BRONCHITOL

Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg mannitolu.

Dawka uwalniana z jednej kapsułki wynosi średnio 32,2 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną.

Nadreaktywność oskrzeli na wziewny mannitol (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ustalenie dawki początkowej

Działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol najczęściej obserwowanym podczas ustalania dawki początkowej jest kaszel (3,6% pacjentów) (patrz punkt 4.4).

Najistotniejszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol obserwowanym podczas ustalania dawki początkowej jest skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4).

Schemat stosowania leku w dawce terapeutycznej

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol jest kaszel (patrz punkt 4.4). Kaszel zaobserwowano u 10,2% pacjentów w porównaniu z 5,0% pacjentów z grupy kontrolnej. Często występował także kaszel, który był powodem zaprzestania leczenia. Stwierdzono go u 4,7% pacjentów z grupy leczonej produktem Bronchitol.

Najistotniejszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol jest krwioplucie. Działania niepożądane w postaci krwioplucia stwierdzono u 7,3% oraz 2,9% pacjentów leczonych produktem Bronchitol odpowiednio w badaniach 301 i 302 w porównaniu z 3,4% oraz 0% pacjentów z grup kontrolnych. Całkowita częstość występowania krwioplucia, włącznie z okresem zaostrzeń, wyniosła 15,8% w grupie leczonej mannitolem i 14,6% w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania podaną w Tabeli 1 i 2 ustalono na podstawie obserwacji przeprowadzonych w pierwszym dniu fazy przesiewowej oraz podczas dwóch decydujących klinicznych badań porównawczych dotyczących oceny działania produktu Bronchitol (populacja wyznaczona do oceny bezpieczeństwa, 361 pacjentów przyjmujących produkt Bronchitol).

Częstość występowania określono następująco:

Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100);

Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); Bardzo rzadko (≥1/100 000 do < 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania produktu Bronchitol w fazie leczenia oraz w pierwszym dniu fazy przesiewowej.

¹ Działanie niepożądane stwierdzone w pierwszym dniu fazy przesiewowej

² Działanie niepożądane stwierdzone w fazie leczenia i w pierwszym dniu fazy przesiewowej

Dwudziestu siedmiu (7%) spośród 389 pacjentów włączonych do badania 301 oraz 14 (4,1%) spośród 342 pacjentów włączonych do badania 302 nie zostało zrandomizowanych z powodu dodatniego wyniku testu na tolerancję mannitolu (ang. mannitol tolerance test, MTT). W badaniu 301 do najczęściej zgłaszanych ogółem zdarzeń obserwowanych podczas MTT należały: kaszel u 18 osób (4,8%), świszczący oddech/skurcz oskrzeli u 8 osób (2,1%) oraz uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej u 6 osób (1,6%). Najczęściej występującym w badaniu 302 podmiotowym lub przedmiotowym objawem zgłaszanym podczas MTT był kaszel (7,9%).

Dzieci i młodzież (od 6 do 17 lat)

Częstość występowania, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych u dzieci są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych.

Dawka początkowa

Najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym u dzieci i młodzieży podczas ustalania dawki początkowej, a związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol, jest kaszel (4,8% pacjentów).

Najistotniejszym działaniem niepożądanym obserwowanym u dzieci i młodzieży podczas ustalania dawki początkowej, a związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol, jest skurcz oskrzeli.

Schemat stosowania leku w dawce terapeutycznej

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol jest kaszel. Kaszel zaobserwowano u 7,8% pacjentów w porównaniu z 3,8% pacjentów z grupy kontrolnej.

Najistotniejszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Bronchitol jest krwioplucie.

Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania produktu Bronchitol w fazie leczenia oraz w pierwszym dniu fazy przesiewowej u dzieci i młodzieży.

¹ Działanie niepożądane stwierdzone w pierwszym dniu fazy przesiewowej

² Działanie niepożądane stwierdzone w fazie leczenia i w pierwszym dniu fazy przesiewowej

Początkową dawkę produktu leczniczego Bronchitol (400 mg) należy podać pacjentowi pod nadzorem i kontrolą doświadczonego lekarza lub innego pracownika służby zdrowia dysponującego aparaturą do wykonywania spirometrii, monitorowania wysycenia tlenem (SpO ₂ ) i leczenia ostrego skurczu oskrzeli (patrz punkt 4.4 i 4.8) oraz odpowiednio wyszkolonego do tego celu, także w zakresie właściwego korzystania z aparatury do resuscytacji.

Dawkowanie

Ustalenie dawki początkowej

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bronchitol u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić ocenę nadreaktywności oskrzeli na wziewny mannitol podczas podawania dawki początkowej (patrz punkt 4.4 i 5.1).

5–15 minut przed podaniem dawki początkowej, ale po wyjściowej ocenie FEV ₁ i SpO ₂ (wysycenie krwi tlenem), należy przygotować pacjenta poprzez podanie leku rozszerzającego oskrzela. Wszelkie pomiary FEV ₁ i monitorowanie SpO ₂ należy wykonywać po upływie 60 sekund od podania dawki w inhalacji.

Istotne jest przeszkolenie pacjenta w zakresie właściwej techniki korzystania z inhalatora podczas ustalania dawki początkowej.

Dobór dawki początkowej należy przeprowadzić etapami:

Etap 1.: wyjściowa ocena FEV ₁ i SpO ₂ przed podaniem dawki początkowej Etap 2.: podanie pacjentowi dawki 40 mg (1 kapsułka po 40 mg) w postaci inhalacji i monitorowanie SpO ₂

Etap 3.: podanie pacjentowi dawki 80 mg (2 kapsułki po 40 mg) w postaci inhalacji i monitorowanie SpO ₂

Etap 4.: podanie pacjentowi dawki 120 mg (3 kapsułki po 40 mg) w postaci inhalacji, pomiar FEV ₁ i monitorowanie SpO ₂

Etap 5.: podanie pacjentowi dawki 160 mg (4 kapsułki po 40 mg) w postaci inhalacji, pomiar FEV ₁ i monitorowanie SpO ₂

Etap 6.: pomiar FEV ₁ po upływie 15 minut od podania dawki początkowej.

U pacjentów z astmą po zakończeniu procedury ustalania dawki początkowej z wynikiem pozytywnym może wystąpić odwracalny, przemijający skurcz oskrzeli. Dlatego też należy monitorować wszystkich pacjentów do czasu powrotu wartości FEV ₁ do wartości początkowej.

Schemat stosowania leku w dawce terapeutycznej

Podawania leku w dawce terapeutycznej nie powinno się zalecać przed ustaleniem dawki początkowej.

U pacjentów stosujących kilka metod terapii oddechowej zaleca się następującą kolejność działań:

1.   podanie leku rozszerzającego oskrzela (koniecznie 5–15 minut przed zastosowaniem produktu leczniczego Bronchitol);

2.   podanie produktu Bronchitol;

3.   fizjoterapia/ćwiczenia oddechowe;

4.   podanie dornazy alfa (w stosownych przypadkach);

5.   podanie antybiotyków wziewnych (w stosownych przypadkach).

Zalecana dawka produktu Bronchitol wynosi 400 mg dwa razy na dobę. Wymaga to podania dwa razy na dobę w inhalacji zawartości dziesięciu kapsułek przy użyciu inhalatora.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania produktu Bronchitol u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dostępne dane z badań DPM-CF-301 i 302 wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w tej populacji pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Brak wystarczających danych w tej populacji potwierdzających konieczność lub brak konieczności dostosowania dawki.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Bronchitol u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Bronchitol u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Bronchitol podaje się doustnie drogą wziewną przy użyciu inhalatora znajdującego się w opakowaniu. Produktu nie wolno podawać żadną inną drogą, ani przy użyciu jakiegokolwiek innego inhalatora. Kapsułek nie wolno połykać.

Dawki produktu należy przyjmować rano i wieczorem, przy czym dawka wieczorna powinna być podana 2-3 godziny przed snem.

Każdą kapsułkę należy umieszczać w inhalatorze oddzielnie. Zawartość kapsułek podaje się wziewnie przy użyciu inhalatora podczas jednego lub dwóch wdechów. Po inhalacji pustą kapsułkę należy usunąć przed umieszczeniem w inhalatorze następnej kapsułki, przy czym należy to wykonać w możliwie najkrótszym czasie.

Po upływie tygodnia inhalator należy wymienić. Jeśli inhalator wymaga czyszczenia, należy upewnić się, czy jest pusty, a następnie umyć go ciepłą wodą i przed ponownym użyciem pozostawić do całkowitego wyschnięcia na powietrzu.

Szczegółową instrukcję użycia inhalatora można znaleźć w ulotce dla pacjenta. Pacjentom należy zalecić uważne przeczytanie ulotki.

Nadreaktywność na mannitol

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Bronchitol w dawce terapeutycznej podczas ustalania dawki początkowej pacjentów należy monitorować, czy nie występuje nadreaktywność oskrzeli na wziewny mannitol. Nie można ustalić dawki początkowej, jeśli nie ma możliwości wykonania spirometrii u pacjenta. W takim przypadku nie wolno zalecać produktu Bronchitol. Obowiązują zwykłe środki ostrożności dotyczące monitorowania nadreaktywności oskrzeli (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nadreaktywnością nie należy stosować produktu Bronchitol w dawce terapeutycznej (patrz punkt 4.3).

Nadreaktywność na wziewny mannitol można rozpoznać i nie wolno stosować dawki terapeutycznej, jeśli u pacjenta stwierdzi się którekolwiek z wymienionych zdarzeń:

-   zmniejszenie o ≥10% początkowej wartości SpO ₂ w dowolnym momencie podczas oceny;

-   zmniejszenie wartości FEV ₁ o ≥20% w stosunku do wartości początkowej po podaniu dawki wynoszącej łącznie 240 mg;

-   zmniejszenie wartości FEV ₁ o 20–< 50% (w stosunku do wartości początkowej) pod koniec oceny, bez wyrównania do wartości < 20% w ciągu 15 minut;

-   zmniejszenie wartości FEV ₁ o ≥50% (w stosunku do wartości początkowej) pod koniec oceny.

W przypadku podejrzenia nadreaktywności wywołanej leczeniem należy przerwać stosowanie produktu Bronchitol.

Skurcz oskrzeli

Podczas inhalacji produktu leczniczego może wystąpić skurcz oskrzeli. Takie przypadki zgłaszano w badaniach klinicznych po podaniu produktu Bronchitol nawet u pacjentów, u których nie stwierdzono nadreaktywności oskrzeli na mannitol wziewny w dawce początkowej (patrz punkt 4.8). Skurcz oskrzeli należy opanować, podając leki rozszerzające oskrzela lub w inny odpowiedni sposób w danej sytuacji medycznej.

W przypadku stwierdzenia oznak świadczących o skurczu oskrzeli wywołanym leczeniem lekarz powinien starannie ocenić, czy korzyści wynikające z dalszego stosowania produktu leczniczego Bronchitol przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Po około sześciu tygodniach leczenia produktem Bronchitol u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić formalną ocenę pod kątem występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów sugerujących skurcz oskrzeli indukowany lekiem. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy powtórzyć ustalanie dawki początkowej opisaną w punkcie 4.2.

Astma

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności mannitolu u pacjentów z astmą. Pacjentów z astmą należy uważnie obserwować pod kątem nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów astmy po podaniu produktu leczniczego Bronchitol w dawce początkowej.

Należy zalecić pacjentom, aby podczas stosowania leku w dawce terapeutycznej zgłaszali przypadki nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów astmy lekarzowi prowadzącemu. W przypadku stwierdzenia oznak świadczących o skurczu oskrzeli wywołanym leczeniem lekarz powinien starannie ocenić, czy korzyści wynikające z dalszego stosowania produktu leczniczego Bronchitol przewyższają ryzyko dla pacjenta. Skurcz oskrzeli należy opanować, podając leki rozszerzające oskrzela lub w inny odpowiedni sposób w danej sytuacji medycznej.

Krwioplucie

W badaniach klinicznych często zgłaszano przypadki krwioplucia po zastosowaniu produktu leczniczego Bronchitol. Nie badano działania produktu Bronchitol u pacjentów, u których w okresie ostatnich trzech miesięcy stwierdzono istotne epizody krwioplucia (> 60 ml). Dlatego tych pacjentów należy uważnie obserwować i wstrzymać podawanie produktu Bronchitol w przypadku wystąpienia masywnego krwioplucia. Za masywne/nasilone krwioplucie uważa się:

•   ostre krwawienie ≥240 ml w okresie 24 godzin

•   nawracające krwawienia ≥100 ml na dobę w okresie kilku dni

Decyzję o wznowieniu lub przerwaniu podawania produktu Bronchitol po mniej nasilonych epizodach krwioplucia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej.

Kaszel

Kaszel zgłaszano bardzo często po zastosowaniu produktu leczniczego Bronchitol w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy przeszkolić w zakresie właściwej techniki korzystania z inhalatora podczas leczenia i zalecić im zgłaszanie lekarzowi prowadzącemu uporczywego kaszlu występującego w trakcie stosowania produktu Bronchitol.

Zaburzenia czynności płuc

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów, u których wskaźnik FEV ₁ był mniejszy niż 30% wartości należnej (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów nie zaleca się stosowania produktu Bronchitol.

Rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanym z mukowiscydozą. Dlatego nie zaleca się u nich leczenia produktem Bronchitol.

Nadreaktywność na mannitol

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Bronchitol w dawce terapeutycznej podczas ustalania dawki początkowej pacjentów należy monitorować, czy nie występuje nadreaktywność oskrzeli na wziewny mannitol. Nie można ustalić dawki początkowej, jeśli nie ma możliwości wykonania spirometrii u pacjenta. W takim przypadku nie wolno zalecać produktu Bronchitol. Obowiązują zwykłe środki ostrożności dotyczące monitorowania nadreaktywności oskrzeli (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nadreaktywnością nie należy stosować produktu Bronchitol w dawce terapeutycznej (patrz punkt 4.3).

Nadreaktywność na wziewny mannitol można rozpoznać i nie wolno stosować dawki terapeutycznej, jeśli u pacjenta stwierdzi się którekolwiek z wymienionych zdarzeń:

-   zmniejszenie o ≥10% początkowej wartości SpO ₂ w dowolnym momencie podczas oceny;

-   zmniejszenie wartości FEV ₁ o ≥20% w stosunku do wartości początkowej po podaniu dawki wynoszącej łącznie 240 mg;

-   zmniejszenie wartości FEV ₁ o 20–< 50% (w stosunku do wartości początkowej) pod koniec oceny, bez wyrównania do wartości < 20% w ciągu 15 minut;

-   zmniejszenie wartości FEV ₁ o ≥50% (w stosunku do wartości początkowej) pod koniec oceny.

W przypadku podejrzenia nadreaktywności wywołanej leczeniem należy przerwać stosowanie produktu Bronchitol.

Skurcz oskrzeli

Podczas inhalacji produktu leczniczego może wystąpić skurcz oskrzeli. Takie przypadki zgłaszano w badaniach klinicznych po podaniu produktu Bronchitol nawet u pacjentów, u których nie stwierdzono nadreaktywności oskrzeli na mannitol wziewny w dawce początkowej (patrz punkt 4.8). Skurcz oskrzeli należy opanować, podając leki rozszerzające oskrzela lub w inny odpowiedni sposób w danej sytuacji medycznej.

W przypadku stwierdzenia oznak świadczących o skurczu oskrzeli wywołanym leczeniem lekarz powinien starannie ocenić, czy korzyści wynikające z dalszego stosowania produktu leczniczego Bronchitol przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Po około sześciu tygodniach leczenia produktem Bronchitol u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić formalną ocenę pod kątem występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów sugerujących skurcz oskrzeli indukowany lekiem. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy powtórzyć ustalanie dawki początkowej opisaną w punkcie 4.2.

Astma

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności mannitolu u pacjentów z astmą. Pacjentów z astmą należy uważnie obserwować pod kątem nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów astmy po podaniu produktu leczniczego Bronchitol w dawce początkowej.

Należy zalecić pacjentom, aby podczas stosowania leku w dawce terapeutycznej zgłaszali przypadki nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów astmy lekarzowi prowadzącemu. W przypadku stwierdzenia oznak świadczących o skurczu oskrzeli wywołanym leczeniem lekarz powinien starannie ocenić, czy korzyści wynikające z dalszego stosowania produktu leczniczego Bronchitol przewyższają ryzyko dla pacjenta. Skurcz oskrzeli należy opanować, podając leki rozszerzające oskrzela lub w inny odpowiedni sposób w danej sytuacji medycznej.

Krwioplucie

W badaniach klinicznych często zgłaszano przypadki krwioplucia po zastosowaniu produktu leczniczego Bronchitol. Nie badano działania produktu Bronchitol u pacjentów, u których w okresie ostatnich trzech miesięcy stwierdzono istotne epizody krwioplucia (> 60 ml). Dlatego tych pacjentów należy uważnie obserwować i wstrzymać podawanie produktu Bronchitol w przypadku wystąpienia masywnego krwioplucia. Za masywne/nasilone krwioplucie uważa się:

•   ostre krwawienie ≥240 ml w okresie 24 godzin

•   nawracające krwawienia ≥100 ml na dobę w okresie kilku dni

Decyzję o wznowieniu lub przerwaniu podawania produktu Bronchitol po mniej nasilonych epizodach krwioplucia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej.

Kaszel

Kaszel zgłaszano bardzo często po zastosowaniu produktu leczniczego Bronchitol w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy przeszkolić w zakresie właściwej techniki korzystania z inhalatora podczas leczenia i zalecić im zgłaszanie lekarzowi prowadzącemu uporczywego kaszlu występującego w trakcie stosowania produktu Bronchitol.

Zaburzenia czynności płuc

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów, u których wskaźnik FEV ₁ był mniejszy niż 30% wartości należnej (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów nie zaleca się stosowania produktu Bronchitol.

Rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanym z mukowiscydozą. Dlatego nie zaleca się u nich leczenia produktem Bronchitol.