Bortezomib Pharmaswiss proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań | 3,5 mg | 1 fiol.pr. po 10 ml

Ka ż da fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem).

Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu .

Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań do ż ylnych zawiera 1 mg bortezomibu .

Pełen wykaz substancji pomocniczych znajduje się w punkcie 6.1.

Nadwra ż liwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.

Je ż eli Bortezomib PharmaSwiss podawany jest w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, nale ż y zapoznać się z dodatkowymi przeciwwskazaniami zawartymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często w trakcie leczenia bortezomibem , to:

niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc i rzadko przypadki neuropatii autonomicznej. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych zaobserwowanych w trakcie leczenia bortezomibem należą: nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia , neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Szpiczak mnogi

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 7 miały w opinii badaczy, co najmniej mo ż liwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu . Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zbioru danych od 5,476 pacjentów, z których 3,996 leczono bortezomibem w dawce 1,3 mg/m ² pc . W sumie, w leczeniu szpiczaka mnogiego bortezomib podano 3974 pacjentom.

Działania niepożądane wymieniono poni ż ej i pogrupowano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano w następuj ący sposób: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10,000), częstość nieznana (nie mo ż e być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie ka ż dej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 7 została opracowana z zastosowaniem terminologii MedDRA w wersji 14.1. Tabela 7 zawiera tak ż e działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzono podczas badań klinicznych.

Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w monoterapii lub leczeniu skojarzonym

NOS=not otherwise specified (inne nieokreślone)

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA

# działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu

Chłoniak z komórek płaszcza ( Mantle Cell Lymphoma , MCL )

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z MCL , leczonych bortezomibem w dawce

1,3 mg/m ² pc . w skojarzeniu z rytuksymabem , cyklofosfamidem , doksorubicyną i prednizonem ( BzRCAP ) był, w porównaniu z profilem bezpieczeństwa u 242 pacjentów leczonych rytuksymabem , cyklofosfamidem , doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP], względnie zbie ż ny z tym, który zaobserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, główne różnice opisano poni ż ej. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi o ustalonym związku z zastosowaniem leczenia skojarzonego ( BzR -CAP) były: zaka ż enie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobna częstość występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania pokazuje, że takich działań niepożądanych nie mo ż na przypisać samemu bortezomibowi . Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami w badaniach nad szpiczakiem mnogim to > 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych ( neutropenia , małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia ), obwodowej neuropatii czuciowej , nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, zapalenia jamy ustnej i zaburzeń związanych z włosami.

Działania niepożądane zdefiniowane jako zdarzenia o częstości > 1%, częstości podobnej lub wy ż szej w ramieniu BzR -CAP i o przynajmniej mo ż liwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z elementami schematu BzR -CAP wymieniono w Tabeli 8 poni ż ej. Zawiera ona również działania niepożądane zidentyfikowane w ramieniu BzR -CAP, które zdaniem badaczy miały przynajmniej mo ż liwy lub prawdopodobny związek przyczynowy z bortezomibem na podstawie wcześniejszych danych z badań nad szpiczakiem mnogim.

Działania niepożądane wymieniono poni ż ej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do

< 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie mo ż na oszacować częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie ka ż dej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 8 została opracowana z zastosowaniem terminologii MedDRA w wersji 16.

Tabela 8 Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych wg schematu BzR -CAP

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA

Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi

Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów w grupie BzR + M + P. Częstość półpaśca u pacjentów w grupie leczenia BzR + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych, wynosiła 17% w porównaniu z 3% u pacjentów, którym podano profilaktycznie leki przeciwwirusowe.

Chłoniak z komórek płaszcza

Profilaktykę przeciwwirusową zastosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu BzR -CAP. Częstość półpaśca u pacjentów, którym nie podano profilaktycznie leków przeciwwirusowych, w ramieniu BzR -CAP wynosiła 10,7%; w porównaniu z 3,6% pacjentów, u których zastosowano profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4).

Zaka ż enie HBVi uczynnienie WZWB

Chłoniak z komórek płaszcza

Zaka ż enie HBV ze skutkiem śmiertelnym wystąpiło u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nieleczonej bortezomibem (leczonej rytuksymabem , cyklofosfamidem , doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem , R-CHOP) i u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem , cyklofosfamidem , doksorubicyną i prednizonem ( BzR -CAP). Ogólna częstość zaka ż enia WZW B była podobna u pacjentów leczonych wg schematu BzR -CAP i wg schematu R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs . 1,2%).

Neuropatia obwodowa w leczeniu skojarzonym

Szpiczak mnogi

Częstość neuropatii obwodowej w leczeniu skojarzonym, w badaniach, w których pacjentom jako leczenie indukujące podano bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM -2005-01) oraz deksametazonem i talidomidem (badanie MMY -3010) przedstawiono w tabeli poni ż ej:

Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas leczenia wstępnego wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

IFM -2005-01  MMY -3010

VDDx   BzDx   TDx   BzTDx

(N = 239) (N = 239) (N = 126) (N = 130)

Częstość PN (%)

PN ka ż dego stopnia 3 15 12 45

PN Stopnia > 2 1 10 2 31

PN Stopnia > 3 < 1 5 0 5

Przerwanie leczenia < 1

 1  2 1 5

z powodu PN (%)

VDDx = winkrystyna , doksorubicyna , deksametazon ; BzDx = bortezomib , deksametazon ; TDx = talidomid,

deksametazon ; BzTDx = bortezomib , talidomid, deksametazon ; PN = neuropatia obwodowa

Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia.

Chłoniak z komórek płaszcza

W badaniu LYM -3002, w którym bortezomib podano w skojarzeniu z rytuksymabem , cyklofosfamidem , doksorubicyną i prednizonem (R-CAP), częstość neuropatii obwodowej w leczeniu skojarzonym

przedstawiono w tabeli poni ż ej:

Tabela 10: Częstość neuropatii obwodowej w badaniu LYM -3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

BzR -CAP R-CHOP

(N=240) (N=242)

Częstość PN (%)

Wszystkie stopnie PN 30 29

> Stopień 2 PN 18 9

> Stopień 3 PN 8 4

Przerwanie leczenia z powodu PN (%) 2 < 1

BzR -CAP= bortezomib , rytuksymab , cyklofosfamid , doksorubicyna i prednizon ; R-CHOP= rytuksymab , cyklofosfamid , doksorubicyna , winkrystyna i prednizon ; PN= neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa.

Pacjenci w podeszłym wieku z chłoniakiem z komórek płaszcza

42,9% pacjentów otrzymujących schemat BzR -CAP było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Choć u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, zarówno leczenie BzR -CAP, jak i RCHOP było gorzej tolerowane, wskaźnik częstości ciężkich działań niepożądanych w grupie BzR -CAP wynosił 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP.

Znaczące różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii bortezomibem podawanym podskórnie w porównaniu do podawania do ż ylnego

W badaniu III fazy pacjenci otrzymuj ący bortezomib podskórnie mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wy ż szego i o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia bortezomibem w porównaniu z podawaniem do ż ylnym. Całkowita częstość występowania biegunki, bó lu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zaka ż eń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12% do15% mniejsza w grupie podawania podskórnego niż do ż ylnego. Dodatkowo częstość występowania neuropatii obwodowych o

stopniu 3 lub wy ż szym była o 10% mniejsza, a częstość przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowych o 8% mniejsza w grupie wstrzykiwania podskórnego w porównaniu z grupą wstrzykiwania do ż ylnego.

U 6% pacjentów wystąpiły miejscowe działania niepożądane po podaniu podskórnym, głównie zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, w przypadku dwóch pacjentów konieczne było zmodyfikowanie dawki. U dwóch (1%) pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje; w 1 przypadku świąd, w 1 zaczerwienienie.

Częstość zgonu podczas leczenia wynosiła 5% w grupie podania podskórnego i 7% w grupie podania do ż ylnego. Częstość zgonu z powodu „postępującej choroby" wyniosła 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania do ż ylnego.

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu, w którym leczenie bortezomibem zostało wznowione u 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej wystąpiła przynajmniej częściowa odpowiedź na schemat leczenia zawieraj ący bortezomib , najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni występującymi u co najmniej 25% pacjentów były: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia > 3 zaobserwowano u odpowiednio 40% i 8,5% pacjentów.

Zgłaszanie podejrzenia działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umo ż liwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych

Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i

Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane mo ż na zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie musi rozpocząć i nadzorować lekarz maj ący odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie w stosowaniu chemioterapii. Bortezomib PharmaSwiss musi być przygotowany do u ż ycia przez wykwalifikowany personel medyczny.

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)

Monoterapia

Bortezomib PharmaSwiss proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się do ż ylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu

w dniach: 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Za cykl leczenia uznaje się okres 3 tygodni. Zaleca się, by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej, otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem . Zaleca się też, by pacjenci odpowiadaj ący na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji, otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem leczniczym Bortezomib PharmaSwiss . Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib PharmaSwiss powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie produktem Bortezomib PharmaSwiss nale ż y przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poni ż ej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych, leczenie produktem Bortezomib PharmaSwiss mo ż na ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m ² pc . zmniejszona do 1,0 mg/m ² pc ., dawka 1,0 mg/m ² pc . zmniejszona do 0,7 mg/m ² pc .). Je ż eli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, nale ż y rozwa ż yć zakończenie stosowania produktu Bortezomib PharmaSwiss , chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewa ż ają nad ryzykiem.

Ból neuropatyczny lub neuropatia obwodowa

Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi nale ż y kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) neuropatia obwodowa, związane z przyjmowaniem bortezomibu . Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem Bortezomib PharmaSwiss tylko po starannej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z leczenia.

Tabela 1: Zalecane * modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu

^* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach klinicznych II i III fazy w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczeń zebranych po wprowadzeniu bortezomibu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

Zło ż one czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living, Instrumental ADL ): odnosi się do przygotowania posiłków, zakupów artykułów spo ż ywczych lub ubrań, u ż ywania telefonu, u ż ywania pieniędzy, itp.;

^* Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living, Self care ADL ): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobło ż nego.

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib PharmaSwiss , proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg podaje się do ż ylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu, przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Za cykl leczenia uznaje się okres 3 tygodni. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek Bortezomib PharmaSwiss powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m ² pc . w 4. dniu cyklu leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss , we wlewie do ż ylnym trwającym 1 godzinę, po wstrzyknięciu bortezomibu .

Mo ż na podać do 8 cykli terapii skojarzonej, je ż eli pacjent nie ma progresji i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskuj ący pełną odpowiedź na leczenie, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłu ż szego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach leczenia, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny zamieszczono w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib PharmaSwiss , proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg podaje się do ż ylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu, przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., w 21-dniowym cyklu leczenia. Za cykl leczenia uznaje się okres 3 tygodni. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib PharmaSwiss powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss .

Pacjenci uzyskuj ący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej , mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

Dodatkowe informacje dotyczące deksametazu zamieszczono w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

W celu modyfikacji dawki produktu Bortezomib PharmaSwiss w terapii skojarzonej nale ż y posługiwać się zaleceniami opisanymi powy ż ej w akapicie monoterapia.

Dawkowanie u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się doprzeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib PharmaSwiss , proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg podawany jest do ż ylnie lub podskórnie w skojarzeniu z podawanymi doustnie melfalanem i prednizonem , według zaleceń w Tabeli 2. Za cykl leczenia uznaje się okres 6 tygodni. W trakcie cykli

1.-4. Produkt Bortezomib PharmaSwiss podaje się dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W trakcie cykli 5.-9. produkt Bortezomib PharmaSwiss podaje się raz w tygodniu w dniach 1., 8., 22. i 29. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib PharmaSwiss powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zarówno melfalan , jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. w pierwszym tygodniu ka ż dego cyklu leczenia Bortezomib PharmaSwiss . Podaje się dziewięć cykli takiego leczenia skojarzonego.

Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu Bortezomib PharmaSwiss w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Bortezomib PharmaSwiss podawany jeden raz w tygodniu (cykle 5.-9.)

Bz = Bortezomib PharmaSwiss ; M= melfalan , P= prednizon

Dostosowanie dawki w trakcie terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić > 70 x 10 ⁹ /l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić > 1,0 x 10 ⁹ /l

• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać Stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Tabela 3: Modyfikacje dawkowania w trakcie kolejnych cykli leczenia produktem Bortezomib

PharmaSwiss w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Dodatkowe informacje o melfalanie i prednizonie zamieszczono w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, kwalifikujących się do przeszczepienia komórek hematopoetycznych (leczenie indukujące) Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib PharmaSwiss , proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się do ż ylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu, przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Za cykl leczenia uznaje się okres 3 tygodni.

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib PharmaSwiss powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortezomib PharmaSwiss .

Podaje się cztery cykle takiego leczenia skojarzonego.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Bortezomib PharmaSwiss , proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg podaje się do ż ylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu, przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Za cykl leczenia uznaje się okres 4 tygodni.

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib PharmaSwiss powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss .

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę, w dniach 1.-14. i je ż eli dawka jest tolerowana, zwiększa się ją następnie do 100 mg w dniach 15.-28., a następnie dawkę mo ż na dodatkowo zwiększyć do 200 mg na dobę, od 2. cyklu (patrz Tabela 4).

Podaje się cztery cykle takiego leczenia skojarzonego. Zaleca się, by pacjenci, u których wystąpi przynajmniej częściowa odpowiedź na leczenie, otrzymali dodatkowe 2 cykle leczenia.

Tabela 4: Dawkowanie produktu Bortezomib PharmaSwiss w leczeniu skojarzonym u nieleczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Bz = Bortezomib PharmaSwiss ; Dx = deksametazon ; T=talidomid

a

Dawkę talidomidu zwiększa się do 100 mg od 3. tygodnia cyklu 1, je ż eli pacjent toleruje dawkę 50 mg, a następnie do 200 mg począwszy od cyklu 2, je ż eli pacjent toleruje dawkę 100 mg.

b

Pacjentów, u których nastąpiła przynajmniej częściowa odpowiedź na leczenie po 4 cyklach, mo ż na poddać maksymalnie 6 cyklom leczenia.

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

W razie potrzeby dostosowania dawki produktu Bortezomib PharmaSwiss nale ż y przestrzegać zaleceń modyfikacji dawki określonych dla monoterapii .

Ponadto, gdy produkt Bortezomib PharmaSwiss podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami nale ż y rozwa ż yć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie wystąpienia toksyczności, zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza ( MCL , ang.

Mantle Cell Lymphoma )

Terapia skojarzona z rytuksymabem , cyklofosfamidem , doksorubicyną i prednizonem ( BzR -CAP) Bortezomib PharmaSwiss , proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg podaje się do ż ylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m ² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowa przerwa w dniach 12.-21. Taki okres 3 tygodni uznaje się za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie 6 cykli leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss , chociaż pacjentom, z potwierdzoną odpowiedzią na leczenie udokumentowaną dopiero w cyklu 6, mo ż na podać dodatkowo dwa cykle leczenia Bortezomib PharmaSwiss . Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib PharmaSwiss powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

W pierwszym dniu ka ż dego 3-tygodniowego cyklu leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss podaje się następujące produkty lecznicze we wlewie do ż ylnym: rytuksymab w dawce 375 mg/m ² pc ., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m ² pc . i doksorubicynę w dawce 50 mg/m ² pc .

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m ² pc . w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 ka ż dego cyklu leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss .

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić > 100 000 komórek/pl, a bezwzgledna liczba neutrofili (powinna wynosić > 1500 komórek/pl

• U pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony liczba płytek krwi powinna wynosić > 75 000 komórek/pl

• Stężenie hemoglobiny > 8 g/dl

• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyj ściowy.

Leczenie produktem Bortezomib PharmaSwiss nale ż y przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego objawu niehematologicznego stopnia > 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub objawów toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia > 3. (patrz też punkt 4.4). Informacje

o dostosowaniu dawki przedstawiono w Tabeli 5 poni ż ej.

Zgodnie z lokalna praktyką, w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy, mo ż na stosować czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów. W przypadku powtarzających się opóźnień w podawaniu cyklu leczenia, nale ż y rozwa ż yć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Je ż eli jest to klinicznie wskazane, nale ż y rozwa ż yć

przetoczenie płytek krwi w razie wystąpienia małopłytkowości.

Tabela 5: Dostosowanie dawkowania podczas leczenia u pacjentów ze wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Toksyczność Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku

Toksyczność hematologiczna

Ponadto, kiedy produkt Bortezomib PharmaSwiss podawany jest w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, nale ż y rozwa ż yć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie wystąpienia toksyczności, zgodnie z zaleceniami zawartymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powy ż ej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub chłoniakiem z komórek płaszcza.

Brak badań dotyczących stosowania produktu Bortezomib PharmaSwiss u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikuj ą się do chemioterapii du ż ymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego też nie mo ż na opracować zaleceń dawkowania dla tej grupy pacjentów.

W badaniu, u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% pacjentów miało co najmniej 75 lat. U pacjentów > 75 lat, oba schematy: BzR -CAP i R-CHOP, były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawki i powinni być leczeni zalecaną dawką. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpocząć leczenie produktem Bortezomib PharmaSwiss w dawce zmniejszonej do 0,7 mg/m ² pc . w pierwszym cyklu leczenia, która później mo ż e zostać zwiększona do 1,0 mg/m ² pc . lub

zmniejszona do 0,5 mg/m ² pc . w zale ż ności od tolerancji pacjenta (patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Zalecane dostosowanie dawki początkowej produktu Bortezomib PharmaSwiss u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Skróty:

AspAT = aminotransferaza asparaginianowa ; GGN = górna granica normy

* Na podstawie klasyfikacji zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).

Zaburzenia czynności nerek

Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny [ C _Cr ] > 20 ml/min/1,73 m ² pc .) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu , dlatego też nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy famakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ( C _Cr < 20 ml/min/1,73 m ² pc .). Dializa mo ż e zmniej szyć stężenie bortezomibu , dlatego też produkt Bortezomib PharmaSwiss nale ż y podawać po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Bortezomib PharmaSwiss u osób w wieku poni ż ej 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualnie dostępne dane zamieszczono w punkcie 5.1, nie mo ż na jednak ustalić zaleceń odnośnie dawkowania.

Sposób podawania

Produkt Bortezomib PharmaSwiss , proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 3,5 mg mo ż na podawać do ż ylnie lub podskórnie.

Produktu Bortezomib PharmaSwiss nie nale ż y podawać żadną inna drogą. Podanie dooponowe doprowadziło do zgonu.

Podanie do ż ylne

Przygotowany roztwór produktu Bortezomib PharmaSwiss podaje się w trwającym 3 do 5 sekund wstrzyknięciu do ż ylnym (bolus) do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po czym nale ż y przepłukać kaniulę roztworem 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib PharmaSwiss powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Podanie podskórne

Przygotowany roztwór produktu Bortezomib PharmaSwiss podaje się we wstrzyknięciu podskórnym w udo (lewe lub prawe) lub w brzuch (z lewej lub prawej strony). Roztwór nale ż y wstrzyknąć podskórnie pod kątem 45-90°. Miejsca wkłucia nale ż y zmieniać przy kolejnych wstrzyknięciach.

W razie wystąpienia miejscowych reakcji po wstrzyknięciu podskórnym, mo ż na podać podskórnie mniej stężony roztwór Bortezomib PharmaSwiss (3,5 mg Bortezomib PharmaSwiss nale ż y przygotować w stężeniu 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zaleca się zmianę sposobu podania na do ż ylny.

Je ż eli Bortezomib PharmaSwiss podawany jest w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, nale ż y zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi podawania, zawartymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Je ż eli produkt Bortezomib PharmaSwiss podawany jest w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, przed rozpoczęciem leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss nale ż y zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. W przypadku stosowania talidomidu u kobiet w wieku rozrodczym nale ż y wykluczyć ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.6).

Podanie dooponowe

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo.

Bortezomib PharmaSwiss proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg przeznaczony jest do podawania do ż ylnego lub podskórnego. Produktu Bortezomib PharmaSwiss nie wolno podawać dooponowo.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss bardzo często występują objawy toksycznego działania na przewód pokarmowy, w tym nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedro ż ności jelit (patrz punkt 4.8). Z tego względu nale ż y uwa ż nie kontrolować pacjentów z zaparciami.

Toksyczność hematologiczna

Leczenie produktem Bortezomib PharmaSwiss bardzo często wiąże się z toksycznością hematologiczną (małopłytkowością, neutropenią, niedokrwistością). W badaniach obejmujących pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, leczonych produktem Bortezomib PharmaSwiss i pacjentów ze wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, leczonych produktem Bortezomib PharmaSwiss w skojarzeniu z rytuksymabem , cyklofosfamidem , doksorubicyną i prednizonem ( BzR -CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca małopłytkowość. Najmniejszą liczbę płytek krwi obserwowano 11. dnia ka ż dego cyklu leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss , która zazwyczaj wracała do wartości początkowej, do momentu rozpoczęcia kolejnego cyklu. Nie znaleziono dowodów na małopłytkowość skumulowaną. Najmniejsza stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła średnio ok. 40% wartości początkowej w badaniach obejmujących pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych monoterapią i 50% w badaniu dotyczącym chłoniaka z komórek płaszcza. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim, nasilenie małopłytkowości związane było z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia: przy wartości początkowej < 75 000/^l, w trakcie badania u 90% z 21 pacjentów stwierdzono liczbę płytek < 25 000/^l, w tym u 14% < 10 000/^l; natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi wynosiły > 75 000/^l, tylko u 14% z 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi < 25 000/^l.

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (badanie LYM -3002), częściej (56,7% w porównaniu z 5,8%) występowała małopłytkowość stopnia > 3 w grupie leczonej bortezomibem ( BzR -CAP)

w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem ( rytuksymab , cyklofosfamid , doksorubicyna , winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości występowania krwawień (6,3% w grupie BzR -CAP i 5,0% w grupie R-CHOP), jak również krwawień stopnia 3. i wy ż szego ( BzR -CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W grupie BzRCAP 22,5% pacjentów przetoczono płytki krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

W związku z leczeniem bortezomibem zgłaszano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego i krwotoków śródmózgowych. Z tego powodu przed ka ż dym podaniem produktu Bortezomib

PharmaSwiss nale ż y oznaczyć liczbę płytek krwi. Leczenie produktem Bortezomib PharmaSwiss nale ż y wstrzymać, w przypadku kiedy liczba płytek krwi wynosi < 25 000/^l lub, jak również w razie leczenia skojarzonego z melfalanem i prednizonem , kiedy liczba płytek krwi wynosi < 30 000/^l (patrz punkt 4.2). Nale ż y starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, zwłaszcza u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystapienia krwawienia.

W okresie leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss nale ż y często wykonywać pełną morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Je ż eli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, nale ż y rozwa ż yć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza zaobserwowano przemijającą neutropenię, która ustępowała między cyklami, bez dowodów na neutropenię skumulowaną. Liczba neutrofili była najmniejsza 11. dnia ka ż dego cyklu leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss i zwykle wracała do wartości początkowych przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W badaniu LYM -3002 czynnik

stymuluj ący tworzenie kolonii podawano 78% pacjentów w grupie BzR -CAP i 61% pacjentów w grupie R-CHOP. Ponieważ u pacjentów z neutropenią ryzyko zaka ż eń jest większe, nale ż y ich obserwować w celu wykrycia objawów zaka ż enia i bezzwłocznie leczyć. Czynnik stymuluj ący tworzenie kolonii granulocytów mo ż na podać w razie wystąpienia toksyczności hematologicznej, zgodnie z lokalną

standardową praktyką. W przypadku powtarzających się opóźnień w rozpoczęciu cyklu nale ż y rozwa ż yć profilaktyczne u ż ycie czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów (patrz punkt

4.2).

Uczynnienie wirusa półpaśca

Pacjentom leczonym produktem Bortezomib PharmaSwiss zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była większa w grupie pacjentów leczonych bortezomibem z melfalanem i prednizonem w porównaniu z grupą leczoną melfalanem i prednizonem (odpowiednio 14% i 4%).

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (badanie LYM -3002) częstość zaka ż enia wirusem półpaśca wynosiła 6,7% w grupie BzR -CAP i 1,2% w grupie R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Uczynnienie i zaka ż enie wirusem wirusowego zapalenia wątroby typu B ( HBV )

Je ż eli w skojarzeniu z produktem Bortezomib PharmaSwiss stosuje się rytuksymab , przed rozpoczęciem leczenia nale ż y zawsze wykonywać badanie przesiewowe w kierunku zaka ż enia HBV u pacjentów obarczonych ryzykiem zaka ż enia. Osoby będące nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B i pacjenci, którzy wcześniej chorowali na wirusowe zapalenie wątroby typu B, muszą być uwa ż nie kontrolowani zarówno w trakcie leczenia skojarzonego produktem Bortezomib PharmaSwiss z rytuksymabem jak i po leczeniu, pod kątem klinicznych i laboratoryjnych oznak aktywnego zaka ż enia HBV . Nale ż y rozwa ż yć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W celu uzyskania dalszych informacji nale ż y zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytuksymabu .

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa ( PML )

U pacjentów leczonych produktem Bortezomib PharmaSwiss bardzo rzadko zgłaszano przypadki zaka ż enia wirusem Johna Cunninghama ( JC ) o nieznanym związku przyczynowym, prowadzącym do postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej i zgonu. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML , poddawani byli wcześniejszemu lub równoczesnemu leczeniu immunosupresyjnemu. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki produktu Bortezomib PharmaSwiss . Pacjentów nale ż y kontrolować w regularnych odstępach czasu pod kątem nowych lub zaostrzających się objawów neurologicznych lub oznak sugerujących PML , w ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń w ośrodkowym układzie nerwowym. W razie podejrzenia PML , pacjenta nale ż y skierować do specjalisty zajmującego się PML i rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML .

W przypadku zdiagnozowania PML nale ż y przerwać leczenie produktem Bortezomib PharmaSwiss . Neuropatia obwodowa

Leczenie produktem Bortezomib PharmaSwiss bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Zgłaszano tak ż e przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą

jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.

Zaleca się uwa ż ną obserwację pacjentów w kierunku objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, przeczulica, niedoczulica, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W badaniu klinicznym fazy III porównującym podawanie produktu Bortezomib PharmaSwiss do ż ylnie i podskórnie, zapadalność na neuropatię obwodową stopnia > 2. wynosiła 24% w grupie wstrzyknięcia podskórnego i 41% w grupie wstrzyknięcia do ż ylnego (p=0,0124). Zapadalność na neuropatię obwodową stopnia > 3. wynosiła 6% w grupie wstrzyknięcia podskórnego w porównaniu z 16% w grupie wstrzyknięcia do ż ylnego (p=0,0264). Zapadalność na neuropatię obwodową wszystkich

stopni podczas podawania do ż ylnego produktu Bortezomib PharmaSwiss była mniejsza we

wcześniejszych badaniach z produktem Bortezomib PharmaSwiss podawanym do ż ylnie niż w badaniu MMY -3021.

Pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa lub nastąpiło jej nasilenie, nale ż y poddać badaniu neurologicznemu. Mo ż e być u nich konieczna zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania leku na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie podtrzymujące (objawowe).

U pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib PharmaSwiss w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid) nale ż y rozwa ż yć wczesną i regularną obserwację objawów neuropatii pojawiającej się w trakcie leczenia oraz ocenę neurologiczną. Nale ż y również rozwa ż yć odpowiednie zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej, również neuropatia autonomicznego układu nerwowego mo ż e przyczyniać się do wystąpienia pewnych działań niepożądanych, takich jak zale ż ne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcie z niedro ż nością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wy ż ej wymienione działania niepożądane są ograniczone.

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie wcześniej nie stwierdzano drgawek ani padaczki. Nale ż y zachować szczególną ostro ż ność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka wystąpienia drgawek.

Niedociśnienie tętnicze

Leczenie produktem Bortezomib PharmaSwiss często wiąże się z niedociśnieniem ortostatycznym . Większość działań niepożądanych ma nasilenie małe do umiarkowanego i obserwowana jest przez cały okres leczenia. Pacjenci, u których podczas leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss (podawanym do ż ylnie) wystąpiło niedociśnienie ortostatyczne , przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. Większość pacjentów wymagała leczenia niedociśnienia ortostatycznego . U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały omdlenia. Niedociśnienie ortostatyczne nie miało ścisłego związku z podaniem produktu Bortezomib PharmaSwiss w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej mo ż e być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia autonomicznego układu nerwowego mo ż e być związana z podaniem bortezomibu lub bortezomib mo ż e nasilać już istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa . Zaleca się zachowanie ostro ż ności w przypadku leczenia pacjentów z omdleniami w wywiadzie, otrzymujących produkty lecznicze, mogące powodować niedociśnienie lub pacjentów odwodnionych, wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. Leczenie niedociśnienia ortostatycznego mo ż e obejmować dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych , ponowne nawodnienie lub podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów nale ż y poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, je ż eli zaobserwują u siebie zawroty głowy, uczucie oszołomienia i omdlenia.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome , PRES )

Zgłaszano przypadki PRES u pacjentów leczonych produktem Bortezomib PharmaSwiss . PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, w którym mogą

występować: napady drgawkowe, nadciśnienie tętnicze, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepota i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Do potwierdzenia diagnozy wykorzystuje się obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których wystąpi PRES , nale ż y

przerwać podawanie produktu Bortezomib PharmaSwiss .

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zgłaszano przypadki ostrego wystąpienia lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca lub nowe przypadki zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca mo ż e być zatrzymanie płynów. Nale ż y ściśle kontrolować pacjentów, u których występują czynniki ryzyka choroby serca lub którzy już chorują na serce.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

Notowano pojedyncze przypadki wydłu ż enia odstępu QT w badaniach klinicznych, nie ustalono związku przyczynowego.

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib PharmaSwiss odnotowano rzadkie przypadki występowania ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich

jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome , ARDS ) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej, w celu określenia stanu początkowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu.

W razie wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) nale ż y niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i rozpocząć odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss nale ż y rozwa ż yć stosunek korzyści do ryzyka.

W badaniu klinicznym zmarło w wyniku ARDS dwóch pacjentów (z dwóch), otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m ² pc . na dobę) w ciągłym wlewie trwającym 24 godziny z jednoczesnym podawaniem daunorubicyny i produktu Bortezomib PharmaSwiss , z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej we wczesnym etapie leczenia i badanie zakończono. Dlatego też, nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego z podawaniem du ż ej dawki cytarabiny (2 g/m ² pc . na dobę) w ciągłym wlewie

przez 24 godziny.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują powikłania ze strony nerek. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nale ż y uwa ż nie obserwować (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. Ekspozycja na bortezomib jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; pacjentom takim nale ż y podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib PharmaSwiss i uwa ż nie ich obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Reakcje wątroby

U pacjentów z ciężkimi chorobami, otrzymujących produkt Bortezomib PharmaSwiss razem z innymi produktami leczniczymi, wystąpiły rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Do innych zgłaszanych zaburzeń czynności wątroby nale ż ały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia i zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

Bortezomib jest substancją cytotoksyczną i mo ż e szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki chłoniaka z komórek płaszcza, dlatego też mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Du ż e ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów, u których masa nowotworu przed leczeniem była du ż a. Takich pacjentów nale ż y uwa ż nie obserwować i podjąć odpowiednie środki ostro ż ności.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Nale ż y ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Nale ż y zachować ostro ż ność, kiedy bortezomib podaje się jednocześnie z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

Nale ż y potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostro ż ność u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe (patrz punkt 4.5).

Mo ż liwe reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z wysypką i proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek. W razie wystąpienia ciężkich reakcji nale ż y przerwać leczenie bortezomibem .

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od jego zakończenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Teratogenny potencjał bortezomibu nie został w pełni zbadany.

W badaniach nieklinicznych bortezomib podawany w maksymalnej dawce tolerowanej przez ciężarne samice szczura i królika nie miał wpływu na rozwój zarodka i (lub) płodu u szczurów i królików. Nie

przeprowadzono badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu bortezomibu na poród i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu Bortezomib PharmaSwiss nie nale ż y stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga jego podania.

W przypadku stosowania produktu Bortezomib PharmaSwiss w ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, pacjentkę nale ż y poinformować o mo ż liwym ryzyku dla płodu.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagra ż ające życiu wady rozwojowe. Talidomid jest przeciwwskazany w trakcie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że zostaną spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży, określonego dla talidomidu. Pacjenci przyjmuj ący produkt Bortezomib PharmaSwiss w skojarzeniu z talidomidem powinni przestrzegać zasad wy ż ej wspomnianego programu zapobiegania ciąży. Dodatkowe informacje zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do pokarmu kobiecego. Z powodu mo ż liwych, ciężkich działań niepożądanych, jakie mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią nale ż y przerwać na czas leczenia produktem Bortezomib PharmaSwiss .

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Bortezomib PharmaSwiss na płodność (patrz punkt 5.3).