TALIXIMUN

Każda kapsułka, twarda Taliximun 0,5 mg zawiera 0,5 mg takrolimusu (Tacrolimusum).

Każda kapsułka, twarda Taliximun 1 mg zawiera 1 mg takrolimusu (Tacrolimusum). Każda kapsułka, twarda Taliximun 5 mg zawiera 5 mg takrolimusu (Tacrolimusum).

Substancje pomocnicze:

Każda kapsułka, twarda Taliximun 0,5 mg zawiera 109,1 mg laktozy bezwodnej.

Każda kapsułka, twarda Taliximun 1 mg zawiera 108,6 mg laktozy bezwodnej. Każda kapsułka, twarda Taliximun 5 mg zawiera 104,6 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na takrolimus, inne makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na chorobę zasadniczą i równoczesne stosowanie wielu produktów leczniczych.

Wiele z działań niepożądanych wymienionych poniżej jest odwracalnych i (lub) reaguje na zmniejszenie dawki. Po podaniu doustnym częstość działań niepożądanych jest mniejsza niż po podaniu dożylnym. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej, według malejącej częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko wystąpienia zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące już zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, zgłaszano przypadki występowania nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów, u których prowadzone jest leczenie immunosupresyjne, ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych jest zwiększone. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano występowanie nowotworów łagodnych oraz złośliwych, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z zakażeniem wirusem EBV oraz nowotworów złośliwych skóry.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

często: niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, leukocytoza, nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych

niezbyt często: koagulopatie, nieprawidłowe wyniki badań krzepnięcia krwi i krwawienia, pancytopenia, neutropenia

rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia częstość nieznana: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, anemia hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia endokrynologiczne

rzadko: hirsutyzm

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

bardzo często: stany hiperglikemiczne, cukrzyca, hiperkaliemia

często: hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperwolemia, hiperurykemia, zmniejszony apetyt, brak łaknienia, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia, inne nieprawidłowości elektrolitowe

niezbyt często: odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne bardzo często: bezsenność

często: objawy niepokoju, stan splątania i dezorientacja, depresja, nastrój depresyjny, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia umysłowe

niezbyt często: zaburzenie psychotyczne

Zaburzenia układu nerwowego bardzo często: ból głowy, drżenie często: drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenia czucia, neuropatie obwodowe, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu nerwowego

niezbyt często: śpiączka, krwotoki w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i incydenty naczyniowo-mózgowe, porażenie i niedowład, encefalopatia, zaburzenia mowy i językowe, amnezja

rzadko: wzmożone napięcie

bardzo rzadko: miastenia

Zaburzenia oka

często: niewyraźne widzenie, światłowstręt, schorzenia oczu niezbyt często: zaćma

rzadko: ślepota

Zaburzenia ucha i błędnika

często: szum w uszach

niezbyt często: niedosłuch

rzadko: głuchota nerwowo-czuciowa

bardzo rzadko: zaburzenia słuchu

Zaburzenia serca

często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia

niezbyt często: zaburzenia rytmu serca pochodzenia komorowego i zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost komór, zaburzenia rytmu serca pochodzenia nadkomorowego, kołatanie serca, nieprawidłowe wyniki badania EKG, nieprawidłowe wyniki badania częstości akcji serca i tętna

rzadko: wysięk osierdziowy

bardzo rzadko: nieprawidłowy echokardiogram

Zaburzenia naczyniowe bardzo często: nadciśnienie

często: krwotok, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, obwodowe zaburzenia naczyniowe, niedociśnienie pochodzenia naczyniowego

niezbyt często: zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

często: duszność, śródmiąższowe schorzenia płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, kaszel, przekrwienie i zapalenia błony śluzowej nosa

niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia w obrębie dróg oddechowego, astma rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej

Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często: biegunka, nudności

często: stany zapalne żołądka i jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, krwotok z żołądka i jelit, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, wodobrzusze, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, objawy podmiotowe i przedmiotowe niestrawności, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce,

żołądkowo-jelitowe objawy przedmiotowe i podmiotowe

niezbyt często: porażenna niedrożność jelit, zapalenie otrzewnej, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy we krwi, choroba refluksowa przełyku, upośledzone opróżnianie żołądka

rzadko: stan podniedrożnościowy, torbiel rzekoma trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

często: nieprawidłowe wyniki badań aktywności enzymów wątrobowych i nieprawidłowa czynność wątroby, zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych

rzadko: zakrzepica tętnicy wątrobowej, choroba wenookluzyjna wątroby bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodu żółciowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, zwiększone pocenie się niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

często: bóle stawów, kurcze mięśni, ból kończyn, ból pleców niezbyt często: zaburzenia stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych bardzo często: zaburzenie czynności nerek

często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica kanalików nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowości dotyczące układu moczowego, objawy ze strony pęcherza i cewki moczowej

niezbyt często: bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: bolesne miesiączkowanie i krwawienie z macicy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

często: stany przebiegające z osłabieniem, zaburzenia przebiegające z gorączką, obrzęk, ból

i dyskomfort, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona masa ciała, zaburzenia odczuwania temperatury ciała

niezbyt często: niewydolność wielonarządowa, choroba grypopodobna, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie zdenerwowania, nienormalne samopoczucie, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszona masa ciała

rzadko: pragnienie, upadek, owrzodzenie, ucisk w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości bardzo rzadko: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach często: pierwotna dysfunkcja przeszczepu

Obserwowano przypadki błędnego sposobu stosowania takrolimusu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu. Zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu związanych z takimi błędami (ich częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Leczenie produktem Taliximun wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Produkt leczniczy Taliximun może być przepisywany, oraz zmiany w leczeniu immunosupresyjnym mogą być inicjowane, wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym oraz w postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.

Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktów leczniczych zawierających takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucenia przeszczepu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, z powodu klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać produkt zawierający takrolimus w jednej postaci farmaceutycznej (o jednym sposobie uwalniania), dawkowany zgodnie z odpowiadającym dobowym schematem dawkowania; zamiana postaci farmaceutycznej lub zmiana schematu dawkowania, powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po zamianie na jakąkolwiek alternatywną postać farmaceutyczną konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i modyfikacja dawki, tak aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.

Uwagi ogólne

Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówki. Dawkowanie takrolimusu należy ustalać przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny procesu odrzucania i tolerowania przeszczepu u każdego pacjenta indwidualnie, wspomagając się monitorowaniem stężenia leku we krwi (patrz poniżej: zalecenia dotyczące docelowych wartości najniższego stężenia w pełnej krwi). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć wprowadzenie zmian do leczenia immunosupresyjnego.

Takrolimus można podawać dożylnie oraz doustnie. Leczenie na ogół można rozpocząć od podawania go doustnie. W razie potrzeby zawartość kapsułki można podać przez sondę nosowo-żołądkową w postaci zawiesiny w wodzie. Takrolimus podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi w początkowym okresie pooperacyjnym. Dawki produktu Taliximun, w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego, mogą być różne.

Sposób podawania

Zaleca się, by dawkę dobową stosowaną doustnie podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra.

Pacjentów należy poinstruować, aby nie połykali substancji osuszającej. Kapsułki należy połknąć popijając płynem (najlepiej wodą).

Aby uzyskać maksymalne wchłanianie, kapsułki należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed albo 2 do 3 godzin po posiłku (patrz punkt 5.2).

Czas trwania leczenia

Aby powstrzymać odrzucanie przeszczepu, konieczne jest utrzymanie immunosupresji, w związku z tym nie można podać ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego.

Zalecenia dotyczące dawkowania – przeszczepianie wątroby

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu – dorośli

Doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).

Podawanie produktu należy rozpocząć około 12 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podanie takrolimusu doustnie, należy rozpocząć podawanie go w ciągłej, dwudziestoczterogodzinnej infuzji, w dawce 0,01-0,05 mg/kg mc./dobę.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu – dzieci

Początkowa dawka doustna wynosi 0,30 mg/kg mc./dobę i należy ją podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podanie takrolimusu doustnie, należy rozpocząć dożylne leczenie takrolimusem w ciągłej, dwudziestoczterogodzinnej infuzji, w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę.

Modyfikacja dawki w okresie potransplantacyjnym u dorosłych i dzieci

W okresie potransplantacyjnym dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane leki immunosupresyjne i stosować takrolimus w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta w okresie potransplantacyjnym może doprowadzić do zmiany właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsza modyfikacja dawki.

Terapia odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci

W terapii epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe cykle podawania przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilonych działań niepożądanych – patrz punkt 4.8) konieczne może być zmniejszenie dawki takrolimusu.

Jeśli inny produkt leczniczy zamieniany jest na takrolimus, leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej zalecanej dla doustnych, podstawowych leków immunosupresyjnych.

Informacje dotyczące zamiany leczenia cyklosporyną na terapię produktem Taliximun - patrz „Modyfikacja dawki w szczególnych populacjach pacjentów”.

Zalecenia dotyczące dawkowania – przeszczepienie nerki

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu – dorośli

Doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).

Podawanie produktu należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podanie takrolimusu doustnie, należy rozpocząć dożylne leczenie takrolimusem w ciągłej, dwudziestoczterogodzinnej infuzji, w dawce 0,05-0,10 mg/kg mc./dobę.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu – dzieci

Początkowa dawka doustna wynosi 0,30 mg/kg mc./dobę i należy podać ją w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).

Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podanie takrolimusu doustnie, należy rozpocząć podawanie go w ciągłej, dwudziestoczterogodzinnej infuzji, w dawce 0,075-0,100 mg/kg mc./dobę.

Modyfikacja dawki w okresie potransplantacyjnym u dorosłych i dzieci

W okresie potransplantacyjnym dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane leki immunosupresyjne i stosować takrolimus w skojarzeniu z drugim lekiem. Poprawa stanu pacjenta w okresie potransplantacyjnym może doprowadzić do zmiany właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsza modyfikacja dawki.

Terapia odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci

W terapii epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe cykle podawania przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilonych działań niepożądanych – patrz punkt 4.8) konieczne może być zmniejszenie dawki takrolimusu.

Jeśli inny produkt leczniczy zamieniany jest na takrolimus, leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej zalecanej dla doustnych, podstawowych leków immunosupresyjnych.

Informacje dotyczące zamiany leczenia cyklosporyną na terapię produktem Taliximun - patrz „Modyfikacja dawki w szczególnych populacjach pacjentów”.

Zalecenia dotyczące dawkowania – przeszczepienie serca

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu – dorośli

Takrolimus można stosować z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia takrolimusem), albo alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów, bez indukcji przeciwciałami.

Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie produktu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podanie takrolimusu doustnie, należy rozpocząć dożylne leczenie w ciągłej, dwudziestoczterogodzinnej infuzji, w dawce 0,010,02 mg/kg mc./dobę.

Opublikowano także inny schemat dawkowania, w którym takrolimus podawano doustnie w ciągu 12 godzin po transplantacji. Schemat ten stosowano u pacjentów, u których nie stwierdzano zaburzeń czynności narządów (np. zaburzeń czynności nerek). W tym przypadku takrolimus podawany był doustnie w początkowej dawce 2 do 4 mg/dobę w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami lub w skojarzeniu z syrolimusem i kortykosteroidami.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu – dzieci

U dzieci po przeszczepieniu serca takrolimus stosowano zarówno z indukcją przeciwciałami, jak i bez. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podawania dożylnego, zalecana dawka początkowa wynosi 0,03-0,05 mg/kg mc./dobę. Podaje się ją w ciągłej, dwudziestoczterogodzinnej infuzji, której celem jest osiągnięcie stężenia takrolimusu w pełnej krwi wynoszącego 15-25 ng/ml. Gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmienić drogę podania na podanie doustne. Pierwsza dawka w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a jej podawanie należy rozpocząć 8 do 12 godzin po zakończeniu infuzji dożylnej.

U pacjentów po indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi 0,10-0,30 mg/kg mc./dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).

Modyfikacja dawki w okresie potransplantacyjnym u dorosłych i dzieci

W okresie potransplantacyjnym dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane. Poprawa stanu pacjenta w okresie potransplantacyjnym może doprowadzić do zmiany właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczna może być dalsza modyfikacja dawki.

Terapia odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci

W terapii episodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe cykle podawania przeciwciał mono-/poliklonalnych. U dorosłych pacjentów, u których inny lek zastąpiono takrolimusem, początkowa dawka doustna wynosi 0,15 mg/kg mc./dobę i należy podawać ją dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). U dzieci, u których inny lek zastąpiono takrolimusem, początkowa dawka doustna, którą należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem), wynosi 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę.

Informacje dotyczące zastępowania cyklosporyny produktem Taliximun - patrz poniżej „Modyfikacja dawki w szczególnych populacjach pacjentów”.

Zalecenia dotyczące dawkowania – terapia odrzucania przeszczepu, inne przeszczepy alogeniczne Zalecenia dotyczące dawkowania po przeszczepieniu płuc, trzustki i jelit oparte są o ograniczone dane pochodzące z klinicznych badań prospektywnych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc, takrolimus stosowano w początkowej dawce doustnej wynoszącej 0,10-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w początkowej dawce doustnej wynoszącej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w początkowej dawce doustnej wynoszącej 0,3 mg/kg mc./dobę.

Modyfikacja dawki w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w celu utrzymania minimalnego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym przedziale stężeń docelowych, może być konieczne zmniejszenie jego dawki.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu nie jest konieczne modyfikacja dawki. Jednak z powodu możliwości działania nefrotoksycznego takrolimusu, zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (w tym okresowe oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu).

Dzieci

U dzieci zwykle konieczne jest stosowanie dawek 1½-2 razy większych, niż dawki stosowane u dorosłych, by osiągnąć podobne stężenie we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku

Obecnie brak danych wskazujących na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Zamiana leczenia z terapii cyklosporyną

Należy zachować ostrożność podczas zamiany terapii opartej na cyklosporynie na leczenie oparte na stosowaniu takrolimusu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Podawanie takrolimusu można rozpocząć po skontrolowaniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz po ocenie stanu klinicznego pacjenta. W razie stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić rozpoczęcie stosowania takrolimusu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zamianie leków należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulec zmianie.

Zalecenia dotyczące docelowych wartości najniższego stężenia w pełnej krwi

Dawkowanie należy ustalać przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u danego pacjenta.

Pomocą w optymalizowaniu dawkowania są dostępne testy immunologiczne do oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczny mikrocząsteczkowy test immunoenzymatyczny (ang. microparticle enzyme immunoassay, MEIA). Porównując stężenia opisywane w piśmiennictwie z wartościami stężeń oznaczonymi u poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej, należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej oznacza się stężenie w pełnej krwi, stosując metody immunologiczne.

W okresie potransplantacyjnym należy monitorować minimalne stężenie takrolimusu we krwi. Podczas stosowania doustnego, próbki do oznaczania minimalnego stężenia takrolimusu we krwi należy pobierać około 12 godzin po podaniu ostatniej dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej. Częstość oznaczania stężenia takrolimusu we krwi powinna być uzależniona od potrzeb klinicznych. Ponieważ Taliximun jest produktem leczniczym charakteryzującym się małym klirensem, dlatego zmiany jego stężenia we krwi mogą stać się widoczne dopiero po kilku dniach od modyfikacji dawkowania. Minimalne stężenie takrolimusu we krwi należy oznaczać około 2 razy w tygodniu we wczesnym okresie potransplantacyjnym, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Stężenie to należy również monitorować po modyfikacji dawkowania, po wprowadzeniu zmian w schemacie terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podaniu substancji mogących zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5).

Analiza danych pochodzących z badań klinicznych sugeruje, że większość pacjentów może być skutecznie leczona, gdy minimalne stężenie takrolimusu we krwi utrzymywane jest poniżej 20 ng/ml. Interpretując wyniki oznaczeń stężenia takrolimusu w pełnej krwi, należy wziąć pod uwagę kliniczny stan pacjenta.

W praktyce klinicznej, we wczesnym okresie potransplantacyjnym, minimalne stężenie takrolimusu w pełnej krwi utrzymywało się na ogół w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz od 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerki i serca. Później, w trakcie leczenia podtrzymującego, stężenie we krwi u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką i sercem na ogół utrzymywało się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml.

W początkowym okresie potransplantacyjnym należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenie białek w osoczu. W razie stwierdzenia zmian istotnych klinicznie należy rozważyć modyfikację schematu dawkowania.

Obserwowano przypadki błędnego sposobu stosowania takrolimusu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu. Prowadziło to do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, w tym do odrzucania przeszczepionego narządu lub do innych działań ubocznych, które mogły być skutkiem zbyt dużej lub zbyt małej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać produkt leczniczy zawierający takrolimus w jednej postaci farmaceutycznej, dawkowany zgodnie z odpowiadającym dobowym schematem dawkowania; zmiany postaci farmaceutycznej lub schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.2 i 4.8).

Podczas przyjmowania produktu Taliximun należy unikać przyjmowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia zarówno stężenia takrolimusu we krwi jak i działania leczniczego takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi podczas epizodów biegunki może się znacząco zmieniać, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu we krwi.

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podając takrolimus pacjentom, którzy wcześniej przyjmowali cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaburzenia serca

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przerost komór lub przegrody serca, które zgłaszano jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały głównie u dzieci, u których minimalne stężenie takrolimusu we krwi były znacznie większe, niż zalecane stężenie maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono: występującą już wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego pacjenci z grup dużego ryzyka (szczególnie małe dzieci i pacjenci, u których leczenie powoduje znaczną immunosupresję) powinni być monitorowani z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia czy EKG w okresie przed- i potransplantacyjnym (np. najpierw po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W razie wystąpienia nieprawidłowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT, ale w chwili obecnej brak wyraźnych dowodów na to, że powoduje częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których rozpoznano lub podejrzewa się wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT.

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (EBV). U pacjentów, u których inny sposób terapii zamieniono na leczenie takrolimusem nie należy jednocześnie stosować leczenia przeciwlimfocytarnego. Donoszono o zwiększonym ryzyku wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych u bardzo małych dzieci (< 2 lat) bez przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. EBV-VCA). Dlatego też w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badanie serologiczne mające na celu wykrycie przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction) (EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie dowodzi schorzenia limfoproliferacyjnego lub chłoniaka.

Tak jak w przypadku innych silnych leków immunosupresyjnych, ryzyko wtórnego nowotworu jest nieznane (patrz punkt 4.8).

Tak jak dla innych środków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczać ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez stosowanie ochrony w postaci odpowiedniego ubioru oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku blokowania.

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na wystąpienie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu umysłowego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać u niego badanie radiologiczne (np. rezonans magnetyczny, MRI). Jeśli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi oraz leczenie przeciwdrgawkowe i niezwłoczne przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwych działań większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.

U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych) jest zwiększone. Do tych stanów chorobowych należą zakażenie wirusem BK i związana z nim nefropatia oraz zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy - PML). Zakażenia te często mają związek ze znacznym ogólnym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów poddanych immunosupresji z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi.

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (pure red cell aplasia - PRCA) u pacjentów leczonych takrolimusem. U wszystkich pacjentów obserwowano czynniki ryzyka PRCA takie jak infekcja parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków związanych z występowaniem PRCA.

Substancje pomocnicze

Taliximun zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

W początkowym okresie potransplantacyjnym należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenie białek w osoczu. W razie stwierdzenia zmian istotnych klinicznie należy rozważyć modyfikację schematu dawkowania.

Obserwowano przypadki błędnego sposobu stosowania takrolimusu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu. Prowadziło to do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, w tym do odrzucania przeszczepionego narządu lub do innych działań ubocznych, które mogły być skutkiem zbyt dużej lub zbyt małej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać produkt leczniczy zawierający takrolimus w jednej postaci farmaceutycznej, dawkowany zgodnie z odpowiadającym dobowym schematem dawkowania; zmiany postaci farmaceutycznej lub schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.2 i 4.8).

Podczas przyjmowania produktu Taliximun należy unikać przyjmowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia zarówno stężenia takrolimusu we krwi jak i działania leczniczego takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi podczas epizodów biegunki może się znacząco zmieniać, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu we krwi.

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podając takrolimus pacjentom, którzy wcześniej przyjmowali cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaburzenia serca

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przerost komór lub przegrody serca, które zgłaszano jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały głównie u dzieci, u których minimalne stężenie takrolimusu we krwi były znacznie większe, niż zalecane stężenie maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono: występującą już wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego pacjenci z grup dużego ryzyka (szczególnie małe dzieci i pacjenci, u których leczenie powoduje znaczną immunosupresję) powinni być monitorowani z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia czy EKG w okresie przed- i potransplantacyjnym (np. najpierw po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W razie wystąpienia nieprawidłowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT, ale w chwili obecnej brak wyraźnych dowodów na to, że powoduje częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których rozpoznano lub podejrzewa się wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT.

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (EBV). U pacjentów, u których inny sposób terapii zamieniono na leczenie takrolimusem nie należy jednocześnie stosować leczenia przeciwlimfocytarnego. Donoszono o zwiększonym ryzyku wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych u bardzo małych dzieci (< 2 lat) bez przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. EBV-VCA). Dlatego też w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badanie serologiczne mające na celu wykrycie przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction) (EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie dowodzi schorzenia limfoproliferacyjnego lub chłoniaka.

Tak jak w przypadku innych silnych leków immunosupresyjnych, ryzyko wtórnego nowotworu jest nieznane (patrz punkt 4.8).

Tak jak dla innych środków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczać ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez stosowanie ochrony w postaci odpowiedniego ubioru oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku blokowania.

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na wystąpienie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu umysłowego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać u niego badanie radiologiczne (np. rezonans magnetyczny, MRI). Jeśli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi oraz leczenie przeciwdrgawkowe i niezwłoczne przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwych działań większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.

U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych) jest zwiększone. Do tych stanów chorobowych należą zakażenie wirusem BK i związana z nim nefropatia oraz zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy - PML). Zakażenia te często mają związek ze znacznym ogólnym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów poddanych immunosupresji z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi.

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (pure red cell aplasia - PRCA) u pacjentów leczonych takrolimusem. U wszystkich pacjentów obserwowano czynniki ryzyka PRCA takie jak infekcja parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków związanych z występowaniem PRCA.

Substancje pomocnicze

Taliximun zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.