ARTHROTEC FORTE

Każda tabletka składa się z rdzenia odpornego na działanie soku żołądkowego, zawierającego 75 mg diklofenaku sodowego, osłoniętego zewnętrzną otoczką zawierającą 0,2 mg mizoprostolu (w postaci zawiesiny Mizoprostol : Hypromeloza 1:100) (Diclofenacum natricum + Misoprostolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (19,5 mg).

Produkt ARTHROTEC Forte jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

- nadwrażliwość na diklofenak, kwas acetylosalicylowy, leki z grupy NLPZ, mizoprostol, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;

- czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacja lub krwawienie; inne czynne krwawienia, np. krwawienia o charakterze naczyniowo-mózgowym;

- u kobiet w czasie ciąży lub u kobiet planujących ciążę;

- u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa;

- leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;

- stwierdzona zastoinowa niewydolność serca (klasa II–IV wg NYHA), choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych; -ciężka niewydolność nerek lub wątroby.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący:

Bardzo często (≥1/10); 

Często (≥1/100 do < 1/10); 

Niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); 

Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000); 

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC Forte zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej:

Zaburzenia psychiczne:

Często: bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego:

Często: ból głowy, zawroty głowy

Zaburzenia żołądka i jelit:

Bardzo często: biegunka*, niestrawność, nudności, ból brzucha*

Często: zapalenie żołądka, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie przełyku, wzdęcia z oddawaniem gazów, wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często: świąd

Niezbyt często: plamica

Badania diagnostyczne:

Często: zmniejszenie hematokrytu, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej

Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej

U kobiet otrzymujących diklofenak+mizoprostol, w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

Niezbyt często: zapalenie pochwy

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Niezbyt często: krwotok miesiączkowy, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia międzymiesiączkowe, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku pomenopauzalnym) Rzadko: ból piersi, bolesne miesiączkowanie Częstość nieznana: skurcze macicy

* Biegunka i ból brzucha mają zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i są przemijające; objawy te występują na wczesnym etapie leczenia i mogą trwać przez kilka dni. Biegunka i ból brzucha ustępują spontanicznie w trakcie trwania terapii produktem ARTHROTEC Forte.

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu+diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było to, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku+mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Niezbyt często: trombocytopenia

Częstość nieznana: agranulocytoza, zahamowanie agregacji płytek, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego:

Rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Częstość nieznana: retencja płynów

Zaburzenia psychiczne:

Bardzo rzadko: koszmary senne

Częstość nieznana: zmiany nastroju

Zaburzenia układu nerwowego:  

Niezbyt często: udar

Częstość nieznana:aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywność karku, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości). 

Zaburzenia oka:

Niezbyt często: niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca:

Niezbyt często: zawał serca, niewydolność serca

Zaburzenia naczyniowe:

Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze

Częstość nieznana: zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Niezbyt często: duszność

Zaburzenia żołądka i jelit:

Często: zapalenie przewodu pokarmowego, owrzodzenie przewodu pokarmowego

Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawienia z przewodu pokarmowego

Rzadko: zapalenie trzustki

Częstość nieznana: perforacje przewodu pokarmowego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby

Częstość nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często: reakcje skórne (w tym wysypka)

Niezbyt często: pokrzywka

Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków)

Częstość nieznana: reakcje śluzówkowo-skórne, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Częstość nieznana: śródmiąższowe zapalenie nerek, niewydolność nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwica brodawek nerkowych, zespół nerczycowy, zaburzenia czynności nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych błoniaste, zapalenie kłębuszków nerkowych submikroskopowe 

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy:

Częstość nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, zator płynem owodniowym, obumarcie płodu, poronienie niepełne, poród przedwczesny, łożysko zatrzymane, pęknięcie lub perforacja macicy

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Częstość nieznana: krwotok z macicy, obniżenie płodności u kobiet

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne:

Rzadko: wady wrodzone

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Niezbyt często: dreszcze, gorączka, obrzęk 

Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ.

Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg/dobę) i w leczeniu długotrwałym zwiększa ryzyko zakrzepicy tętnic (np. zawał serca lub udar).

Występowanie działań niepożądanych można ograniczyć stosując produkt w najmniejszej skutecznej dawce i nie dłużej niż to koniecznie do kontrolowania objawów.

Dawkowanie

Dorośli

Jedna tabletka przyjmowana podczas posiłku, jeden do dwóch razy na dobę. Tabletki należy połykać w całości, nie rozgryzać.

Pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, pacjenci z niewydolnością serca

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie stwierdzono znaczących klinicznie zmian właściwości farmakokinetycznych produktu w tych grupach pacjentów. Jednak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, oraz pacjenci z niewydolnością serca powinni być dokładnie monitorowani.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu ARTHROTEC Forte u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały zbadane.

Ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte i innych podawanych ogólnoustrojowo leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy, w tym inhibitorów COX-2. Jednoczesne stosowanie podawanego ogólnoustrojowo leku z grupy NLPZ i innego podawanego ogólnoustrojowo leku z grupy NLPZ może zwiększać częstość występowania owrzodzeń i krwawień z przewodu pokarmowego.

• Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym

Produkt ARTHROTEC Forte nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży.

Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”.

Środki ostrożności

Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów.

• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub z poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC Forte powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. 

Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki. Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy. Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym, klinicznie jawną chorobą nerek i pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.

• Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (> 3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak+mizoprostol lub diklofenak+placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC Forte należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka. Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów.

Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych.

• Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg

Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

Diklofenak należy stosować bardzo ostrożnie u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka zdarzeń dotyczących układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Produkt ten należy stosować możliwie jak najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej, ze względu na możliwość nasilenia ryzyka dotyczącego układu krążenia po zastosowaniu diklofenaku w dużych dawkach i długotrwale. Należy okresowo kontrolować konieczność kontynuacji leczenia objawowego i odpowiedź na leczenie.

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru).

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów.

• Zaburzenia układu pokarmowego

Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowonaczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy, kortykosteroidy, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, pacjenci spożywający alkohol lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego.

Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki.

Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia, wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego). Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy.

Produkt ARTHROTEC Forte, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie.

Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów.

Należy zachować ostrożność u pacjentóww podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe.

• Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej

U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej, produkt

ARTHROTEC Forte może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.

• Wpływ na skórę, reakcje skórne

Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol, bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC Forte w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

• Reakcje nadwrażliwości, astma

Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.

• Leczenie długotrwałe

Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC Forte należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi). Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC Forte może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.

• Produkt ARTHROTEC Forte może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.

• Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC Forte.

Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem.

Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC Forte może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia.

• Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym diklofenaku/mizoprostolu oraz doustnych leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego i innych krwawień. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Do doustnych leków przeciwzakrzepowych należą warfaryna/pochodne kumaryny oraz nowe leki przeciwzakrzepowe (np. apiksaban, dabigatran, rywaroksaban). U pacjentów przyjmujących warfarynę/leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy kontrolować efekt przeciwkrzepliwy i (lub) wartość współczynnika INR.

Ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte i innych podawanych ogólnoustrojowo leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy, w tym inhibitorów COX-2. Jednoczesne stosowanie podawanego ogólnoustrojowo leku z grupy NLPZ i innego podawanego ogólnoustrojowo leku z grupy NLPZ może zwiększać częstość występowania owrzodzeń i krwawień z przewodu pokarmowego.

• Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym

Produkt ARTHROTEC Forte nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży.

Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”.

Środki ostrożności

Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów.

• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub z poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC Forte powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. 

Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki. Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy. Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym, klinicznie jawną chorobą nerek i pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.

• Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (> 3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak+mizoprostol lub diklofenak+placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC Forte należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka. Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów.

Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych.

• Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg

Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

Diklofenak należy stosować bardzo ostrożnie u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka zdarzeń dotyczących układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Produkt ten należy stosować możliwie jak najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej, ze względu na możliwość nasilenia ryzyka dotyczącego układu krążenia po zastosowaniu diklofenaku w dużych dawkach i długotrwale. Należy okresowo kontrolować konieczność kontynuacji leczenia objawowego i odpowiedź na leczenie.

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru).

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów.

• Zaburzenia układu pokarmowego

Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowonaczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy, kortykosteroidy, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, pacjenci spożywający alkohol lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego.

Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki.

Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia, wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego). Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy.

Produkt ARTHROTEC Forte, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie.

Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów.

Należy zachować ostrożność u pacjentóww podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe.

• Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej

U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej, produkt

ARTHROTEC Forte może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.

• Wpływ na skórę, reakcje skórne

Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol, bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC Forte w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

• Reakcje nadwrażliwości, astma

Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.

• Leczenie długotrwałe

Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC Forte należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi). Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC Forte może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.

• Produkt ARTHROTEC Forte może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.

• Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC Forte.

Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem.

Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC Forte może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia.

• Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym diklofenaku/mizoprostolu oraz doustnych leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego i innych krwawień. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Do doustnych leków przeciwzakrzepowych należą warfaryna/pochodne kumaryny oraz nowe leki przeciwzakrzepowe (np. apiksaban, dabigatran, rywaroksaban). U pacjentów przyjmujących warfarynę/leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy kontrolować efekt przeciwkrzepliwy i (lub) wartość współczynnika INR.

Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w osoczu. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w surowicy.

Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, leki z grupy NLPZ, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. 

Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną prowadzi do dwukrotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na diklofenak. W związku z tym, ważne jest aby podawanie diklofenaku/mizoprostolu rozpocząć od najmniejszej dawki i uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia objawów działania toksycznego.

Produkt ARTHROTEC Forte może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu.

Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC Forte należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny.

Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi.

Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich jak kwas acetylosalicylowy oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.

Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez kwas acetylosalicylowy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym.

Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. 

Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu, szczególnie u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego i innych działań niepożądanych.

Leki przeciwnadciśnieniowe, w tym leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora AT1 angiotensyny II (AIIA) i ß-adrenolityki:

Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA) i ß-adrenolityków.

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA i (lub) leków moczopędnych z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. 

Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących produkt złożony, zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA, i (lub) lekami moczopędnymi. 

Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku. Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol.

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem chinolonów. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i chinolony może występować zwiększone ryzyko drgawek.

Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie.

Silne inhibitory CYP2C9: Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przepisywania diklofenaku w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP2C9 (takimi jak sulfinpirazon i worykonazol), ponieważ może to skutkować znaczącym zwiększeniem stężenia maksymalnego w osoczu oraz ekspozycji na diklofenak w wyniku zahamowania metabolizmu diklofenaku.

Worykonazol: Worykonazol zwiększa C _max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%.

Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC Forte. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

Do przedmiotowych objawów klinicznych, mogących wskazywać na przedawkowanie mizoprostolu, należą: uspokojenie polekowe, drżenie, drgawki, duszność, ból brzucha, biegunka, gorączka, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze i bradykardia. Korzystne wyniki może przynieść wywołanie diurezy, ponieważ metabolity diklofenaku i mizoprostolu są wydalane z moczem. Nie potwierdzono wpływu dializy na eliminację diklofenaku (99% w postaci związanej z białkami) i kwasu mizoprostolu (mniej niż 90% w postaci związanej z białkami).