ATOZET

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana 10 mg +10 mg zawiera 153 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 20 mg zawiera 179 mg laktozy.

Każda tabletka powlekana 10 mg + 40 mg zawiera 230 mg laktozy.

Każda tabletka powlekana 10 mg + 80 mg zawiera 334 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie produktu leczniczego ATOZETjest przeciwwskazane w okresie ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Stosowanie produktu leczniczego ATOZETjest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, utrzymującą się, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę zakresu wartości prawidłowych (GGN).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Produkt leczniczy ATOZET (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, cojest równoważne z podawaniem produktu leczniczego ATOZET) został oceniony pod kątem bezpieczeństwa stosowania w grupie ponad 2400 pacjentów w 7 badaniach klinicznych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (> =1/10), często (> =1/100 do < 1/10), niezbyt często (> =1/1000 do < 1/100), rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000) oraz bardzo rzadko (< 1/10 000).

ATOZET Klasyfikacja układów Działanie niepożądane Częstość i narządów

Zakażenia i zarażenia grypa

Niezbyt pasożytnicze często

Zaburzenia psychiczne depresja, bezsenność, zaburzenia snu

Niezbyt często

Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, zaburzenia smaku, ból głowy, parestezja

Niezbyt często

Zaburzenia serca rzadkoskurcz zatokowy

Niezbyt często

Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca

Niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne	duszność biegunka dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, rozdęcie brzucha, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, zaparcie, niestrawność, wzdęcia, częste wypróżnienia, zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności, dyskomfort w obrębie żołądka trądzik, pokrzywka ból mięśni ból stawów, ból pleców, zmęczenie mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból kończyn osłabienie, uczucie zmęczenia, ogólne złe samopoczucie, obrzęki Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT,	Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt
	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie masy ciała	często

Wyniki laboratoryjne

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (AlAT i (lub) AspAT > =3 x GGN, w kolejnych oznaczeniach) wynosiła 0,6% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym ATOZET. To zwiększenie aktywności było na ogół bezobjawowe i niezwiązane z cholestazą, a normalizacja wyników następowała spontanicznie lub po przerwaniu leczenia. (Patrz punkt 4.4).

Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz inne dane z badań klinicznych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego ATOZET do obrotu lub w trakcie badań klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu ezetymibu lub atorwastatyny zgłoszono następujące działania niepożądane:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, wysypka i pokrzywka

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie apetytu,jadłowstręt, hiperglikemia, hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne: koszmary senne

Zaburzenia układu nerwowego: niedoczulica, utrata pamięci, neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie, zaburzenia wzroku

Zaburzenia ucha i błędnika: szumy uszne, utrata słuchu

Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie, wymioty, suchość wjamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza, niewydolność wątroby kończąca się zgonem lub bez skutku śmiertelnego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, wysypka skórna, świąd, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: miopatia/rabdomioliza, ból szyi, obrzęk stawów, zapalenie mięśni; immunozależna miopatia martwicza (częstość nieznana) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból w klatce piersiowej, ból, obrzęk obwodowy, gorączka

Badania diagnostyczne: obecność białych krwinek w moczu

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: zaburzenia ścięgien, czasem powikłane zerwaniem

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia seksualne;

• bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4);

• cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo > =5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m ² , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Dawkowanie

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi, którą powinien kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego ATOZET.

Zakres dawek produktu leczniczego ATOZET wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę. Typowa dawka to 10 mg + 10 mg raz na dobę. Przy rozpoczynaniu leczenia lub dostosowywaniu dawki należy uwzględnić stężenie cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C), status ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz odpowiedź na obecne leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu.

Dawkę produktu leczniczego ATOZET należy ustalać indywidualnie na podstawie znanej skuteczności różnych dawek produktu leczniczego ATOZET (patrz punkt 5.1, Tabela 3) oraz odpowiedzi na stosowane obecnie leczenie, mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkę należy dostosowywać co 4 tygodnie lub rzadziej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka produktu leczniczego ATOZET w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg na dobę. Produkt leczniczy ATOZET może być stosowany jako uzupełnienie innych metod zmniejszania stężenia lipidów (np. aferezy LDL) w przypadku

tych pacjentów lub jeśli te metody leczenia nie są dostępne.

Równoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe

Produkt leczniczy ATOZET należy podawać > =2 godziny przed lub > =4 godziny po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe.

Osoby w podeszłym wieku

Niejest konieczne dostosowanie dawki w przypadku osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ATOZET u dzieci (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego ATOZET u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego ATOZETjest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Niejest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy ATOZETjest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy ATOZET można podawać w postaci pojedynczej dawki o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków.

Miopatia i (lub) rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w sytuacji równoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

Produkt leczniczy ATOZET zawiera atorwastatynę. Atorwastatyna, podobniejak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle i stan zapalny mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającąponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego ATOZET pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia:

• zaburzenie czynności nerek;

• niedoczynność tarczycy;

• podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych;

• występujące w wywiadzie oddziaływanie toksyczne na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów;

• występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu;

• w przypadku osób w podeszłym wieku (> 70. roku życia) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy;

• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takiejak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego.

Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowymjest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej

Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowymjest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników.

W trakcie leczenia

• Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, bolesnych skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe

samopoczucie lub gorączka.

• Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego ATOZET, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca > 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie.

• Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK < =5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia.

• W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego ATOZET lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu.

• Stosowanie produktu leczniczego ATOZET należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego > 10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

• Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub pojego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnoś

• kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie leczniczym ATOZET ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimijak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny, telaprewiru bądź skojarzenia typranawiru i rytonawiru. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Jeśli równoczesne podawanie tych produktów leczniczych wraz z produktem leczniczym ATOZETjest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecanajest mniejsza maksymalna dawka produktu leczniczego ATOZET. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego ATOZET. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu leczniczego ATOZET z kwasem fusydowym, dlatego też w trakcie trwającego leczenia z użyciem kwasu fusydowego można rozważyć tymczasowe odstawienie produktu leczniczego ATOZET (patrz punkt 4.5)

Enzymy wątrobowe

W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (> =3krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]) (patrz punkt 4.8).

Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3krotności GGN zalecane

jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego ATOZET.

Produkt leczniczy ATOZET powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) chorobami wątroby w wywiadzie.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ATOZET u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2).

Fibraty

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego ATOZET z fibratami (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym ATOZET w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy ATOZET i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku włączenia produktu leczniczego ATOZET do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).

Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention _ by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6-6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m ² , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy ATOZET zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Miopatia i (lub) rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w sytuacji równoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

Produkt leczniczy ATOZET zawiera atorwastatynę. Atorwastatyna, podobniejak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle i stan zapalny mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającąponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego ATOZET pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia:

• zaburzenie czynności nerek;

• niedoczynność tarczycy;

• podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych;

• występujące w wywiadzie oddziaływanie toksyczne na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów;

• występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu;

• w przypadku osób w podeszłym wieku (> 70. roku życia) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy;

• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takiejak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego.

Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowymjest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej

Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowymjest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników.

W trakcie leczenia

• Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, bolesnych skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe

samopoczucie lub gorączka.

• Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego ATOZET, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca > 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie.

• Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK < =5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia.

• W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego ATOZET lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu.

• Stosowanie produktu leczniczego ATOZET należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego > 10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

• Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub pojego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnoś

• kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie leczniczym ATOZET ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimijak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny, telaprewiru bądź skojarzenia typranawiru i rytonawiru. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Jeśli równoczesne podawanie tych produktów leczniczych wraz z produktem leczniczym ATOZETjest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecanajest mniejsza maksymalna dawka produktu leczniczego ATOZET. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego ATOZET. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu leczniczego ATOZET z kwasem fusydowym, dlatego też w trakcie trwającego leczenia z użyciem kwasu fusydowego można rozważyć tymczasowe odstawienie produktu leczniczego ATOZET (patrz punkt 4.5)

Enzymy wątrobowe

W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (> =3krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]) (patrz punkt 4.8).

Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3krotności GGN zalecane

jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego ATOZET.

Produkt leczniczy ATOZET powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) chorobami wątroby w wywiadzie.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ATOZET u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2).

Fibraty

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego ATOZET z fibratami (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym ATOZET w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy ATOZET i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku włączenia produktu leczniczego ATOZET do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).

Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention _ by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6-6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m ² , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy ATOZET zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje farmakodynamiczne

Atorwastatyna, składnik produktu leczniczego ATOZET, jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ijest substratem dla białek transportowych, np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może również zwiększyć się podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego ATOZET z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wystąpienie miopatii, takimijak pochodne kwasu fibrynowego oraz ezetymib (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

ATOZET

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny.

Wpływ innych produktów leczniczych na ATOZET

Ezetymib

Leki zobojętniające: równoczesne podawanie leków zobojętniających powodowało zmniejszenie szybkości wchłaniania ezetymibu, nie miało jednak wpływu najego dostępność biologiczną. Tę zmniejszoną szybkość wchłaniania uznaje się za nieistotną klinicznie.

Kolestyramina: równoczesne podawanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) wynikający z dodania produktu leczniczego ATOZET do kolestyraminy może być osłabiony na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2).

Cyklosporyna: w badaniu przeprowadzonym w grupie ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min i przyjmujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki ezetymibu wynoszącej 10 mg skutkowało 3,4krotnym zwiększeniem (zakres od 2,3krotnego do 7,9krotnego wzrostu) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n=17). W innym badaniu w przypadku pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę oraz kilka innych produktów leczniczych, całkowite narażenie na ezetymib było 12-krotnie większe w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W obejmującym dwa okresy badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w grupie dwunastu zdrowych ochotników podawanie codziennie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w

porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ równoczesnego podawania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia z użyciem produktu leczniczego ATOZET w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy ATOZET i cyklosporynę należy monitorować stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.4).

Fibraty: równoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększało całkowite stężenia ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Chociaż ten wzrost stężenia nie jest uznawany za istotny klinicznie, nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego ATOZET z fibratami (patrz punkt 4.4).

Atorwastatyna

Inhibitory cytochromu CYP3A4: wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym ATOZET, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz maksymalnej produktu leczniczego ATOZET. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia

skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono

badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron,jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z produktem leczniczym ATOZET może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego ATOZET. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniujego dawki.

Induktory cytochromu P450 3A4: równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie produktu leczniczego ATOZET z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytachjestjednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności.

Inhibitory białek transportowych: inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności

transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego ATOZET oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny.

Ezetymib: stosowanie ezetymibu w monoterapiijest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów.

Kolestypol: stężenia atorwastatyny ijej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%) podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko

jedną z tych substancji.

Kwas fusydowy: nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kwasem fusydowym. Podobniejak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy, w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Pacjentów należy uważnie monitorować. Konieczne może być tymczasowe zawieszenie stosowania produktu leczniczego ATOZET.

Kolchicyna: chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny w przypadku stosowania kolchicyny.

Boceprewir: narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania wraz z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym ATOZET, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego ATOZET, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy ATOZET w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej wynoszącej 10 mg + 20 mg.

Wpływ produktu leczniczego ATOZET na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Ezetymib

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy ezetymibem i lekami metabolizowanymi przez izoenzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 cytochromu P450 lub N-acetylotransferazę.

Leki przeciwzakrzepowe: równoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wywierało istotnego wpływu na dostępność biologiczną warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu w grupie dwunastu zdrowych mężczyzn. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszanojednak występowanie przypadków zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w przypadku pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku dodania produktu leczniczego ATOZET do leczenia z użyciem warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4).

Atorwastatyna

Digoksyna: po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.

Doustne leki antykoncepcyjne: równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna: w badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu

protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego ATOZET, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki produktu leczniczego ATOZET lub przerwaniajego stosowania. Leczenie z użyciem atorwastatyny nie zostało powiązane z występowaniem krwawień ani zmian wartości czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.

Tabela 1

Wpływ podawanych równocześnie produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania	Atorwastatyna		ATOZET
	Dawka (mg)	Zmiana wartości AUC Y	Zalecenie kliniczne*
Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni 14. do 21.)	40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20.	[ 9,4-krotny	W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym ATOZET, nie należy przekraczać dawki 10 mg + 10 mg produktu leczniczego ATOZET na dobę. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów.
Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc./dobę, stała dawka	10 mg OD przez [ 8,7-krotny 28 dni
Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni	20 mg OD przez 4 dni 80 mg OD przez 8 dni	[ 5,9-krotny [ 4,4-krotny	W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym ATOZET, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymuj ących produktu leczniczego ATOZET. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek produktu leczniczego ATOZET przekraczających 10 mg + 20 mg.

Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania	Atorwastatyna				ATOZET
	Dawka (mg)		Zmiana wartości AUC Y		Zalecenie kliniczne*
Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir 300 mg BID, od dnia 5. do 7., zwiększenie dawki do 400 mg BID w dniu 8., od 5. do 18. dnia, 30 min. po podaniu atorwastatyny	40 mg OD przez 4 dni		[ 3,9-krotny		W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym ATOZET, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymuj ących produktu leczniczego ATOZET. Zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek produktu leczniczego ATOZET przekraczających 10 mg + 40 mg.
Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni	10 mg OD przez [ 3,3-krotny 4 dni 40 mg SD [ 3,3-krotny 10 mg OD przez [ 2,5-krotny 4 dni
Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni	10 mg OD przez [ 2,3-krotny 4 dni
Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni	10 mg OD przez 28 dni		[ 1,7-krotny A		Brak szczególnych zaleceń.
Sok grejpfrutowy, 240 ml OD*	40 mg SD		[ 37%		Nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego z zażywaniem produktu leczniczego ATOZET.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dni	40 mg SD		[ 51%		Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów.
Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni	10 mg SD		[  3 3 % A		Zalecanajest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów.
Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka	80 mg SD		[ 18%		Brak szczególnych zaleceń.
Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie	10 mg OD przez 4 tygodnie		_ mniej niż 1%		Brak szczególnych zaleceń.
Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy, zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie	10 mg OD przez 4 tygodnie		_ 3 5 % A		Brak szczególnych zaleceń.
Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania		Atorwastatyna				ATOZET
		Dawka (mg)		Zmiana wartości AUC Y		Zalecenie kliniczne*
Efawirenz 600 mg OD, 14 dni		10 mg przez 3 dni		_ 41%		Brak szczególnych zaleceń.
Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (podawana równocześnie)		40 mg SD		[ 30%		Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie produktu leczniczego ATOZET i ryfampicyny z prowadzeniem monitorowania klinicznego.
Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie)		40 mg SD		_ 80%
Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni		40 mg SD		[ 35%		Niezalecany.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni		40 mg SD		[ 3%		Niezalecany.
Boceprewir 800 mg TID, 7 dni		40 mg SD		[ 2,3-krotny		Zalecanajest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne danych pacjentów. Nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego ATOZET wynoszącej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem.

Y  Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany odzwierciedlają prosty stosunek pomiędzy równoczesnym podawaniem atorwastatyny i monoterapiązjej użyciem (1-krotne oznacza brak zmiany). Dane przedstawione w postaci wartości procentowej odzwierciedlają różnicę procentową w odniesieniu do monoterapii atorwastatyną (0% oznacza brak zmian).

* Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5.

* Zawieraj eden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 ml soku

grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu

ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz wartości AUC dla postaci czynnych (atorwastatyny ijej czynnych metabolitów).

a Całkowita równoważna aktywność atorwastatyny.

Zwiększenie wartości oznaczono symbolem ,,[", a zmniejszenie symbolem ,,_".

OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę podawanych równocześnie produktów leczniczych

Atorwastatyna i schemat	Podawany równocześnie produkt leczniczy		ATOZET
dawkowania	Produkt Zmiana wartości AUC Y leczniczy/dawka (mg)		Zalecenie kliniczne
80 mg OD przez 10 dni	Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni	[ 15%	Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.
40 mg OD przez 22 dni	Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące - noretysteron 1 mg - etynyloestradiol 35 pg	[ 28% [ 19%	Brak szczególnych zaleceń.
80 mg OD przez 15 dni	* Fenazon, 600 mg SD	[ 3%	Brak szczególnych zaleceń.
10 mg OD przez 4 dni	Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni	_ 27%	Brak szczególnych zaleceń.

Y  Dane przedstawione w postaci wartości procentowej odzwierciedlają różnicę procentową w odniesieniu do monoterapii atorwastatyną (0% oznacza brak zmian).

* Równoczesne, wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu.

Zwiększenie wartości oznaczono symbolem „[", a zmniejszenie symbolem „_".

OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę.

ATOZET

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CPK w surowicy.

Ezetymib

W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg na dobę, 15 zdrowym ochotnikom przez maksymalnie 14 dni lub w dawce 40 mg na dobę, 18 pacjentom z pierwotną hiperlipidemią przez maksymalnie 56 dni, było zasadniczo dobrze tolerowane. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania; większość z nich nie była związana z działaniami niepożądanymi. Zgłoszone działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku zwierząt nie obserwowano toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5000 mg/kg mc. szczurom i myszom oraz 3000 mg/kg mc. psom.

Atorwastatyna

Ze względu na silne wiązanie atorwastatyny przez białka osocza nie oczekuje się, aby hemodializa powodowała istotne zwiększenie klirensu atorwastatyny.