CARBOMEDAC

Jeden ml zawiera 10 mg karboplatyny (Carboplatinum).

1 fiolka z 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg karboplatyny.

1 fiolka z 15 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 150 mg karboplatyny.

1 fiolka z 45 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 450 mg karboplatyny.

1 fiolka z 60 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 600 mg karboplatyny.

1 fiolka ze 100 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 000 mg karboplatyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nie wolno stosować karboplatyny:

- u pacjentów z nadwrażliwością na karboplatynę i (lub) inne związki zawierające platynę

- podczas laktacji (patrz punkt 4.6)

- u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.)

- u pacjentów z ciężką mielosupresją

- u pacjentów z krwawiącymi guzami

Częstość działań niepożądanych przedstawionych poniżej podano na podstawie zbiorczych danych uzyskanych w dużej grupie pacjentów z różnymi czynnikami rokowniczymi przed leczeniem.

Zastosowano następujące częstości:

• Bardzo często (≥ 1/10)

• Często (≥ 1/100, < 1/10)

• Niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100)

• Rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

• Bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często: Po podaniu karboplatyny w monoterapii lub w terapii skojarzonej zgłaszano wtórne nowotwory (nie ustalono związku przyczynowego).

Bardzo rzadko: Zgłaszano wystąpienie ostrej białaczki promielocytowej 6 lat po stosowaniu karboplatyny w monoterapii i wcześniejszej radioterapii.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: Mielosupresja jest działaniem toksycznym karboplatyny ograniczającym wielkość dawki. Mielosupresja może mieć cięższą postać i utrzymywać się dłużej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, intensywnie wcześniej leczonych, w złym stanie ogólnym i w wieku ponad 65 lat. Mielosupresja pogarsza się podczas równoczesnego stosowania karboplatyny z innymi lekami o działaniu mielosupresyjnym. Mielosupresja jest zwykle odwracalna i nie ulega kumulacji w przypadku stosowania karboplatyny w monoterapii i w zalecanej dawce i częstości podawania. Przy podawaniu maksymalnej tolerowanej dawki karboplatyny w monoterapii, małopłytkowość z nadirem liczby płytek poniżej 50 x 10⁹/l występuje u około jednej trzeciej pacjentów. Nadir zwykle występuje pomiędzy 14. i 21. dniem, z poprawą w ciągu 35 dni od rozpoczęcia leczenia. Leukopenia występuje u około 20 % pacjentów, ale poprawa od dnia wystąpienia nadiru (14. – 28. dzień) może być wolniejsza i zwykle występuje w ciągu 42 dni od rozpoczęcia leczenia. Neutropenia z liczbą granulocytów mniejszą niż 1 x 10⁹/l występuje u około jednej piątej pacjentów. Wartości hemoglobiny mniejszą niż 9,5 mg/100 ml obserwowano u 48 % pacjentów z prawidłowymi wartościami przed rozpoczęciem leczenia. Niedokrwistość występuje często i może się kumulować.

Często: Ponadto zgłaszano powikłania krwotoczne, zwykle małe.

Niezbyt często: Czasami zgłaszano infekcyjne powikłania.

Rzadko: Zgłaszano przypadki neutropenii z gorączką. Występowały pojedyncze przypadki zagrażających życiu zakażeń i krwawień.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często: Toksyczne działanie na nerki nie jest zwykle przyczyną ograniczającą wielkość dawki u pacjentów otrzymujących karboplatynę, ani nie wymaga działań zapobiegawczych takich jak nawadnianie dużymi ilościami płynów lub wymuszona diureza. Niemniej jednak może wystąpić wzrost stężenia mocznika we krwi lub kreatyniny w surowicy krwi.

Często: Mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek objawiające się spadkiem klirensu kreatyniny poniżej 60 ml/min. Częstość występowania i nasilenie nefrotoksyczności może zwiększać się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną. Nie wiadomo, czy odpowiedni program nawodnienia może wyeliminować takie działanie, ale zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia jest wymagane w przypadku umiarkowanych zmian czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 59 ml/min.). Karboplatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: Obniżenie stężenia elektrolitów w surowicy (sód, magnez, potas i wapń) zgłaszano po leczeniu karboplatyną. Spadki stężeń nie były na tyle istotne, aby spowodować wystąpienie objawów klinicznych.

Rzadko: Zgłaszano przypadki hiponatremii.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Nudności bez wymiotów występują u około jednej czwartej pacjentów otrzymujących karboplatynę, wymioty zgłaszano u ponad połowy pacjentów, a u około jednej trzeciej występują ciężkie wymioty. Nudności i wymioty zwykle ustępują w ciągu 24 godzin po leczeniu i zwykle można je łagodzić (i im przeciwdziałać) stosując leki przeciwwymiotne. U jednej czwartej pacjentów nie występują żadne nudności ani wymioty. Wymioty, których nie można kontrolować za pomocą leków obserwowano tylko u 1 % pacjentów. Wydaje się, że wymioty występują częściej u pacjentów wcześniej leczonych, szczególnie u pacjentów wcześniej leczonych cisplatyną. Bolesne zaburzenia żołądkowo-jelitowe występowały u 17 % pacjentów.

Często: Biegunka (6 %), zaparcie (4 %), zapalenie błon śluzowych. Rzadko: Zmiany smaku. Zgłaszano przypadki jadłowstrętu.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: Zgłaszano reakcje uczuleniowe na karboplatynę u mniej niż 2 % pacjentów np. wysypka skórna, pokrzywka, rumień, gorączka bez określonej przyczyny lub świąd.

Rzadko: Występowała anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy lub reakcje rzekomoanafilaktyczne obejmujące skurcz oskrzeli, pokrzywkę i obrzęk twarzy (patrz ostrzeżenia).

Zaburzenia ucha i błędnika

Bardzo często: Podkliniczne obniżenie ostrości słuchu, obejmujące ubytek słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000 – 8000 Hz) określony za pomocą audiogramu zgłaszano u 15 % pacjentów leczonych karboplatyną.

Często: Tylko u 1 % pacjentów obserwowano objawy kliniczne, w większości jako szumy w uszach. U pacjentów leczonych wcześniej cisplatyną, u których występował ubytek słuchu związany z tym leczeniem, zaburzenia słuchu były trwałe lub ulegały pogorszeniu. W przypadku podawania dawek karboplatyny większych niż zalecane w skojarzeniu z innymi ototoksycznymi lekami zgłaszano klinicznie istotną utratę słuchu u pacjentów pediatrycznych.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Częstość występowania neuropatii obwodowych po leczeniu karboplatyną wynosi 6 %. U większości pacjentów neurotoksyczność jest ograniczona do parestezji i zmniejszenia głębokich odruchów ścięgnistych. Częstość i nasilenie tych działań niepożądanych wzrasta u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów leczonych wcześniej cisplatyną. Parestezje występujące przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną, szczególnie, jeśli związane są z wcześniejszym leczeniem cisplatyną, mogą utrzymywać się lub nasilać podczas leczenia karboplatyną.

Niezbyt często: Zgłaszano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, jednak często wydają się one związane z jednoczesnym leczeniem przeciwwymiotnym.

Zaburzenia oka

Rzadko: Zgłaszano przemijające zaburzenia wzroku, czasami obejmujące przemijającą utratę wzroku, w związku z leczeniem platyną. Zwykle wiąże się to z dużą dawką leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia serca

Bardzo rzadko: Zdarzenia sercowo-naczyniowe (niewydolność serca, zatorowość) oraz zdarzenia mózgowo-naczyniowe (udar mózgu) zgłaszano w pojedynczych przypadkach (nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z karboplatyną). Zgłaszano pojedyncze przypadki nadciśnienia.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby (zwykle łagodne lub umiarkowane) zgłaszano w związku z karboplatyną u około jednej trzeciej pacjentów z prawidłowymi wartościami przed rozpoczęciem leczenia. Częściej zwiększona jest aktywność fosfatazy alkalicznej niż AlAT, AspT lub stężenie całkowitej bilirubiny. Większość takich nieprawidłowości ustępuje samoistnie podczas kursu leczenia.

Rzadko: Ciężką niewydolność wątroby (w tym ostrą martwicę wątroby) zgłaszano po podaniu większych niż zalecane dawek karboplatyny.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Łysienie.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: Hiperurikemia jest obserwowana u około jednej czwartej pacjentów. Stężenia kwasu moczowego w surowicy mogą być obniżone przez allopurynol. Astenia.

Często: Zmęczenie.

Niezbyt często: Gorączka i dreszcze bez stwierdzonego zakażenia; reakcje w miejscu podania, takie jak: ból, rumień, obrzęk, pokrzywka i martwica. Rzadko: Zespół hemolityczno-mocznicowy.

Karboplatynę należy stosować wyłącznie dożylnie. Zalecana dawka karboplatyny u wcześniej nie leczonych pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek wynosi 400 mg/m² pc., jako pojedyncza dawka podawana w infuzji dożylnej przez 15 - 60 minut. Alternatywnie, patrz wzór Calverta poniżej:

Dawka (mg) = docelowa wartość AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Docelowa wartość AUC Planowana chemioterapia Status leczenia pacjenta

Uwaga: Całkowita dawka karboplatyny, za pomocą wzoru Calverta, obliczona jest w mg, nie w mg/m² pc.

Nie wolno stosować wzoru Calverta u pacjentów, którzy wcześniej leczeni byli następującymi schematami leczenia: - mitomycyna C,

- nitrozomocznik,

- leczenie skojarzone doksorubicyną/cyklofosfamidem/cisplatyną,

- leczenie skojarzone 5. lub więcej lekami,

- radioterapia ≥ 4500 radów, zogniskowana w polu o wymiarach 20 x 20 cm lub więcej niż jednym polu.

Leczenie karboplatyną należy przerwać w przypadku guza nie odpowiadającego na leczenie, progresji choroby i (lub) wystąpienia nie tolerowanych działań niepożądanych.

Leczenia nie należy powtarzać przed upływem czterech tygodni od poprzedniego kursu karboplatyny i (lub) zanim liczba neutrofilów wyniesie co najmniej 2 000 komórek/mm³, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm³.

Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki o 20 – 25 % w przypadku tych pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, takie jak wcześniejsze leczenie powodujące mielosupresję i niski stopień stanu sprawności pacjenta (skala ECOG-Zubrod 2 – 4 lub Karnofsky’ego poniżej 80).

W celu dostosowania dawki w przyszłości, zaleca się określenie hematologicznego nadiru za pomocą cotygodniowych badań obrazu krwi podczas początkowych kursów leczenia karboplatyną.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 60 ml/min. istnieje większe ryzyko mielosupresji. Optymalne stosowanie karboplatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania i częstego monitorowania zarówno nadiru hematologicznego jak i czynności nerek. W przypadku wskaźnika przesączania kłębuszkowego < 30 ml/min, karboplatyny nie należy podawać w ogóle.

Leczenie skojarzone

Optymalne stosowanie karboplatyny w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu mielosupresyjnym wymaga dostosowania dawkowania zależnie od obranych zasad leczenia i schematu leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie można podać zaleceń dawkowania ze względu na niewystarczające doświadczenie dotyczące stosowania karboplatyny u dzieci.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawkowania na początku lub w późniejszym okresie leczenia może być konieczne w zależności od stanu fizycznego pacjenta.

Rozcieńczenie i odtwarzanie Patrz punkt 6.6.

Ostrzeżenia

Karboplatynę powinny podawać osoby mające doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.

Mielosupresja spowodowana karboplatyną jest ściśle związana z klirensem nerkowym leku.U pacjentów z nieprawidłową czynnością nerek lub otrzymujących jednocześnie inne leki potencjalnie nefrotoksyczne wystąpienie cięższej i dłużej trwającej mielotoksyczność jest bardziej prawdopodobne. W związku z tym przed leczeniem i w trakcie leczenia należy dokładnie ocenić parametry czynności nerek. W normalnych warunkach nie należy powtarzać kursów karboplatyny częściej niż co miesiąc. Po podaniu karboplatyny występuje małopłytkowość, leukopenia i niedokrwistość. Zaleca się częstą kontrolę morfologii krwi obwodowej podczas leczenia i po zakończeniu leczenia karboplatyną. Leczenie karboplatyną w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi należy bardzo dokładnie zaplanować w odniesieniu do dawkowania i czasu w celu zminimalizowania działań addytywnych. U pacjentów z ciężką mielosupresją może być wymagane wspomagające leczenie transfuzją krwi.

Karboplatyna może powodować nudności i wymioty. Istnieją doniesienia o użyteczności premedykacji lekami przeciwwymiotnymi w zmniejszaniu częstości występowania i nasilenia tych działań. Karboplatyna może powodować zaburzenia czynności nerek i wątroby.

Bardzo duże dawki karboplatyny (> 5-krotność dawki zalecanej w monoterapii) powodowały ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby. Chociaż nie zebrano dowodów klinicznych na złożoną nefrotoksyczność, to jednak zaleca się nie łączyć karboplatyny z aminoglikozydami lub innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym.

Niezbyt często zgłaszano reakcje uczuleniowe na karboplatynę, np. wysypkę rumieniową, gorączkę bez określonej przyczyny lub świąd. Rzadko występowała anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i reakcje rzekomoanafilaktyczne obejmujące skurcz oskrzeli, pokrzywkę i obrzęk twarzy. Takie reakcje są podobne do reakcji obserwowanych po podaniu innych leków zawierających platynę i mogą wystąpić w ciągu kilku minut. Częstość występowania reakcji alergicznych może się zwiększyć w przypadku wcześniejszej ekspozycji na lek zawierający platynę, jednak reakcje uczuleniowe obserwowano także już po pierwotnej ekspozycji na karboplatynę. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją możliwych reakcji uczuleniowych i stosować odpowiednie leczenie wspomagające.

Nie badano możliwości działania rakotwórczego karboplatyny, ale zgłaszano działanie rakotwórcze w przypadku związków o podobnym mechanizmie działania i podobnej mutagenności.

Dzieci i młodzież

Nie udowodniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności podawania karboplatyny u dzieci.

Środki ostrożności

Należy ściśle kontrolować morfologię krwi obwodowej oraz wykonywać badania czynności nerek i wątroby. Zaleca się badania liczby krwinek na początku leczenia i raz w tygodniu podczas leczenia, aby ocenić nadir,hematologiczny w celu dostosowania następnej dawki.

Ponadto należy regularnie dokonywać oceny neurologicznej pacjenta.

Ostrzeżenia

Karboplatynę powinny podawać osoby mające doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.

Mielosupresja spowodowana karboplatyną jest ściśle związana z klirensem nerkowym leku.U pacjentów z nieprawidłową czynnością nerek lub otrzymujących jednocześnie inne leki potencjalnie nefrotoksyczne wystąpienie cięższej i dłużej trwającej mielotoksyczność jest bardziej prawdopodobne. W związku z tym przed leczeniem i w trakcie leczenia należy dokładnie ocenić parametry czynności nerek. W normalnych warunkach nie należy powtarzać kursów karboplatyny częściej niż co miesiąc. Po podaniu karboplatyny występuje małopłytkowość, leukopenia i niedokrwistość. Zaleca się częstą kontrolę morfologii krwi obwodowej podczas leczenia i po zakończeniu leczenia karboplatyną. Leczenie karboplatyną w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi należy bardzo dokładnie zaplanować w odniesieniu do dawkowania i czasu w celu zminimalizowania działań addytywnych. U pacjentów z ciężką mielosupresją może być wymagane wspomagające leczenie transfuzją krwi.

Karboplatyna może powodować nudności i wymioty. Istnieją doniesienia o użyteczności premedykacji lekami przeciwwymiotnymi w zmniejszaniu częstości występowania i nasilenia tych działań. Karboplatyna może powodować zaburzenia czynności nerek i wątroby.

Bardzo duże dawki karboplatyny (> 5-krotność dawki zalecanej w monoterapii) powodowały ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby. Chociaż nie zebrano dowodów klinicznych na złożoną nefrotoksyczność, to jednak zaleca się nie łączyć karboplatyny z aminoglikozydami lub innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym.

Niezbyt często zgłaszano reakcje uczuleniowe na karboplatynę, np. wysypkę rumieniową, gorączkę bez określonej przyczyny lub świąd. Rzadko występowała anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i reakcje rzekomoanafilaktyczne obejmujące skurcz oskrzeli, pokrzywkę i obrzęk twarzy. Takie reakcje są podobne do reakcji obserwowanych po podaniu innych leków zawierających platynę i mogą wystąpić w ciągu kilku minut. Częstość występowania reakcji alergicznych może się zwiększyć w przypadku wcześniejszej ekspozycji na lek zawierający platynę, jednak reakcje uczuleniowe obserwowano także już po pierwotnej ekspozycji na karboplatynę. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją możliwych reakcji uczuleniowych i stosować odpowiednie leczenie wspomagające.

Nie badano możliwości działania rakotwórczego karboplatyny, ale zgłaszano działanie rakotwórcze w przypadku związków o podobnym mechanizmie działania i podobnej mutagenności.

Dzieci i młodzież

Nie udowodniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności podawania karboplatyny u dzieci.

Środki ostrożności

Należy ściśle kontrolować morfologię krwi obwodowej oraz wykonywać badania czynności nerek i wątroby. Zaleca się badania liczby krwinek na początku leczenia i raz w tygodniu podczas leczenia, aby ocenić nadir,hematologiczny w celu dostosowania następnej dawki.

Ponadto należy regularnie dokonywać oceny neurologicznej pacjenta.