ZELBORAF

Każda tabletka zawiera 240 mg wemurafenibu (koprecypitat wemurafenibu i octano-bursztynianu hypromelozy).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęstszych (> 30%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wemurafenibu należą: bóle stawów, zmęczenie, wysypka, nadwrażliwość na światło, nudności, łysienie oraz świąd. Bardzo często obserwowano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry; najczęściej stosowanym leczeniem było miejscowe wycięcie zmiany.

Zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane produktu, które obserwowano u chorych na czerniaka, wymieniono poniżej według klasyfikacji MedDRA dotyczącej układów i narządów oraz częstości i nasilenia zmian. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych produktu przyjęto następujące przedziały: Bardzo często ≥1/10

Często ≥1/100 do < 1/10

Niezbyt często ≥1/1 000 do < 1/100

Rzadko 1/10 000 do < 1/1 000

Bardzo rzadko < 1/10 000

W tej części przedstawiono działania niepożądane na podstawie wyników u 500 pacjentów w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy przeprowadzonym w grupie dorosłych chorych na czerniaka nieresekcyjnego lub w IV stopniu zaawansowania z mutacją BRAF V600, oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem z udziałem chorych na czerniaka w IV stopniu zaawansowania z mutacją BRAF V600, u których doszło do niepowodzenia przynajmniej jednego leczenia systemowego (patrz punkt 5.1). Wszystkie dane uwzględniają najwyższe odsetki obserwowane w badaniach klinicznych II i III fazy. W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia, a do oceny toksyczności zastosowano kryteria NCI-CTCAE wersja 4.0 (ang. common toxicity criteria ).

Tabela 3: Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych wemurafenibem w badaniu II lub III fazy

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych ^(b)

Zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych występujące w badaniu III fazy przedstawiono poniżej jako odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany od wartości początkowej do wartości sklasyfikowanych jako zaburzenia stopnia 3./4.:

●   bardzo często: gamma-glutamylotransferaza (GGT)

●   często: aminotransferaza alaninowa (AlAT), fosfataza zasadowa, bilirubina

●   niezbyt często: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)

Nie odnotowano wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny do wartości klasyfikowanych jako zdarzenie niepożądane stopnia 4.

Rak kolczystokomórkowy skóry ^(c) , (cuSCC)

U pacjentów leczonych wemurafenibem odnotowano przypadki rozwoju cuSCC. Częstość występowania cuSCC w badaniach dotyczących stosowania wemurafenibu wynosiła około 20%. Większość usuniętych zmian, poddanych ocenie przez niezależne centralne laboratorium dermatopatologiczne, sklasyfikowano jako rogowiak kolczystokomórkowy lub zmiana o cechach mieszanych - keratoakantoma (52%). Większość zmian sklasyfikowanych jako „inne” (43%) stanowiły łagodne zmiany skórne (np. brodawka zwykła, rogowacenie słoneczne, rogowacenie łagodne, torbiel/torbiel łagodna). Do rozwoju cuSCC dochodziło zazwyczaj wcześnie w przebiegu leczenia, przy medianie czasu do wystąpienia pierwszych objawów wynoszącej 7 do 8 tygodni. W grupie pacjentów, u których doszło do rozwoju cuSCC, w przybliżeniu u 33% wystąpiło więcej niż 1 ognisko nowotworu, przy medianie czasu pomiędzy zdarzeniami wynoszącej 6 tygodni. Leczenie w przypadku cuSCC typowo obejmowało proste wycięcie, a pacjenci zazwyczaj kontynuowali leczenie bez modyfikacji dawki wemurafenibu (patrz punkty 4.2 oraz 4.4).

Nowe pierwotne ognisko czerniaka

W badaniach klinicznych zaobserwowano przypadki wystąpienia nowego pierwotnego ogniska czerniaka. Postępowanie obejmowało wycięcie zmiany, a pacjenci kontynuowali leczenie bez modyfikacji dawki produktu leczniczego. Badanie uwzględniające zmiany skórne należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi z punktu 4.4.

Reakcje nadwrażliwości ^(d)

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, związane ze stosowaniem wemurafenibu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą obejmować zespół Stevensa-Johnsona, uogólnioną wysypkę, rumień lub niedociśnienie tętnicze. U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem (patrz punkt 4.4).

Reakcje skórne ^(e)

W zasadniczym badaniu klinicznym zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych u pacjentów stosujących wemurafenib, w tym rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i rozpływnej martwicy naskórka. U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji skórnej, należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem.

Wydłużenie odstępu QT

Centralna analiza danych z EKG pochodzących z dodatkowej analizy dotyczącej odstępu QT u 132 pacjentów otrzymujących wemurafenib w dawce 960 mg dwa razy na dobę w przebiegu otwartego, niekontrolowanego badania II fazy (NP22657) wykazała wydłużenie odstępu QTc zależne od ekspozycji. Średni wpływ na długość QTc pozostawał stały po pierwszym miesiącu leczenia i wynosił

12-15 ms, a największe średnie wydłużenie odstępu QTc (15,1 ms; górne 95% CI: 17,7 ms) obserwowano w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia (n = 90 pacjentów). U dwóch (1,5%) pacjentów zaobserwowano, związane z leczeniem, wartości QTc powyżej 500 ms (CTC stopień 3), a u jednego pacjenta (0,8%) zmiana QTc, w stosunku do wartości początkowej, wyniosła powyżej 60 ms (patrz punkt 4.4).

Specjalne populacje

Podeszły wiek

W badaniu III fazy z zastosowaniem wemurafenibu w grupie 336 chorych na nieresekcyjnego lub uogólnionego czerniaka, 94 pacjentów (28%) było w wieku ≥65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) może istnieć większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, w tym rozwoju cuSCC, pogorszenia apetytu oraz zaburzeń dotyczących serca.

Płeć

Podczas badań klinicznych dotyczących stosowania wemurafenibu zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn następujące działania niepożądane stopnia 3.: wysypka, bóle stawów oraz nadwrażliwość na światło.

Leczenie wemurafenibem powinno zostać zainicjowane i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu obecność mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

Dawkowanie

Zalecana dawka wemurafenibu wynosi 960 mg (4 tabletki po 240 mg) dwa razy na dobę

(równowartość dobowej dawki wynoszącej 1 920 mg). Vemurafenib można przyjmować z pokarmem lub bez, jednak należy unikać stałego przyjmowania obu dziennych dawek na pusty żołądek (patrz punkt 5.2).

Czas trwania leczenia

Leczenie wemurafenibem powinno być prowadzone do momentu progresji nowotworu lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz tabela 1 poniżej).

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki, można ją przyjąć do 4 godzin przed kolejną, aby zachować schemat podawania produktu dwa razy na dobę. Nie należy przyjmować obu dawek w tym samym czasie.

Wymioty

W przypadku występowania wymiotów po podaniu wemurafenibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki produktu - należy kontyuować leczenie bez modyfikacji.

Dostosowanie dawkowania

Postępowanie w przypadku działań niepożądanych na produkt lub wydłużenia odstępu QT może wymagać zmniejszenia dawki produktu, chwilowego przerwania leczenia i (lub) jego zakończenia

(patrz tabela 1). Nie zaleca się zmiany dawkowania na dawkę mniejszą niż 480 mg dwa razy na dobę.

Jeśli u pacjenta wystąpi rak kolczystokomórkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC ), zaleca się kontynuowanie leczenia bez modyfikacji dawki wemurafenibu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 1: Schemat modyfikacji dawkowania w oparciu o stopień działań niepożądanych

(a)

Intensywność klinicznych działań niepożądanych klasyfikowana według Common Terminology Criteria for Adverse Events ver. 4.0 (CTC-AE).

Zależne od ekspozycji wydłużenie odstępu QT obserwowano w przebiegu otwartego badania, II fazy, bez grupy kontrolnej, dotyczącego wcześniej leczonych chorych na uogólnionego czerniaka. Wydłużenie odstępu QT może wymagać specjalnego monitorowania (patrz punkt 4.4).

Tabela 2: Schemat modyfikacji dawkowania w oparciu o wydłużenie odstępu QT

Specjalne populacje pacjentów

Podeszły wiek

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu.

Zaburzenie czynności nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie można wykluczyć ryzyka zwiększonego narażenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy uważnie monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Ze względu na to, że wemurafenib jest metabolizowany przez wątrobę, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone narażenie i należy ich uważnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wemurafenibu u dzieci i młodzieży (poniżej 18 lat). Brak dostępnych danych.

Pacjenci rasy innej niż kaukaska

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności wemurafenibu u pacjentów rasy innej niż kaukaska. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Tabletki wemurafenibu należy połykać w całości i popijać wodą. Tabletek wemurafenibu nie należy żuć ani rozkruszać.

Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu występowanie mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych pacjenta. Nie określono skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania wemurafenibu u pacjentów z nowotworem, w którym wykryto rzadkie mutacje BRAF V600 inne niż V600E i V600K (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować wemurafenibu u pacjentów z czerniakiem bez mutacji BRAF (ang. wild type BRAF ).

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, związane ze stosowaniem wemurafenibu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą obejmować zespół Stevensa-Johnsona, uogólnioną wysypkę, rumień lub niedociśnienie tętnicze. U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem.

Reakcje skórne

W zasadniczym badaniu klinicznym, u pacjentów stosujących wemurafenib zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka. U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji skórnej, należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem.

Wydłużenie odstępu QT

Obserwowano zależne od ekspozycji wydłużenie odstępu QT w przebiegu otwartego badania, II fazy, bez grupy kontrolnej, dotyczącego wcześniej leczonych chorych na uogólnionego czerniaka (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes . Nie zaleca się leczenia wemurafenibem u pacjentów z niemożliwymi do wyrównania zaburzeniami elektrolitowymi (w tym z zaburzeniami stężenia magnezu), zespołem wydłużonego QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.

Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem, po 1. miesiącu leczenia i po zmianie dawkowania należy wykonać u wszystkich pacjentów elektrokardiogram (EKG) oraz zbadać stężenia elektrolitów (w tym magnezu). Dalszą obserwację, co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia a następnie co 3 miesiące lub częściej, jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne, zaleca się w szczególności u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia wemurafenibem u pacjentów z odstępem QTc powyżej 500 milisekund (ms). Jeżeli w trakcie leczenia odstęp QT przekroczy 500 ms, należy czasowo przerwać leczenie wemurafenibem, wyrównać zaburzenia elektrolitowe (w tym magnezu) i skontrolować sercowe czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmia). Po zmniejszeniu odstępu QTc poniżej 500 ms, należy wznowić leczenie mniejszą dawką produktu, zgodnie z danymi zawartymi w tabeli 1. Zaleca się zakończenie leczenia wemurafenibem, jeżeli jednocześnie odstęp QTc wynosi powyżej 500 ms i wydłużył się o ponad 60 ms w porównaniu z wartościami sprzed leczenia.

Reakcje oczne

Zgłaszano poważne reakcje oczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i niedrożność żył siatkówki. Pacjentów należy rutynowo obserwować w celu wykrycia reakcji ocznych.

Rak kolczystokomórkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC ) U pacjentów leczonych wemurafenibem opisywano przypadki występowania cuSCC (w tym przypadki sklasyfikowane jako podtyp rogowiak kolczystokomórkowy (keratoakantoma) oraz podtyp mieszany z keratoakantomą (patrz punkt 4.8).

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia poddać wszystkich pacjentów ocenie dermatologicznej oraz rutynowo monitorować w czasie trwania leczenia. Wszystkie podejrzane zmiany skórne należy usuwać, materiał poddać ocenie dermatopatologicznej a leczenie prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien badać pacjenta celem wykrycia cuSCC co miesiąc w czasie leczenia oraz do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. U pacjentów, u których doszło do rozwoju cuSCC, zaleca się kontynuowanie leczenia bez modyfikacji dawki wemurafenibu. Pacjentów należy monitorować przez okres 6 miesięcy od zakończenia leczenia wemurafenibem lub do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności informowania lekarza o wystąpieniu jakichkolwiek zmian skórnych.

Rak płaskonabłonkowy w innej lokalizacji niż skóra (ang. non-cutaneous squamous cell carcinoma, non-cuSCC )

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania wemurafenibu u chorych na czerniaka nie odnotowano żadnego przypadku występowania non-cuSCC. Pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, obejmującemu przynajmniej wzrokową ocenę błony śluzowej jamy ustnej oraz ocenę palpacyj ną węzłów chłonnych, przed rozpoczęciem leczenia oraz co 3 miesiące w trakcie leczenia. Ponadto, u pacjentów należy wykonywać badanie klatki piersiowej metodą tomografii komputerowej (TK) przed rozpoczęciem leczenia oraz co 6 miesięcy w trakcie leczenia.

Przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia, lub gdy istnieją ku temu wskazania kliniczne, zaleca się wykonanie badania odbytu i badania narządów miednicy (u kobiet).

Po przerwaniu leczenia wemurafenibem, pacjenta należy monitorować w kierunku rozwoju noncuSCC przez okres do 6 miesięcy lub do momentu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. W razie nieprawidłowych wyników badań należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.

Nowe pierwotne ognisko czerniaka

Podczas badań klinicznych obserwowano nowe pierwotne ogniska czerniaka. Postępowanie obejmowało wycięcie zmiany, a pacjenci kontynuowali leczenie bez modyfikacji dawki produktu leczniczego. Należy prowadzić monitorowanie w celu wykrycia zmian skórnych, jak opisano powyżej dla raka kolczystokomórkowego skóry.

Uszkodzenie wątroby

Podczas stosowania wemurafenibu mogą wystąpić nieprawidłowości w laboratoryjnych badaniach wątroby (patrz punkt 4.8). Należy sprawdzać aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferaz i fosfatazy zasadowej) oraz stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz co miesiąc w trakcie leczenia, lub częściej, jeżeli istnieją wskazania kliniczne. W razie nieprawidłowych wyników należy zmniejszyć dawkę produktu, czasowo przerwać leczenie lub trwale zakończyć leczenie (patrz punkty 4.2 oraz 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji początkowej dawki wemurafenibu. Pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby spowodowanym przerzutami do tego narządu, bez towarzyszącej hiperbilirubinemii, można obserwować zgodnie z ogólnymi zaleceniami. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone narażenie (patrz punkt 5.2). Konieczna jest więc ścisła obserwacja, zwłaszcza po pierwszych kilku tygodniach leczenia, ponieważ w dłuższym okresie czasu (kilka tygodni) może dojść do kumulacji leku. Ponadto, co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące pacjentów należy poddać badaniu EKG.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji początkowej dawki wemurafenibu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Wemurafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; pacjentów należy uważnie monitorować.

Nadwrażliwość na światło

Podczas badań klinicznych zgłaszano u pacjentów przyjmujących wemurafenib występowanie nadwrażliwości na światło o różnym stopniu nasilenia: od łagodnej do ciężkiej (patrz punkt 4.8). Należy zalecić wszystkim pacjentom unikanie ekspozycji na światło słoneczne w trakcie leczenia wemurafenibem. Podczas przyjmowania produktu leczniczego, w celu ochrony przed poparzeniami słonecznymi pacjenci powinni nosić odzież ochronną oraz stosować filtry przeciwsłoneczne o szerokim zakresie ochrony ultrafiolet A (UVA)/ultrafiolet B (UVB) oraz balsamy do ust (wskaźnik ochrony przeciwsłonecznej ≥30), kiedy przebywają na zewnątrz.

W razie wystąpienia nadwrażliwości na światło stopnia 2. (brak tolerancji) lub wyższego, zaleca się modyfikację dawki produktu (patrz punkt 4.2).

Wpływ wemurafenibu na inne produkty lecznicze

Wemurafenib może zwiększać ekspozycję osoczową na produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP1A2 i zmniejszać ekspozycję osoczową na produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP3A4, w tym doustne środki antykoncepcyjne. Przed zastosowaniem razem z wemurafenibem należy rozważyć modyfikację dawkowania dla produktów metabolizowanych głównie przez CYP1A2 lub CYP3A4 na podstawie ich okna terapeutycznego (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Należy zachować ostrożność oraz rozważyć dodatkowe kontrolowanie wskaźnika INR w przypadku jednoczesnego stosowania wemurafenibu i warfaryny.

Wpływ innych produktów leczniczych na wemurafenib

Na parametry farmakokinetyczne wemurafenibu mogą mieć wpływ produkty, które hamują lub wpływają na glikoproteinę P (np. werapamil, klarytromycyna, cyklosporyna, rytonawir, chinidyna, dronedaron, amiodaron, itrakonazol, ranolazyna) (patrz punkt 4.5).

Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów glikoproteiny P, glukuronidacji, CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub dziurawiec zwyczajny [hiperycyna] (patrz punkt 4.5). W celu zachowania skuteczności wemurafenibu należy rozważyć stosowanie produktów o mniejszej zdolności do indukcji.

Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu występowanie mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych pacjenta. Nie określono skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania wemurafenibu u pacjentów z nowotworem, w którym wykryto rzadkie mutacje BRAF V600 inne niż V600E i V600K (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować wemurafenibu u pacjentów z czerniakiem bez mutacji BRAF (ang. wild type BRAF ).

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, związane ze stosowaniem wemurafenibu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą obejmować zespół Stevensa-Johnsona, uogólnioną wysypkę, rumień lub niedociśnienie tętnicze. U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem.

Reakcje skórne

W zasadniczym badaniu klinicznym, u pacjentów stosujących wemurafenib zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka. U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji skórnej, należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem.

Wydłużenie odstępu QT

Obserwowano zależne od ekspozycji wydłużenie odstępu QT w przebiegu otwartego badania, II fazy, bez grupy kontrolnej, dotyczącego wcześniej leczonych chorych na uogólnionego czerniaka (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes . Nie zaleca się leczenia wemurafenibem u pacjentów z niemożliwymi do wyrównania zaburzeniami elektrolitowymi (w tym z zaburzeniami stężenia magnezu), zespołem wydłużonego QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.

Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem, po 1. miesiącu leczenia i po zmianie dawkowania należy wykonać u wszystkich pacjentów elektrokardiogram (EKG) oraz zbadać stężenia elektrolitów (w tym magnezu). Dalszą obserwację, co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia a następnie co 3 miesiące lub częściej, jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne, zaleca się w szczególności u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia wemurafenibem u pacjentów z odstępem QTc powyżej 500 milisekund (ms). Jeżeli w trakcie leczenia odstęp QT przekroczy 500 ms, należy czasowo przerwać leczenie wemurafenibem, wyrównać zaburzenia elektrolitowe (w tym magnezu) i skontrolować sercowe czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmia). Po zmniejszeniu odstępu QTc poniżej 500 ms, należy wznowić leczenie mniejszą dawką produktu, zgodnie z danymi zawartymi w tabeli 1. Zaleca się zakończenie leczenia wemurafenibem, jeżeli jednocześnie odstęp QTc wynosi powyżej 500 ms i wydłużył się o ponad 60 ms w porównaniu z wartościami sprzed leczenia.

Reakcje oczne

Zgłaszano poważne reakcje oczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i niedrożność żył siatkówki. Pacjentów należy rutynowo obserwować w celu wykrycia reakcji ocznych.

Rak kolczystokomórkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC ) U pacjentów leczonych wemurafenibem opisywano przypadki występowania cuSCC (w tym przypadki sklasyfikowane jako podtyp rogowiak kolczystokomórkowy (keratoakantoma) oraz podtyp mieszany z keratoakantomą (patrz punkt 4.8).

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia poddać wszystkich pacjentów ocenie dermatologicznej oraz rutynowo monitorować w czasie trwania leczenia. Wszystkie podejrzane zmiany skórne należy usuwać, materiał poddać ocenie dermatopatologicznej a leczenie prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien badać pacjenta celem wykrycia cuSCC co miesiąc w czasie leczenia oraz do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. U pacjentów, u których doszło do rozwoju cuSCC, zaleca się kontynuowanie leczenia bez modyfikacji dawki wemurafenibu. Pacjentów należy monitorować przez okres 6 miesięcy od zakończenia leczenia wemurafenibem lub do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności informowania lekarza o wystąpieniu jakichkolwiek zmian skórnych.

Rak płaskonabłonkowy w innej lokalizacji niż skóra (ang. non-cutaneous squamous cell carcinoma, non-cuSCC )

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania wemurafenibu u chorych na czerniaka nie odnotowano żadnego przypadku występowania non-cuSCC. Pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, obejmującemu przynajmniej wzrokową ocenę błony śluzowej jamy ustnej oraz ocenę palpacyj ną węzłów chłonnych, przed rozpoczęciem leczenia oraz co 3 miesiące w trakcie leczenia. Ponadto, u pacjentów należy wykonywać badanie klatki piersiowej metodą tomografii komputerowej (TK) przed rozpoczęciem leczenia oraz co 6 miesięcy w trakcie leczenia.

Przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia, lub gdy istnieją ku temu wskazania kliniczne, zaleca się wykonanie badania odbytu i badania narządów miednicy (u kobiet).

Po przerwaniu leczenia wemurafenibem, pacjenta należy monitorować w kierunku rozwoju noncuSCC przez okres do 6 miesięcy lub do momentu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. W razie nieprawidłowych wyników badań należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.

Nowe pierwotne ognisko czerniaka

Podczas badań klinicznych obserwowano nowe pierwotne ogniska czerniaka. Postępowanie obejmowało wycięcie zmiany, a pacjenci kontynuowali leczenie bez modyfikacji dawki produktu leczniczego. Należy prowadzić monitorowanie w celu wykrycia zmian skórnych, jak opisano powyżej dla raka kolczystokomórkowego skóry.

Uszkodzenie wątroby

Podczas stosowania wemurafenibu mogą wystąpić nieprawidłowości w laboratoryjnych badaniach wątroby (patrz punkt 4.8). Należy sprawdzać aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferaz i fosfatazy zasadowej) oraz stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz co miesiąc w trakcie leczenia, lub częściej, jeżeli istnieją wskazania kliniczne. W razie nieprawidłowych wyników należy zmniejszyć dawkę produktu, czasowo przerwać leczenie lub trwale zakończyć leczenie (patrz punkty 4.2 oraz 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji początkowej dawki wemurafenibu. Pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby spowodowanym przerzutami do tego narządu, bez towarzyszącej hiperbilirubinemii, można obserwować zgodnie z ogólnymi zaleceniami. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone narażenie (patrz punkt 5.2). Konieczna jest więc ścisła obserwacja, zwłaszcza po pierwszych kilku tygodniach leczenia, ponieważ w dłuższym okresie czasu (kilka tygodni) może dojść do kumulacji leku. Ponadto, co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące pacjentów należy poddać badaniu EKG.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji początkowej dawki wemurafenibu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Wemurafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; pacjentów należy uważnie monitorować.

Nadwrażliwość na światło

Podczas badań klinicznych zgłaszano u pacjentów przyjmujących wemurafenib występowanie nadwrażliwości na światło o różnym stopniu nasilenia: od łagodnej do ciężkiej (patrz punkt 4.8). Należy zalecić wszystkim pacjentom unikanie ekspozycji na światło słoneczne w trakcie leczenia wemurafenibem. Podczas przyjmowania produktu leczniczego, w celu ochrony przed poparzeniami słonecznymi pacjenci powinni nosić odzież ochronną oraz stosować filtry przeciwsłoneczne o szerokim zakresie ochrony ultrafiolet A (UVA)/ultrafiolet B (UVB) oraz balsamy do ust (wskaźnik ochrony przeciwsłonecznej ≥30), kiedy przebywają na zewnątrz.

W razie wystąpienia nadwrażliwości na światło stopnia 2. (brak tolerancji) lub wyższego, zaleca się modyfikację dawki produktu (patrz punkt 4.2).

Wpływ wemurafenibu na inne produkty lecznicze

Wemurafenib może zwiększać ekspozycję osoczową na produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP1A2 i zmniejszać ekspozycję osoczową na produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP3A4, w tym doustne środki antykoncepcyjne. Przed zastosowaniem razem z wemurafenibem należy rozważyć modyfikację dawkowania dla produktów metabolizowanych głównie przez CYP1A2 lub CYP3A4 na podstawie ich okna terapeutycznego (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Należy zachować ostrożność oraz rozważyć dodatkowe kontrolowanie wskaźnika INR w przypadku jednoczesnego stosowania wemurafenibu i warfaryny.

Wpływ innych produktów leczniczych na wemurafenib

Na parametry farmakokinetyczne wemurafenibu mogą mieć wpływ produkty, które hamują lub wpływają na glikoproteinę P (np. werapamil, klarytromycyna, cyklosporyna, rytonawir, chinidyna, dronedaron, amiodaron, itrakonazol, ranolazyna) (patrz punkt 4.5).

Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów glikoproteiny P, glukuronidacji, CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub dziurawiec zwyczajny [hiperycyna] (patrz punkt 4.5). W celu zachowania skuteczności wemurafenibu należy rozważyć stosowanie produktów o mniejszej zdolności do indukcji.

Wpływ wemurafenibu na substraty CYP

Hamowanie CYP1A2 obserwowano w przypadku podania pojedynczej dawki kofeiny łącznie z wemurafenibem po 15 dniach ciągłego przyjmowania produktu. Spowodowało to średnio 2,5-krotne (maksymalnie 10-krotne) zwiększenie ekspozycji na kofeinę w osoczu po leczeniu wemurafenibem. Wemurafenib może zwiększyć ekspozycję osoczową na substancje metabolizowane głównie przez CYP1A2 i należy rozważyć modyfikację dawkowania.

Indukcję CYP3A4 obserwowano w przypadku podania pojedynczej dawki midazolamu jednocześnie z wemurafenibem po 15 dniach ciągłego stosowania produktu. Spowodowało to zmniejszenie ekspozycji na midazolam w osoczu po leczeniu wemurafenibem średnio o 32% (maksymalnie o 80%). Wemurafenib może zmniejszać ekspozycję osoczową na substancje metabolizowane głównie przez CYP3A4. Z tego powodu skuteczność środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4 może się zmniejszyć w przypadku jednoczesnego stosowania z wemurafenibem. Należy rozważyć modyfikację dawkowania dla substratów CYP3A4 z wąskim oknem terapeutycznym (patrz punkty 4.4 i 4.6).

In vitro obserwowano nieznaczną indukcję enzymów CYP2B6 przez wemurafenib przy stężeniu wemurafenibu 10 μM. Obecnie nie wiadomo, czy wemurafenib przy stężeniu osoczowym równym 100 μM obserwowanym u pacjentów w stanie stacjonarnym (około 50 μg/ml) może obniżać stężenie w osoczu innych równocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez układ CYP2B6, takich jak bupropion.

W przypadku podania pojedynczej dawki warfaryny po ciągłym podawaniu wemurafenibu przez 15 dni, u niektórych pacjentów wystąpiła zwiększona ekspozycja na warfarynę (średnio o 20%) (patrz punkt 4.4). U chorych na czerniaka należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu wemurafenibu i warfaryny (CYP2C9).

Vemurafenib hamował CYP2C8 w badaniach in vitro. Znaczenie tego spostrzeżenia w badaniach in vivo nie jest znane, ale nie można wykluczyć ryzyka klinicznie istotnego wpływu na jednocześnie podawane substraty CYP2C8.

Z uwagi na długi okres półtrwania wemurafenibu, pełny wpływ hamujący na działanie innego równocześnie stosowanego leku może nie być widoczny przed ósmym dniem stosowania wemurafenibu.

Po zaprzestaniu stosowania wemurafenibu konieczny może być okres 8 dni przerwy w celu uniknięcia interakcji z kolejnym lekiem.

Wpływ wemurafenibu na systemy transportu substancji

Badania in vitro wykazały, że wemurafenib jest inhibitorem transportera wypływu, glikoproteiny P (ang. P-gp). Znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Nie można wykluczyć, że wemurafenib może zwiększać ekspozycję na inne produkty transportowane przez P-gp.

Możliwy wpływ wemurafenibu na inne transportery (np. BCRP - białko oporności raka piersi) jest obecnie nieznany.

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na wemurafenib

Z badań in vitro wynika, że za metabolizm wemurafenibu odpowiada CYP3A4 oraz proces glukuronidacji. Wydalanie z żółcią jest kolejną istotną drogą eliminacji. Nie są dostępne dane kliniczne wykazujące wpływ silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) białek transportujących na ekspozycję na wemurafenib. Należy zachować ostrożność podczas stosowania wemurafenibu w skojarzeniu z silnymi inibitorami CYP3A4, glukuronidacji i (lub) białek transportujących (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, atazanawir).

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów glikoproteiny P (P-gp), glukuronidacji i (lub) CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub dziurawiec zwyczajny) może spowodować niepełną ekspozycję na wemurafenib i należy tego unikać.

Badania in vitro wykazały, że wemurafenib jest substratem transportera wypływu, P-gp. Wpływ induktorów i inhibitorów P-gp na ekspozycję na wemurafenib jest nieznany. Nie można wykluczyć, że na parametry farmakokinetyczne wemurafenibu oddziałują produkty lecznicze, które hamują lub wpływają na P-gp (np. werapamil, klarytromycyna, cyklosporyna, rytonawir, chinidyna, dronedaron, amiodaron, itrakonazol, ranolazyna).

Obecnie nie wiadomo, czy wemurafenib jest substratem także innych białek transportujących.

Nie badano wpływu wemurafenibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zmęczenia lub zaburzeń widzenia, które mogą utrudniać prowadzenie pojazdów.

Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania wemurafenibu. Pacjenci, u których wystąpią zdarzenia niepożądane, powinni otrzymać odpowiednie leczenie objawowe. W badaniach klinicznych wemurafenibu nie zaobserwowano przypadków przedawkowania. W razie podejrzenia przedawkowania produktu należy wstrzymać podawanie wemurafenibu oraz rozpocząć leczenie podtrzymujące.