TREXAN NEO

Methotrexate Orion, 2,5 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu ( Methotrexatum ) w postaci metotreksatu disodowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 77,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Methotrexate Orion, 10 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu ( Methotrexatum ) w postaci metotreksatu disodowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 311,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

-Nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1

-Istotne zaburzenia czynności wątroby

-Choroba alkoholowa

-Istotne zaburzenia czynności nerek

-Istniejące schorzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość

-Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia bądź zespół niedoboru odporności

-Ciąża i karmienie piersią

-Nie należy stosować żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem .

Na ogół częstość występowania i nasilenie reakcji niepożądanych zależą od wielkości dawki, częstości dawkowania, sposobu podawania i okresu wywierania przez lek wpływu na organizm.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę, przerwać leczenie oraz wdrożyć niezbędne postępowanie zaradcze, np. rozpocząć podawanie folinianu wapnia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi metotreksatu są zahamowanie czynności szpiku kostnego i uszkodzenie błon śluzowych objawiające się wrzodziejącym zapaleniem jamy ustnej, leukopenią, nudnościami i innymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. Te działania niepożądane są na ogół odwracalne i ustępują w ciągu około dwóch tygodni po zmniejszeniu pojedynczej dawki metotreksatu lub po zwiększeniu odstępu pomiędzy poszczególnymi dawkami i (lub) zastosowaniu folinianu wapnia. Do innych często występujących działań niepożądanych należą np. złe samopoczucie, nadmierne zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy i zmniejszona odporność na zakażenia.

Metotreksat wywołuje działania niepożądane najczęściej po stosowaniu dużych i często powtarzanych dawek, np. w ramach leczenia chorób nowotworowych. Poniżej przedstawiono zgłoszone działania niepożądane metotreksatu według poszczególnych układów i narządów.

Istnieją bardzo rzadkie zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych na metotreksat . Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często związane z eozynofilią, zgłaszano również przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane dotyczące poszczególnych układów wymieniono poniżej.

Częstości występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia	Zakażenia oportunistyczne	Półpasiec Posocznica		Posocznica prowadząca do śmierci
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Chłoniak 1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Leukopenia	Depresja szpiku kostnego Małopłytkowość Niedokrwistość		Hipogammaglobu linemia	Pancytopenia , eozynofilia
Zaburzenia układu immunologiczneg		Reakcje anafilaktyczne

	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
o
Zaburzenia endokrynologiczn e			Cukrzyca
Zaburzenia psychiczne			Depresja Dezorientacja
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Zawroty głowy Zmęczenie Parestezje w kończynach		Niedowład połowiczy	Podrażnienie Dyzartria Afazja Letarg
Zaburzenia oka				Zapalenie spojówek Zaburzenia widzenia
Zaburzenia serca				Płyn w worku osierdziowym Zapalenie osierdzia
Zaburzenia naczyniowe		Krwawienia z nosa	Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica z zatorami	Zapalenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Zapalenie płuc Śródmiąższowe zapalenie płuc (może mieć skutek śmiertelny) Włóknienie śródmiąższowe	Duszność Zapalenie gardła 2	Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii Przewlekła śródmiąższowa obturacyjna choroba płuc Zapalenie opłucnej Suchy kaszel	Zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądkowo- jelitowe 3	Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Nudności Wymioty Biegunka		Zapalenie dziąseł Owrzodzenia w przewodzie pokarmowym i krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie jelit	Krwawe wymioty
Zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych	Podwyższenie aktywności aminotransfer az		Hepatotoksyczno ść Włóknienie okołowrotne Marskość wątroby Ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry	Wysypki	Świąd	Nadwrażliwość	Teleangiektazje

	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
i tkanki podskórnej	rumieniowate Łysienie	Zespół StevensaJohnsona Martwica toksycznorozpływna naskórka	na światło Trądzik Depigmentacja Pokrzywka Rumień wielopostaciowy Bolesne uszkodzenie zmiany łuszczycowej Owrzodzenie skóry	Czyraczność Wylewy podskórne
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej			Osteoporoza Ból stawów Bóle mięśni Nasilenie występowania guzków reumatycznych
Zaburzenia czynności nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek Nefropatia		Dyzuria Azotemia Zapalenie pęcherza moczowego Krwiomocz
Zaburzenia w trakcie trwania ciąży, okołoporodowe i połogowe					Poronienia, uszkodzenia płodu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Owrzodzenie pochwy	Osłabienie popędu płciowego Impotencja Zaburzenia miesiączkowania	Powstawanie wadliwych komórek jajowych lub plemników Przemijająca oligospermia , bezpłodność Krwawienie z pochwy Ginekomastia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach					Zwiększone ryzyko reakcji toksycznych (martwica tkanek miękkich, martwica kości) w trakcie radioterapii Zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu podczas jednoczesnego narażenia na metotreksat i promieniowanie
	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
					ultrafioletowe

¹ Może być odwracalny (patrz punkt 4.4).

² Patrz punkt 4.4.

³ Ciężkie żołądkowo-jelitowe działania niepożądane często wymagają zmniejszenia dawkowania. Wrzodziejące zapalenie jamy ustnej i biegunka wymagają przerwania leczenia metotreksatem ze względu na ryzyko wrzodziejącego zapalenia jelit i śmiertelnej perforacji jelit.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia ciągłe monitorowanie bilansu korzyści względem ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania metotreksatu :

metotreksat stosowany w leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry wolno podawać tylko raz w tygodniu.

Niewłaściwe dawkowanie metotreksatu może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, łącznie ze zgonem. Należy dokładnie zapoznać się z treścią niniejszego rozdziału Charakterystyki produktu leczniczego.

Metotreksat powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie związane

z różnymi właściwościami produktu leczniczego oraz jego sposobem działania.

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry metotreksat podawany jest tylko raz w tygodniu .

Zaleca się zapisanie na recepcie określonego dnia tygodnia jako „dzień podawania metotreksatu ”.

U pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy), eliminacja metotreksatu jest zmniejszona. W przypadku tych pacjentów konieczna jest uważna obserwacja w celu wykrycia objawów toksyczności, oraz zmniejszenie dawki lub w niektórych przypadkach przerwanie podawania metoteksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4).

Reumatoidalne zapalenie stawów

Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. Planowana dawka tygodniowa może być podawana w trzech dawkach podzielonych w ciągu 24 godzin (co 12 godzin). Schemat ten można stopniowo dostosowywać w celu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi na leczenie, jednak nie należy przekraczać całkowitej dawki 25 mg na tydzień. Następnie należy ją zmniejszać do najniższej skutecznej, zazwyczaj osiąganej w ciągu 6 tygodni.

Łuszczyca

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się podanie pacjentowi dawki próbnej 2,5 do 5,0 mg w celu wykluczenia niespodziewanego działania toksycznego. Jeżeli po upływie tygodnia wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych będą w normie, można rozpocząć leczenie. Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. Planowaną dawkę tygodniową podaje się w trzech dawkach podzielonych w ciągu 24 godzin. W razie konieczności można zwiększyć całkowitą dawkę tygodniową do 25 mg. Następnie należy ją zmniejszyć do najniższej skutecznej, zgodnie z odpowiedzią na leczenie, co następuje w większości przypadków w okresie od 4 do 8 tygodni.

Pacjenta należy poinformować o wszystkich zagrożeniach związanych z terapią, a lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów toksyczności wobec wątroby, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem metotreksatu , a następnie powtarzając je co 2–4 miesiące w trakcie trwania terapii. Celem leczenia powinno być zmniejszenie dawki produktu leczniczego do jak najniższego poziomu, przy zachowaniu możliwie długich przerw w stosowaniu leku. Stosowanie metotreksatu umożliwia powrót do konwencjonalnej terapii miejscowej, do czego należy zachęcać.

Działanie cytostatyczne

Możliwe jest podawanie metotreksatu w postaci doustnej w dawkach do 30 mg/m ² , jednak większe dawki należy podawać pozajelitowo. Dzieci

W celu podtrzymania remisji polekowej należy podawać 15 mg/m ² metotreksatu doustnie, raz na tydzień.

Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji (patrz punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Stosowanie leku u pacjentów w podeszłym wieku

Należy zachować wyjątkową ostrożność stosując metotreksat u pacjentów w podeszłym wieku, i rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na obniżoną czynność wątroby oraz nerek, jak również mniejsze zapasy kwasu foliowego związane z wiekiem.

Pacjenci z niewydolnością nerek:

Należy zachować ostrożność stosując metotreksat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Dawkę należy dostosować w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka

≥ 60 100% 30–59 50%

< 30 Nie należy stosować metotreksatu

Patrz punkt 4.3.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

Należy zachować szczególną ostrożność bądź wykluczyć stosowanie metotreksatu u pacjentów z istotną chorobą wątroby, obecną lub w wywiadzie, zwłaszcza spowodowaną spożyciem alkoholu. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciejprzestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy)

W przypadku pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni, okres półtrwania metotreksatu może być wydłużony czterokrotnie, zatem konieczne może być zmniejszenie dawki, a u niektórych pacjentów przerwanie leczenia za pomocą metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4).

Informacja specjalna

W przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego z doustnej na pozajelitową, może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na różną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym.

Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi terapii.

Ostrzeżenia

Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii z wykorzystaniem antymetabolitów.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania z lekami DMARDS (leki modyfikujące przebieg choroby, np. leflunomid ) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym .

Ze względu na możliwe śmiertelne lub ciężkie reakcje toksyczne lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego oraz prowadzić stałą obserwację pacjenta.

Zgłaszano przypadki ostrego lub przewlekłego śródmiąższowego zapalenia płuc, często związanego z eozynofilią, w tym przypadki śmiertelne. Objawy zazwyczaj obejmują duszności, kaszel (zwłaszcza suchy i nieproduktywny) oraz gorączkę, zatem podczas każdej wizyty kontrolnej należy zwracać na nie uwagę. Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc oraz zalecić bezzwłoczne zgłoszenie lekarzowi występowania uporczywego kaszlu lub duszności. Należy zaprzestać stosowania metotreksatu u pacjentów z objawami płucnymi oraz przeprowadzić szczegółowe badania w celu wykluczenia infekcji. W przypadku podejrzenia choroby płuc wywołanej stosowaniem metotreksatu , należy wdrożyć terapię kortykosteroidową i nie stosować ponownie metotreksatu .

Zgłaszano przypadki zgonów w związku ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu łuszczycy.

W terapii łuszczycy należy stosować metotreksat wyłącznie w przypadkach ciężkiej, odpornej na leczenie i zaburzającej funkcjonowanie łuszczycy, która nie reaguje odpowiednio na inne rodzaje leczenia, jedynie po ustaleniu rozpoznania na podstawie biopsji i (lub) po konsultacji z dermatologiem.

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w terapii łuszczycy oraz reumatoidalnego zapalenia stawów w większości przypadków lek przyjmowany jest raz na tydzień. Pacjent powinien mieć świadomość, jak ważne jest przestrzeganie zasady przyjmowania produktu leczniczego raz w tygodniu oraz że niewłaściwy schemat przyjmowania może skutkować poważnymi reakcjami toksycznymi. Lekarz przepisujący produkt leczniczy może wskazać dzień przyjmowania na recepcie.

Przed rozpoczęciem, podczas oraz po zakończeniu terapii należy prowadzić staranną obserwację wyników badań morfologicznych krwi. Należy bezzwłocznie zakończyć stosowanie metotreksatu , jeżeli wystąpi znaczące obniżenie liczby białych krwinek lub płytek krwi. Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłaszania wszelkich objawów lub oznak infekcji.

Metotreksat może wykazywać działanie hepatotoksyczne , zwłaszcza w przypadku stosowania dużych dawek lub w przypadku terapii długookresowej. Zgłaszano przypadki atrofii wątroby, martwicy, marskości, zmian stłuszczeniowych oraz włóknienia okołowrotnego . Zmiany te mogą wystąpić pomimo braku wcześniejszych oznak toksyczności dotyczącej układu pokarmowego lub hematologicznej, zatem przed rozpoczęciem terapii należy koniecznie przeprowadzić badania czynności wątroby, a następnie kontynuować ścisłą obserwację w trakcie leczenia.

Próby czynnościowe wątroby: należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie toksyczności względem wątroby. Nie należy rozpoczynać terapii w przypadku wystąpienia jakichkolwiek odstępstw od normy w wynikach prób czynnościowych lub biopsji wątroby, a jeżeli zmiany pojawią się w trakcie leczenia, należy przerwać stosowanie metotreksatu . Nieprawidłowości te powinny wrócić do normy w ciągu dwóch tygodni, po czym lekarz może podjąć decyzję o ponownym wdrożeniu terapii.

Kontrola aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi: u 13–20% pacjentów zgłaszano okresowy wzrost aktywności transaminaz do dwukrotności lub trzykrotności górnej granicy normy.

W przypadku stale podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego.

Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, w trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym , o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, należy też powstrzymać się od spożycia alkoholu bądź znacząco je ograniczyć (patrz punkt 4.5). W przypadku pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym wobec wątroby (np. leflunomid ) należy prowadzić ścisłą obserwację aktywności enzymów wątrobowych. Podobnie należy postępować w przypadku równoczesnego stosowania produktów leczniczych o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid ).

Brak jest dowodów naukowych na poparcie stosowania biopsji wątroby w celu monitorowania działania hepatotoksycznego w przypadku wskazań reumatologicznych. W przypadku długookresowego leczenia ciężkich postaci łuszczycy za pomocą metotreksatu należy przeprowadzać biopsje wątroby ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne .

Pacjenci z czynnikami ryzyka

Należą do nich głównie:

-nadużywanie alkoholu w wywiadzie;

-stale podwyższona aktywność enzymów wątrobowych;

-choroby wątroby w wywiadzie, w tym przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C;

-dziedziczne schorzenia wątroby w wywiadzie rodzinnym; oraz dodatkowo (o możliwie mniejszym znaczeniu):

-cukrzyca;

-nadwaga;

-narażenie na hepatotoksyczne działanie leków lub środków chemicznych w wywiadzie.

Konieczność przeprowadzenia biopsji wątroby powinna być oceniania indywidualnie, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju.

Wykazano teratogenne działanie metotreksatu ; jego stosowanie powodowało obumarcie płodu i (lub) występowanie wad wrodzonych. Stosowanie metotreksatu nie jest zatem zalecane u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie ma dowodów medycznych, że przewidywane korzyści z terapii mogą przewyższyć ewentualne zagrożenia. Nie wolno stosować metotreksatu u pacjentek w ciąży (patrz punkt 4.6).

Przed rozpoczęciem, podczas oraz po zakończeniu terapii należy prowadzić staranną obserwację czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku wykazania znaczącej niewydolności nerek. Należy zmniejszyć dawkę metotreksatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Duże dawki mogą powodować osadzanie się metotreksatu bądź jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Aby przeciwdziałać temu, zaleca się picie dużej ilości płynów oraz alkalizację moczu do poziomu pH 6,5– 7,0 po przez doustną lub dożylną podaż wodorowęglanu sodu (tabletki 5× 625 mg co trzy godziny) lub acetazolamidu (500 mg doustnie cztery razy na dobę). Metotreksat wydalany jest głównie przez nerki. Jego stosowanie w przypadku niewydolności nerek może powodować kumulację toksycznych ilości a nawet dodatkowe uszkodzenie nerek.

Często obserwowane działania toksyczne obejmują biegunkę oraz wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, które wymagają przerwania terapii; w przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit oraz zgon w wyniku perforacji jelit.

Metotreksat wpływa na gametogenezę w okresie podawania i może doprowadzić do zmniejszenia płodności, co uważa się za odwracalne z chwilą przerwania leczenia.

Metotreksat wywiera w pewnym stopniu działanie immunosupresyjne i może dojść do zmniejszenia odpowiedzi immunologicznej na równocześnie wykonywane szczepienia. Nie należy wykonywać jednoczesnych szczepień z użyciem żywych szczepionek.

Należy wziąć pod uwagę immunosupresyjne działanie metotreksatu , gdy reakcje immunologiczne pacjentów są ważne lub o kluczowym znaczeniu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość ponownego uczynnienia choroby.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem zaleca się wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy zdrenować płyn z wysięku do opłucnej i z wodobrzusza.

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zgony, gdy metotreksat podawano jednocześnie

(zazwyczaj w dużych dawkach) z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ( NLPZ ).

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów można kontynuować leczenie kwasem acetylosalicylowym i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ( NLPZ ), a także steroidami w małych dawkach. Należy jednak wziąć pod uwagę, że jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i metotreksatu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Dawkę sterydów można stopniowo zmniejszać u pacjentów, u których uzyskuje się odpowiedź terapeutyczną na leczenie metotreksatem .

Nie badano kompleksowo interakcji pomiędzy metotreksatem a innymi lekami przeciwreumatycznymi, takimi jak związki złota, penicylamina , hydroksychlorochina , sulfasalazyna lub inne leki cytotoksyczne , a ich jednoczesne stosowanie może wiązać się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych.

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprim/sulfametoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach występowanie ostrej pancytopenii megaloblastycznej.

Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu , konieczne może być podanie pacjentowi kwasu foliowego.

Środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem metotreksatu po okresie przerwy należy ocenić czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego poprzez zebranie wywiadu oraz wykonanie badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych.

Może również dojść do zwiększenia toksyczności ogólnoustrojowej metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z wodobrzuszem lub innego rodzaju wysiękami, ze względu na wydłużenie okresu półtrwania w surowicy.

U chorych otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą rozwijać się złośliwe chłoniaki; w takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest rozpoczęcie terapii cytostatykami.

Istnieją zgłoszenia o powodowaniu przez metotreksat zaburzeń płodności, oligospermii , zaburzeń miesiączkowania oraz braku miesiączkowania podczas trwania terapii i przez pewien okres po jej zakończeniu. Ponadto metotreksat wykazuje embriotoksyczność oraz powoduje poronienia i wady wrodzone u płodów ludzkich. Dlatego z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić potencjalne ryzyko niekorzystnego wpływu leku na reprodukcję (patrz punkt 4.6).

Pacjenci przyjmujący metotreksat powinni zostać poddani odpowiedniej obserwacji, która pozwoli na wykrycie objawów podmiotowych lub przedmiotowych możliwych działań toksycznych lub działań niepożądanych i dokonanie jak najszybszej ich oceny. Do zapewnienia bezpieczeństwa stosowania metotreksatu w chemioterapii bezwzględnie konieczne jest wykonywanie badań hematologicznych przed podjęciem leczenia a następnie okresowo, ze względu na często występujące zahamowanie hematopoezy. Może ono wystąpić bez ostrzeżenia podczas stosowania u pacjenta pozornie bezpiecznej dawki, przy czym każde znaczne obniżenie liczby krwinek wskazuje na konieczność natychmiastowego przerwania stosowania leku i podjęcia właściwego leczenia.

Zasadniczo zaleca się wykonywanie następujących badań laboratoryjnych w ramach niezbędnej oceny klinicznej i właściwego monitorowania pacjentów zakwalifikowanych do leczenia metotreksatem lub otrzymujących metotreksat : morfologia krwi pełnej, hematokryt, badanie ogólne moczu, badania czynnościowe nerek, próby czynnościowe wątroby i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.

Celem tych badań jest rozpoznanie wszelkich istniejących zaburzeń czynności narządów lub układów. Należy je wykonać przed rozpoczęciem, w odpowiednich odstępach czasu w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Metotreksat wiąże się po wchłonięciu częściowo z albuminami surowicy, przy czym może dochodzić do zwiększenia toksyczności z powodu wypierania go z tych wiązań przez pewne leki, takie jak salicylany, sulfonamidy, fenytoina i niektóre leki przeciwbakteryjne, w tym tetracyklina, chloramfenikol oraz kwas p-aminobenzoesowy. Leków tych, zwłaszcza salicylanów i sulfonamidów, niezależnie od tego, czy należą do grupy leków przeciwbakteryjnych, przeciwcukrzycowych, czy moczopędnych, nie należy podawać jednocześnie z metotreksatem , aż nie zostanie ustalone znaczenie tych zmian.

Produkty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą wpływać na skuteczność leczenia metotreksatem .

Metotreksat należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów z zakażeniami, chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, wyniszczonych oraz bardzo młodych i w podeszłym wieku. W przypadku stwierdzenia głębokiej leukopenii w trakcie leczenia, może wystąpić zakażenie bakteryjne lub może istnieć zagrożenie wystąpieniem takiego zakażenia. Na ogół jest wskazane przerwanie stosowania leku i wdrożenie odpowiedniej antybiotykoterapii . W przypadku ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego może być niezbędne przetoczenie krwi lub masy płytkowej. 

U pacjentów z chorobami nowotworowymi przyjmujących metotreksat zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii i schorzeń tych nie można wykluczyć w przypadku stosowania metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych.

Tabletki te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.

Ostrzeżenia

Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii z wykorzystaniem antymetabolitów.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania z lekami DMARDS (leki modyfikujące przebieg choroby, np. leflunomid ) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym .

Ze względu na możliwe śmiertelne lub ciężkie reakcje toksyczne lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego oraz prowadzić stałą obserwację pacjenta.

Zgłaszano przypadki ostrego lub przewlekłego śródmiąższowego zapalenia płuc, często związanego z eozynofilią, w tym przypadki śmiertelne. Objawy zazwyczaj obejmują duszności, kaszel (zwłaszcza suchy i nieproduktywny) oraz gorączkę, zatem podczas każdej wizyty kontrolnej należy zwracać na nie uwagę. Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc oraz zalecić bezzwłoczne zgłoszenie lekarzowi występowania uporczywego kaszlu lub duszności. Należy zaprzestać stosowania metotreksatu u pacjentów z objawami płucnymi oraz przeprowadzić szczegółowe badania w celu wykluczenia infekcji. W przypadku podejrzenia choroby płuc wywołanej stosowaniem metotreksatu , należy wdrożyć terapię kortykosteroidową i nie stosować ponownie metotreksatu .

Zgłaszano przypadki zgonów w związku ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu łuszczycy.

W terapii łuszczycy należy stosować metotreksat wyłącznie w przypadkach ciężkiej, odpornej na leczenie i zaburzającej funkcjonowanie łuszczycy, która nie reaguje odpowiednio na inne rodzaje leczenia, jedynie po ustaleniu rozpoznania na podstawie biopsji i (lub) po konsultacji z dermatologiem.

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w terapii łuszczycy oraz reumatoidalnego zapalenia stawów w większości przypadków lek przyjmowany jest raz na tydzień. Pacjent powinien mieć świadomość, jak ważne jest przestrzeganie zasady przyjmowania produktu leczniczego raz w tygodniu oraz że niewłaściwy schemat przyjmowania może skutkować poważnymi reakcjami toksycznymi. Lekarz przepisujący produkt leczniczy może wskazać dzień przyjmowania na recepcie.

Przed rozpoczęciem, podczas oraz po zakończeniu terapii należy prowadzić staranną obserwację wyników badań morfologicznych krwi. Należy bezzwłocznie zakończyć stosowanie metotreksatu , jeżeli wystąpi znaczące obniżenie liczby białych krwinek lub płytek krwi. Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłaszania wszelkich objawów lub oznak infekcji.

Metotreksat może wykazywać działanie hepatotoksyczne , zwłaszcza w przypadku stosowania dużych dawek lub w przypadku terapii długookresowej. Zgłaszano przypadki atrofii wątroby, martwicy, marskości, zmian stłuszczeniowych oraz włóknienia okołowrotnego . Zmiany te mogą wystąpić pomimo braku wcześniejszych oznak toksyczności dotyczącej układu pokarmowego lub hematologicznej, zatem przed rozpoczęciem terapii należy koniecznie przeprowadzić badania czynności wątroby, a następnie kontynuować ścisłą obserwację w trakcie leczenia.

Próby czynnościowe wątroby: należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie toksyczności względem wątroby. Nie należy rozpoczynać terapii w przypadku wystąpienia jakichkolwiek odstępstw od normy w wynikach prób czynnościowych lub biopsji wątroby, a jeżeli zmiany pojawią się w trakcie leczenia, należy przerwać stosowanie metotreksatu . Nieprawidłowości te powinny wrócić do normy w ciągu dwóch tygodni, po czym lekarz może podjąć decyzję o ponownym wdrożeniu terapii.

Kontrola aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi: u 13–20% pacjentów zgłaszano okresowy wzrost aktywności transaminaz do dwukrotności lub trzykrotności górnej granicy normy.

W przypadku stale podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego.

Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, w trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym , o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, należy też powstrzymać się od spożycia alkoholu bądź znacząco je ograniczyć (patrz punkt 4.5). W przypadku pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym wobec wątroby (np. leflunomid ) należy prowadzić ścisłą obserwację aktywności enzymów wątrobowych. Podobnie należy postępować w przypadku równoczesnego stosowania produktów leczniczych o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid ).

Brak jest dowodów naukowych na poparcie stosowania biopsji wątroby w celu monitorowania działania hepatotoksycznego w przypadku wskazań reumatologicznych. W przypadku długookresowego leczenia ciężkich postaci łuszczycy za pomocą metotreksatu należy przeprowadzać biopsje wątroby ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne .

Pacjenci z czynnikami ryzyka

Należą do nich głównie:

-nadużywanie alkoholu w wywiadzie;

-stale podwyższona aktywność enzymów wątrobowych;

-choroby wątroby w wywiadzie, w tym przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C;

-dziedziczne schorzenia wątroby w wywiadzie rodzinnym; oraz dodatkowo (o możliwie mniejszym znaczeniu):

-cukrzyca;

-nadwaga;

-narażenie na hepatotoksyczne działanie leków lub środków chemicznych w wywiadzie.

Konieczność przeprowadzenia biopsji wątroby powinna być oceniania indywidualnie, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju.

Wykazano teratogenne działanie metotreksatu ; jego stosowanie powodowało obumarcie płodu i (lub) występowanie wad wrodzonych. Stosowanie metotreksatu nie jest zatem zalecane u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie ma dowodów medycznych, że przewidywane korzyści z terapii mogą przewyższyć ewentualne zagrożenia. Nie wolno stosować metotreksatu u pacjentek w ciąży (patrz punkt 4.6).

Przed rozpoczęciem, podczas oraz po zakończeniu terapii należy prowadzić staranną obserwację czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku wykazania znaczącej niewydolności nerek. Należy zmniejszyć dawkę metotreksatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Duże dawki mogą powodować osadzanie się metotreksatu bądź jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Aby przeciwdziałać temu, zaleca się picie dużej ilości płynów oraz alkalizację moczu do poziomu pH 6,5– 7,0 po przez doustną lub dożylną podaż wodorowęglanu sodu (tabletki 5× 625 mg co trzy godziny) lub acetazolamidu (500 mg doustnie cztery razy na dobę). Metotreksat wydalany jest głównie przez nerki. Jego stosowanie w przypadku niewydolności nerek może powodować kumulację toksycznych ilości a nawet dodatkowe uszkodzenie nerek.

Często obserwowane działania toksyczne obejmują biegunkę oraz wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, które wymagają przerwania terapii; w przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit oraz zgon w wyniku perforacji jelit.

Metotreksat wpływa na gametogenezę w okresie podawania i może doprowadzić do zmniejszenia płodności, co uważa się za odwracalne z chwilą przerwania leczenia.

Metotreksat wywiera w pewnym stopniu działanie immunosupresyjne i może dojść do zmniejszenia odpowiedzi immunologicznej na równocześnie wykonywane szczepienia. Nie należy wykonywać jednoczesnych szczepień z użyciem żywych szczepionek.

Należy wziąć pod uwagę immunosupresyjne działanie metotreksatu , gdy reakcje immunologiczne pacjentów są ważne lub o kluczowym znaczeniu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość ponownego uczynnienia choroby.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem zaleca się wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy zdrenować płyn z wysięku do opłucnej i z wodobrzusza.

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zgony, gdy metotreksat podawano jednocześnie

(zazwyczaj w dużych dawkach) z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ( NLPZ ).

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów można kontynuować leczenie kwasem acetylosalicylowym i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ( NLPZ ), a także steroidami w małych dawkach. Należy jednak wziąć pod uwagę, że jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i metotreksatu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Dawkę sterydów można stopniowo zmniejszać u pacjentów, u których uzyskuje się odpowiedź terapeutyczną na leczenie metotreksatem .

Nie badano kompleksowo interakcji pomiędzy metotreksatem a innymi lekami przeciwreumatycznymi, takimi jak związki złota, penicylamina , hydroksychlorochina , sulfasalazyna lub inne leki cytotoksyczne , a ich jednoczesne stosowanie może wiązać się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych.

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprim/sulfametoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach występowanie ostrej pancytopenii megaloblastycznej.

Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu , konieczne może być podanie pacjentowi kwasu foliowego.

Środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem metotreksatu po okresie przerwy należy ocenić czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego poprzez zebranie wywiadu oraz wykonanie badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych.

Może również dojść do zwiększenia toksyczności ogólnoustrojowej metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z wodobrzuszem lub innego rodzaju wysiękami, ze względu na wydłużenie okresu półtrwania w surowicy.

U chorych otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą rozwijać się złośliwe chłoniaki; w takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest rozpoczęcie terapii cytostatykami.

Istnieją zgłoszenia o powodowaniu przez metotreksat zaburzeń płodności, oligospermii , zaburzeń miesiączkowania oraz braku miesiączkowania podczas trwania terapii i przez pewien okres po jej zakończeniu. Ponadto metotreksat wykazuje embriotoksyczność oraz powoduje poronienia i wady wrodzone u płodów ludzkich. Dlatego z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić potencjalne ryzyko niekorzystnego wpływu leku na reprodukcję (patrz punkt 4.6).

Pacjenci przyjmujący metotreksat powinni zostać poddani odpowiedniej obserwacji, która pozwoli na wykrycie objawów podmiotowych lub przedmiotowych możliwych działań toksycznych lub działań niepożądanych i dokonanie jak najszybszej ich oceny. Do zapewnienia bezpieczeństwa stosowania metotreksatu w chemioterapii bezwzględnie konieczne jest wykonywanie badań hematologicznych przed podjęciem leczenia a następnie okresowo, ze względu na często występujące zahamowanie hematopoezy. Może ono wystąpić bez ostrzeżenia podczas stosowania u pacjenta pozornie bezpiecznej dawki, przy czym każde znaczne obniżenie liczby krwinek wskazuje na konieczność natychmiastowego przerwania stosowania leku i podjęcia właściwego leczenia.

Zasadniczo zaleca się wykonywanie następujących badań laboratoryjnych w ramach niezbędnej oceny klinicznej i właściwego monitorowania pacjentów zakwalifikowanych do leczenia metotreksatem lub otrzymujących metotreksat : morfologia krwi pełnej, hematokryt, badanie ogólne moczu, badania czynnościowe nerek, próby czynnościowe wątroby i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.

Celem tych badań jest rozpoznanie wszelkich istniejących zaburzeń czynności narządów lub układów. Należy je wykonać przed rozpoczęciem, w odpowiednich odstępach czasu w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Metotreksat wiąże się po wchłonięciu częściowo z albuminami surowicy, przy czym może dochodzić do zwiększenia toksyczności z powodu wypierania go z tych wiązań przez pewne leki, takie jak salicylany, sulfonamidy, fenytoina i niektóre leki przeciwbakteryjne, w tym tetracyklina, chloramfenikol oraz kwas p-aminobenzoesowy. Leków tych, zwłaszcza salicylanów i sulfonamidów, niezależnie od tego, czy należą do grupy leków przeciwbakteryjnych, przeciwcukrzycowych, czy moczopędnych, nie należy podawać jednocześnie z metotreksatem , aż nie zostanie ustalone znaczenie tych zmian.

Produkty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą wpływać na skuteczność leczenia metotreksatem .

Metotreksat należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów z zakażeniami, chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, wyniszczonych oraz bardzo młodych i w podeszłym wieku. W przypadku stwierdzenia głębokiej leukopenii w trakcie leczenia, może wystąpić zakażenie bakteryjne lub może istnieć zagrożenie wystąpieniem takiego zakażenia. Na ogół jest wskazane przerwanie stosowania leku i wdrożenie odpowiedniej antybiotykoterapii . W przypadku ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego może być niezbędne przetoczenie krwi lub masy płytkowej. 

U pacjentów z chorobami nowotworowymi przyjmujących metotreksat zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii i schorzeń tych nie można wykluczyć w przypadku stosowania metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych.

Tabletki te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.