ADVATE

Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 300 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizuj ących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (> = 1/10), często (> = 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> = 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> = 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

a) Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c) Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową, 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą

różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3-4 razy w tygodniu.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie).

Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie).

Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.