu DepoCyte, a jeśli objawy toksyczności utrzymują się, należy odstawić leczenie.

Zapalenie pajęczynówki, bardzo częste działanie niepożądane związane ze stosowaniem produktu DepoCyte, jest zespołem przejawiającym się kilkoma działaniami niepożądanymi. Te działania niepożądane, będące prawdopodobnie następstwem podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych, występują z następującą częstością: ból głowy (24%), nudności (18%), wymioty (17%), gorączka (12%), sztywność karku (3%), ból szyi (4%), ból pleców (7%), odczyn oponowy (< 1%), drgawki (6%), wodogłowie (2%) oraz pleocytoza w płynie mózgowo-rdzeniowym z towarzyszącymi zmianami stanu świadomości lub bez tych zmian (1%). Reakcje te, występujące u pacjentów przyjmujących DepoCyte, jak i u pacjentów przyjmujących metotreksat i cytarabinę, przedstawiono poniżej w Tabeli 3.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); oraz niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

*Cykl trwał 2 tygodnie, a w jego trakcie pacjentowi podawano albo 1 dawkę DepoCyte, albo 4 dawki cytarabiny lub metotreksatu. Pacjenci przyjmujący cytarabinę i metotreksat, którzy nie otrzymali wszystkich 4 dawek, liczeni są jako ułamek cyklu.

Badania diagnostyczne

Po podaniu produktu DepoCyte, podobnie jak po dokanałowym leczeniu metotreksatem lub cytarabiną, u pacjentów obserwowano przemijające podwyższenie stężenia białek i liczby białych krwinek w płynie mózgowo-rdzeniowym. Działania te zgłaszano głównie jako spontaniczne doniesienia po wprowadzeniu produktu DepoCyte do obrotu. Ponieważ zgłoszone działania dotyczą populacji o nieustalonej wielkości, nie jest możliwa wiarygodna ocena ich częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie

DepoCyte powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemioterapeutycznych.

Dawkowanie

Dorośli w tym pacjenci w podeszłym wieku

W celu leczenia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu chłoniaka u dorosłych należy podawać dokanałowo dawkę 50 mg (jedna fiolka) (punkcja lędźwiowa lub dokomorowo przez zbiornik Ommaya). Zaleca się następujący sposób leczenia indukującego, konsolidującego i podtrzymującego:

Leczenie indukujące: 2 dawki po 50 mg podawane co 14 dni (tydzień 1. i 3.).

Leczenie konsolidujące: 3 dawki po 50 mg podawane co 14 dni (tydzień 5., 7. i 9.) po czym dawka dodatkowa 50 mg w 13 tygodniu.

Leczenie podtrzymujące: 4 dawki po 50 mg podawane co 28 dni (tydzień 17., 21., 25. i 29.).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u dzieci nie zostały należycie dowiedzione (patrz punkt 5.1). Dopóki nie będą dostępne dodatkowe dane, nie zaleca się stosowania produktu DepoCyte u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

DepoCyte należy podawać w powolnym wlewie przez okres 1–5 minut bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego poprzez zbiornik śródkomorowy lub bezpośrednie wstrzyknięcie przez nakłucie lędźwiowe. Po podaniu w punkcji lędźwiowej pacjent powinien być pouczony o konieczności przebywania w pozycji leżącej przez godzinę po podaniu produktu leczniczego. W dniu podania DepoCyte wszyscy pacjenci powinni rozpocząć otrzymywanie przez pięć dni doustnie lub dożylnie 4 mg deksametazonu dwa razy na dobę.

Nie należy podawać w inny sposób produktu DepoCyte.

Produkt leczniczy DepoCyte powinno się stosować w takiej postaci, w jakiej został dostarczony przez wytwórcę, produktu nie wolno rozcieńczać (patrz punkt 6.2).

Lekarz powinien obserwować pacjentów w celu wykrycia bezpośrednich działań toksycznych produktu.

W przypadku wystąpienia neurotoksyczności dawkę należy zmniejszyć do 25 mg. Jeżeli objawy będą się utrzymywać, należy przerwać leczenie produktem DepoCyte.

Pacjenci przyjmujący DepoCyte powinni równocześnie przyjmować kortykosteroidy (np.

deksametazon) w celu złagodzenia objawów zapalenia pajęczynówki (patrz punkt 4.8), które jest bardzo częstą reakcją niepożądaną.

Zapalenia pajęczynówki objawia się głównie poprzez nudności, wymioty, bóle głowy i gorączkę. Nieleczone zapalenie pajęczynówki może prowadzić do zgonu.

W celu rozpoznania wczesnych oznak neurotoksyczności pacjentów należy poinformować o możliwych reakcjach niepożądanych w postaci bólów głowy, nudności, wymiotów i gorączki. Należy podkreślić znaczenie równoczesnego podawania deksametazonu podczas rozpoczęcia każdego cyklu leczenia produktem DepoCyte. Pacjentów należy pouczyć, że powinni informować lekarza, jeśli pojawią się oznaki neurotoksyczności lub, jeśli początkowa dawka deksametazonu nie będzie dobrze tolerowana.

Podawanie dokanałowe cytarabiny wiąże się z występowaniem nudności, wymiotów oraz ciężkiej toksyczności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), która może prowadzić do trwałej niewydolności, obejmującej ślepotę, zaburzenia czynności szpiku oraz inne objawy neurotoksyczności.

Podawanie DepoCyte w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami działającymi neurotoksycznie lub napromienianiem czaszki i rdzenia zwiększa ryzyko neurotoksyczności.

Dokanałowe podawanie leków może wiązać się z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych w wyniku zakażenia. Donoszono również o przypadkach wodogłowia, prawdopodobnie będących skutkiem zapalenia pajęczynówki.

Zatrzymanie lub zmniejszenie przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego może prowadzić do zwiększenia stężenia wolnej cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym, co zwiększa ryzyko neurotoksyczności. Dlatego też, podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych podawanych dokanałowo, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potrzebę oceny przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego.

Nie należy spodziewać się działania układowego cytarabiny podanej dokanałowo, jednak nie można wykluczyć działania cytarabiny na funkcję szpiku. Toksyczność układowa, dożylnie podanej cytarabiny, objawia się głównie zahamowaniem czynności szpiku z leukopenią, trombocytopenią oraz niedokrwistością. Zaleca się monitorowanie układu krwiotwórczego.

Rzadko obserwowano reakcje anafilaktyczne po dożylnym podaniu cytarabiny.

Ponieważ cząsteczki DepoCyte mają podobny rozmiar i wygląd do białych krwinek, należy zachować ostrożność podczas interpretowania wyników analizy płynu mózgowo-rdzeniowego po podaniu produktu.

Pacjenci przyjmujący DepoCyte powinni równocześnie przyjmować kortykosteroidy (np.

deksametazon) w celu złagodzenia objawów zapalenia pajęczynówki (patrz punkt 4.8), które jest bardzo częstą reakcją niepożądaną.

Zapalenia pajęczynówki objawia się głównie poprzez nudności, wymioty, bóle głowy i gorączkę. Nieleczone zapalenie pajęczynówki może prowadzić do zgonu.

W celu rozpoznania wczesnych oznak neurotoksyczności pacjentów należy poinformować o możliwych reakcjach niepożądanych w postaci bólów głowy, nudności, wymiotów i gorączki. Należy podkreślić znaczenie równoczesnego podawania deksametazonu podczas rozpoczęcia każdego cyklu leczenia produktem DepoCyte. Pacjentów należy pouczyć, że powinni informować lekarza, jeśli pojawią się oznaki neurotoksyczności lub, jeśli początkowa dawka deksametazonu nie będzie dobrze tolerowana.

Podawanie dokanałowe cytarabiny wiąże się z występowaniem nudności, wymiotów oraz ciężkiej toksyczności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), która może prowadzić do trwałej niewydolności, obejmującej ślepotę, zaburzenia czynności szpiku oraz inne objawy neurotoksyczności.

Podawanie DepoCyte w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami działającymi neurotoksycznie lub napromienianiem czaszki i rdzenia zwiększa ryzyko neurotoksyczności.

Dokanałowe podawanie leków może wiązać się z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych w wyniku zakażenia. Donoszono również o przypadkach wodogłowia, prawdopodobnie będących skutkiem zapalenia pajęczynówki.

Zatrzymanie lub zmniejszenie przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego może prowadzić do zwiększenia stężenia wolnej cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym, co zwiększa ryzyko neurotoksyczności. Dlatego też, podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych podawanych dokanałowo, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potrzebę oceny przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego.

Nie należy spodziewać się działania układowego cytarabiny podanej dokanałowo, jednak nie można wykluczyć działania cytarabiny na funkcję szpiku. Toksyczność układowa, dożylnie podanej cytarabiny, objawia się głównie zahamowaniem czynności szpiku z leukopenią, trombocytopenią oraz niedokrwistością. Zaleca się monitorowanie układu krwiotwórczego.

Rzadko obserwowano reakcje anafilaktyczne po dożylnym podaniu cytarabiny.

Ponieważ cząsteczki DepoCyte mają podobny rozmiar i wygląd do białych krwinek, należy zachować ostrożność podczas interpretowania wyników analizy płynu mózgowo-rdzeniowego po podaniu produktu.

Nie ustalono jednoznacznie interakcji między produktem DepoCyte podawanym dokanałowo a innymi produktami leczniczymi.

Równoczesne podawanie DepoCyte z innymi lekami przeciwnowotworowymi podawanymi dokanałowo nie było badane.

Równoczesne dokanałowe podawanie cytarabiny z innymi lekami cytotoksycznymi zwiększa ryzyko neurotoksyczności.

Nie ma bezpośrednich danych wskazujących na związek między stosowaniem produktu DepoCyte, a możliwością prowadzenia pojazdów oraz obsługi urządzeń. Jednakże, ze względu na potencjalne objawy niepożądane w trakcie leczenia pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów oraz obsługiwać urządzeń.

Nie donoszono o przypadkach przedawkowania DepoCyte. Przedawkowanie produktu DepoCyte może wiązać się z ciężkim zapaleniem pajęczynówki włącznie z encefalopatią.

We wcześniejszym niekontrolowanym badaniu klinicznym bez zastosowania profilaktyki deksametazonem podawano pojedyncze dawki do 125 mg. Po dawce 125 mg DepoCyte z powodu encefalopatii zmarł jeden pacjent po 36 godzinach od dokomorowego podania produktu leczniczego. Ten pacjent był również jednocześnie napromieniany na obszar całego mózgu oraz podawano mu dokomorowo metotreksat.

Nie ma antidotum na produkt DepoCyte podawany dokanałowo lub na cytarabinę uwolnioną z kapsułek DepoCyte. W przypadku przedawkowania dokanałowo podanej wolnej cytarabiny dokonano wymiany płynu mózgowo-rdzeniowego z izotonicznym roztworem chlorku sodu. Taka procedura może być wzięta pod uwagę w razie przedawkowania produktu DepoCyte. W razie przedawkowania należy skoncentrować się na podtrzymaniu czynności życiowych.