CALCIUM FOLINATE SANDOZ

Jeden ml roztworu do wstrzykiwań/do infuzji zawiera 10 mg kwasu folinowego ( Acidum folinicum )w postaci wapnia folinianu .

Substancja pomocnicza o znanym działaniu :

sód (3,3 mg/ml)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 Znana nadwrażliwość na folinian wapnia lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Niedokrwistość złośliwa lub inne rodzaje niedokrwistości wywołane niedoborem witaminy B ₁₂ .

Informacje dotyczące stosowania folinianu wapnia z metotreksatem lub z 5- fluorouracylem w czasie ciąży i karmienia piersią - patrz punkt 4.6 oraz charakterystyki produktów leczniczych zawierających metotreksat i 5- fluorouracyl .

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, terminologią wg MedDRA oraz częstością. Częstości działań niepożądanych określono następująco:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane odnotowane w obu wskazaniach terapeutycznych

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: reakcje alergiczne, w tym rzekomoanafilaktyczne i (lub) anafilaktyczne, pokrzywka

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: bezsenność, pobudzenie i depresja po podaniu dużych dawek

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko:zwiększenie częstości napadów drgawkowych u chorych na padaczkę (patrz punkt 4.5)

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: zaburzenia żołądkowo-jelitowe po podaniu dużych dawek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często:gorączka (zgłaszana po podaniu folinianu wapnia w roztworze do wstrzykiwań)

Leczenie skojarzone z 5- fluorouracylem

Zasadniczo profil bezpieczeństwa zależy od zastosowanego schematu leczenia 5- fluorouracylem i nasilenia toksycznego działania 5- fluorouracylu .

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częstość nieznana: hiperamonemia

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: niewydolność szpiku kostnego (również przypadki zakończone zgonem)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:zapalenie błon śluzowych, w tym zapalenie jamy ustnej i zapalenie czerwieni wargowej. Zgłaszano przypadki zgonów w wyniku zapalenia błon śluzowych.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej

Zaburzenia żołądka i jelit

Schemat miesięczny

Bardzo często: wymioty i nudności

Nie występuje nasilenie innych działań toksycznych 5- fluorouracylu (np. neurotoksyczności). 

Schemat tygodniowy Bardzo często: biegunka o dużym nasileniu i odwodnienie wymagające leczenia szpitalnego, a nawet prowadzące do zgonu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: +48 22 49 21 301/faks: +48 22 49 21 309/e-mail: ndl @urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu

Dawkowanie

Ochronne działanie folinianu wapnia podczas stosowania metotreksatu

Dawkowanie i sposób podawania folinianu wapnia należy odnieść do dawkowania i sposobu podawania średnich i dużych dawek metotreksatu . Ponieważ schemat dawkowania folinianu wapnia w terapii ochronnej ściśle zależy od dawkowania i sposobu podawania średnich i dużych dawek metotreksatu , określany jest na podstawie protokołu dawkowania metotreksatu . 

Poniższe wytyczne mogą służyć jako przykład schematów dawkowania stosowanych u dorosłych, osób w podeszłym wieku i dzieci:

U pacjentów z zespołami złego wchłaniania lub innymi schorzeniami przewodu pokarmowego, kiedy zaburzone jest wchłanianie jelitowe, folinian wapnia w terapii ochronnej należy podawać parenteralnie. Dawki powyżej 25 - 50 mg należy podawać parenteralnie ze względu na wysycenie jelitowego wchłaniania folinianu wapnia.

Ochronne podanie folinianu wapnia jest konieczne w przypadku dawek metotreksatu przekraczających 500 mg/m ² pc . Leczenie takie należy również rozważyć w przypadku podawania dawek w zakresie od 100 mg do 500 mg/m ² pc .

Dawkowanie i czas stosowania folinianu wapnia zależy przede wszystkim od rodzaju terapii i dawkowania metotreksatu , wystąpienia objawów działania toksycznego oraz indywidualnej zdolności wydalania metotreksatu . Zazwyczaj pierwszą dawkę folinianu wapnia, wynoszącą 15 mg (6-12 mg/m ² pc .) należy podać w ciągu 12 do 24 godzin (najpóźniej 24 godziny) po rozpoczęciu infuzji metotreksatu . Taką samą dawkę powtarza się co 6 godzin w ciągu 72 godzin. Po parenteralnym podaniu kilku dawek leczenie można zmienić na doustne.

Jako uzupełnienie podawania folinianu wapnia, integralną część ochronnej terapii folinianem wapnia stanowi podjęcie środków zapewniających szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymywanie obfitego tworzenia moczu i alkalizacja moczu). Należy kontrolować czynność nerek przez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy.

W ciągu czterdziestu ośmiu godzin od rozpoczęcia infuzji metotreksatu należy wykonać pomiar resztkowego stężenia metotreksatu we krwi. Jeśli resztkowe stężenie metotreksatu jest większe niż

0,5 μmol/l, dawkowanie folinianu wapnia należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą:

Terapia skojarzona z 5- fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym Stosowane są różne dawki i schematy dawkowania, ale nie ustalono dawki optymalnej. 

Jako przykłady podano następujące schematy postępowania stosowane w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego z przerzutami u dorosłych i osób w podeszłym wieku. Nie ma danych dotyczących stosowania folinianu wapnia w połączeniu z 5- fluorouracylem u dzieci.

Schemat dwutygodniowy

Folinian wapnia podaje się w dawce 200 mg/m ² pc . w dwugodzinnej infuzji dożylnej, następnie 5- fluorouracyl w dawce 400 mg/m ² pc . w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i w dawce 600 mg/m ² pc . w 22-godzinnej infuzji przez dwa kolejne dni (w dniu 1. i 2.), co 2 tygodnie. 

Schemat tygodniowy

Folinian wapnia podaje się w dawce 20 mg/m ² pc . w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, albo 200 mg/m ² pc . do 500 mg/m ² pc . w 2-godzinnej infuzji, oraz 5- fluorouracyl w dawce 500 mg/m ² pc .

(bolus) w trakcie trwania (w środku) lub pod koniec infuzji folinianu wapnia.

Schemat miesięczny

Folinian wapnia podaje się w dawce 20 mg/m ² pc . w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub 200 mg/m ² pc . do 500 mg/m ² pc . w dwugodzinnej infuzji dożylnej i natychmiast podaje się 5- fluorouracyl w dawce 425 mg/m ² pc . lub 370 mg/m ² pc . (bolus), przez 5 kolejnych dni.

Podczas leczenia skojarzonego z 5- fluorouracylem konieczne mogą być modyfikacje dawek 

5- fluorouracylu i przerw w dawkowaniu wynikające ze stanu pacjenta, odpowiedzi klinicznej i ograniczającej dawkę toksyczności, zgodnie z informacjami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego dla 5- fluorouracylu . Nie jest wymagane zmniejszenie dawki folinianu .

Liczba cykli leczenia zależy od decyzji lekarza.

Odtrutka na antagonistów kwasu foliowego: trimetreksat , trimetoprim i pirymetaminę:

Toksyczność trimetreksatu

• Zapobieganie: folinian wapnia należy podawać codziennie podczas stosowania trimetreksatu i przez 72 godziny po podaniu ostatniej dawki leku. Folinian wapnia może być podawany dożylnie, w dawce 20 mg/m ² pc . w ciągu 5 do 10 minut, co 6 godzin, do całkowitej dawki dobowej wynoszącej 80 mg/m ² pc ., lub doustnie w 4 dawkach po 20 mg/m ² pc . podawanych w jednakowych odstępach czasu. Dobowe dawki folinianu wapnia należy dostosować w zależności od nasilenia zmian hematologicznych wywołanych przez trimetreksat .

• Przedawkowanie (występuje prawdopodobnie po dawkach trimetreksatu większych niż 90 mg/m ² pc . bez jednoczesnego zastosowania folinianu wapnia): po zakończeniu podawania trimetreksatu , folinian wapnia stosuje się w dawce 40 mg/m ² pc . dożylnie co 6 godzin przez 3 dni. 

Toksyczność trimetoprimu

 Po zakończeniu leczenia trimetoprimem stosuje się 3 mg do 10 mg folinianu wapnia na dobę do powrotu liczby elementów morfotycznych krwi do wartości prawidłowych.

Toksyczność pirymetaminy

 W przypadku podawania dużych dawek pirymetaminy lub długotrwałego leczenia małymi dawkami, należy jednocześnie podawać folinian wapnia w dawce 5 mg do 50 mg na dobę, w zależności od obrazu krwi obwodowej.

Sposób podawania Folinian wapnia należy podawać tylko we wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym. Nie wolno go podawać dooponowo .

Opisywano przypadki zgonów w wyniku dooponowego podania folinianu wapnia po przedawkowaniu metotreksatu podawanego dooponowo .

Podanie dożylne: folinianu wapnia nie należy podawać szybciej niż 160 mg na minutę, ze względu na zawartość wapnia w roztworze.

Infuzja dożylna: przed użyciem roztwór folinianu wapnia może być rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Instrukcja rozcieńczania przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Folinian wapnia należy podawać tylko we wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym. Nie wolno go podawać dooponowo .

Opisywane były przypadki zgonów w wyniku dooponowego podania folinianu wapnia po przedawkowaniu metotreksatu podawanego dooponowo .

Zalecenia ogólne

Folinian wapnia należy stosować jednocześnie z metotreksatem lub 5- fluorouracylem jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.

Stosowanie folinianu wapnia może maskować objawy niedokrwistości złośliwej i innych rodzajów niedokrwistości wynikających z niedoboru witaminy B ₁₂ .

Kwasem folinowym nie należy leczyć makrocytemii powodowanej przez leki cytotoksyczne , które są bezpośrednimi lub pośrednimi inhibitorami syntezy DNA (np. hydroksykarbamid , cytarabina , merkaptopuryna , tioguanina).

U pacjentów z padaczką leczonych fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem i sukcynoimidem istnieje ryzyko częstszych napadów drgawkowych, na skutek zmniejszenia stężenia leków

przeciwpadaczkowych w osoczu. Dlatego podczas stosowania folinianu wapnia oraz po zakończeniu terapii zaleca się kontrolę kliniczną i, jeśli to możliwe, kontrolę stężenia leku przeciwpadaczkowego w osoczu i w razie konieczności dostosowanie jego dawkowania (patrz także punkt 4.5).

Folinian wapnia / 5- fluorouracyl

Folinian wapnia może zwiększyć toksyczność 5- fluorouracylu , zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub w złym stanie ogólnym. Najczęściej występującymi objawami toksycznego działania, które mogą ograniczać dawkę, są: leukopenia, zapalenie błon śluzowych, w tym jamy ustnej i (lub) biegunka. Jeśli podczas stosowania folinianu wapnia z 5- fluorouracylem wystąpią u pacjenta objawy toksyczności, dawkę 5- fluorouracylu należy zmniejszyć bardziej niż w przypadku stosowania 5- fluorouracylu w monoterapii.

Jednoczesnego stosowania 5- fluorouracylu z folinianem wapnia nie należy rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami toksycznego działania na przewód pokarmowy (niezależnie od ich nasilenia), aż do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Biegunka może być objawem toksycznego działania na przewód pokarmowy, dlatego stan pacjentów z biegunką trzeba ściśle monitorować do czasu całkowitego ustąpienia objawów, ze względu na możliwość gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego prowadzącego do zgonu. Jeśli wystąpi biegunka i (lub) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaleca się zmniejszenie dawki 5- fluorouracylu do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Na tego typu działania toksyczne narażone są zwłaszcza osoby w podeszłym wieku oraz w złym stanie ogólnym. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz poddanych wstępnej radioterapii zaleca się rozpoczęcie leczenia zmniejszoną dawką 5- fluorouracylu .

Folinianu wapnia nie wolno zasadniczo mieszać z 5- fluorouracylem w tym samym wstrzyknięciu dożylnym ani w infuzji. Dalsze informacje, patrz punkt 6.2.

U pacjentów leczonych 5- fluorouracylem jednocześnie z folinianem wapnia należy kontrolować stężenie wapnia, a w razie zbyt małego jego stężenia - uzupełnić niedobory.

Folinian wapnia / metotreksat

W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zmniejszenia toksyczności metotreksatu należy zapoznać się z ChPL metotreksatu .

Folinian wapnia nie wpływa na inne niż hematologiczne działania toksyczne metotreksatu , takie jak nefrotoksyczność na skutek wytrącania się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w nerkach.

U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie wczesnej fazy eliminacji metotreksatu , istnieje prawdopodobieństwo rozwoju odwracalnej niewydolność nerek i innych działań toksycznych metotreksatu (należy zapoznać się z ChPL metotreksatu ). Występująca wcześniej lub wywołana działaniem metotreksatu niewydolność nerek może być związana ze spowolnieniem wydalania metotreksatu i może wymagać podawania folinianu wapnia w większych dawkach lub przez dłuższy czas.

Należy unikać stosowania zbyt dużych dawek folinianu wapnia, gdyż mogą one zaburzać aktywność przeciwnowotworową metotreksatu . Dotyczy to zwłaszcza guzów w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, gdzie folinian wapnia kumuluje się po zastosowaniu kolejnych kursów leczenia.

Oporność na leczenie metotreksatem wynikająca ze zmniejszonego transportu błonowego dotyczy również oporności na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ mechanizm transportu obu leków jest taki sam.

W razie przypadkowego przedawkowania antagonisty kwasu foliowego, takiego jak metotreksat , należy wdrożyć postępowanie jak w stanie wymagającym pilnej pomocy lekarskiej. Skuteczność działania folinianu wapnia neutralizującego toksyczność zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu czasu między podaniem metotreksatu i podjęciem leczenia ochronnego folinianem wapnia.

W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów toksyczności, należy zawsze brać pod uwagę możliwość, że pacjent przyjmuje inne leki oddziałujące z metotreksatem (np. wpływające na eliminację metotreksatu lub jego wiązanie z albuminami surowicy).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Dawki mniejsze niż 7 ml (70 mg)

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkt leczniczy zawiera 3,3 mg (0,14 mmol ) sodu na ml. Ilość tę należy uwzględnić u pacjentów z kontrolowaną zawartością sodu w diecie. 

Folinian wapnia należy podawać tylko we wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym. Nie wolno go podawać dooponowo .

Opisywane były przypadki zgonów w wyniku dooponowego podania folinianu wapnia po przedawkowaniu metotreksatu podawanego dooponowo .

Zalecenia ogólne

Folinian wapnia należy stosować jednocześnie z metotreksatem lub 5- fluorouracylem jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.

Stosowanie folinianu wapnia może maskować objawy niedokrwistości złośliwej i innych rodzajów niedokrwistości wynikających z niedoboru witaminy B ₁₂ .

Kwasem folinowym nie należy leczyć makrocytemii powodowanej przez leki cytotoksyczne , które są bezpośrednimi lub pośrednimi inhibitorami syntezy DNA (np. hydroksykarbamid , cytarabina , merkaptopuryna , tioguanina).

U pacjentów z padaczką leczonych fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem i sukcynoimidem istnieje ryzyko częstszych napadów drgawkowych, na skutek zmniejszenia stężenia leków

przeciwpadaczkowych w osoczu. Dlatego podczas stosowania folinianu wapnia oraz po zakończeniu terapii zaleca się kontrolę kliniczną i, jeśli to możliwe, kontrolę stężenia leku przeciwpadaczkowego w osoczu i w razie konieczności dostosowanie jego dawkowania (patrz także punkt 4.5).

Folinian wapnia / 5- fluorouracyl

Folinian wapnia może zwiększyć toksyczność 5- fluorouracylu , zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub w złym stanie ogólnym. Najczęściej występującymi objawami toksycznego działania, które mogą ograniczać dawkę, są: leukopenia, zapalenie błon śluzowych, w tym jamy ustnej i (lub) biegunka. Jeśli podczas stosowania folinianu wapnia z 5- fluorouracylem wystąpią u pacjenta objawy toksyczności, dawkę 5- fluorouracylu należy zmniejszyć bardziej niż w przypadku stosowania 5- fluorouracylu w monoterapii.

Jednoczesnego stosowania 5- fluorouracylu z folinianem wapnia nie należy rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami toksycznego działania na przewód pokarmowy (niezależnie od ich nasilenia), aż do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Biegunka może być objawem toksycznego działania na przewód pokarmowy, dlatego stan pacjentów z biegunką trzeba ściśle monitorować do czasu całkowitego ustąpienia objawów, ze względu na możliwość gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego prowadzącego do zgonu. Jeśli wystąpi biegunka i (lub) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaleca się zmniejszenie dawki 5- fluorouracylu do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Na tego typu działania toksyczne narażone są zwłaszcza osoby w podeszłym wieku oraz w złym stanie ogólnym. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz poddanych wstępnej radioterapii zaleca się rozpoczęcie leczenia zmniejszoną dawką 5- fluorouracylu .

Folinianu wapnia nie wolno zasadniczo mieszać z 5- fluorouracylem w tym samym wstrzyknięciu dożylnym ani w infuzji. Dalsze informacje, patrz punkt 6.2.

U pacjentów leczonych 5- fluorouracylem jednocześnie z folinianem wapnia należy kontrolować stężenie wapnia, a w razie zbyt małego jego stężenia - uzupełnić niedobory.

Folinian wapnia / metotreksat

W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zmniejszenia toksyczności metotreksatu należy zapoznać się z ChPL metotreksatu .

Folinian wapnia nie wpływa na inne niż hematologiczne działania toksyczne metotreksatu , takie jak nefrotoksyczność na skutek wytrącania się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w nerkach.

U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie wczesnej fazy eliminacji metotreksatu , istnieje prawdopodobieństwo rozwoju odwracalnej niewydolność nerek i innych działań toksycznych metotreksatu (należy zapoznać się z ChPL metotreksatu ). Występująca wcześniej lub wywołana działaniem metotreksatu niewydolność nerek może być związana ze spowolnieniem wydalania metotreksatu i może wymagać podawania folinianu wapnia w większych dawkach lub przez dłuższy czas.

Należy unikać stosowania zbyt dużych dawek folinianu wapnia, gdyż mogą one zaburzać aktywność przeciwnowotworową metotreksatu . Dotyczy to zwłaszcza guzów w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, gdzie folinian wapnia kumuluje się po zastosowaniu kolejnych kursów leczenia.

Oporność na leczenie metotreksatem wynikająca ze zmniejszonego transportu błonowego dotyczy również oporności na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ mechanizm transportu obu leków jest taki sam.

W razie przypadkowego przedawkowania antagonisty kwasu foliowego, takiego jak metotreksat , należy wdrożyć postępowanie jak w stanie wymagającym pilnej pomocy lekarskiej. Skuteczność działania folinianu wapnia neutralizującego toksyczność zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu czasu między podaniem metotreksatu i podjęciem leczenia ochronnego folinianem wapnia.

W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów toksyczności, należy zawsze brać pod uwagę możliwość, że pacjent przyjmuje inne leki oddziałujące z metotreksatem (np. wpływające na eliminację metotreksatu lub jego wiązanie z albuminami surowicy).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Dawki mniejsze niż 7 ml (70 mg)

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkt leczniczy zawiera 3,3 mg (0,14 mmol ) sodu na ml. Ilość tę należy uwzględnić u pacjentów z kontrolowaną zawartością sodu w diecie.