PROGYNOVA 21

Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras).

Produkt zawiera laktozę jednowodną i sacharozę.

Pełny skład substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nie należy rozpoczynać hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), jeżeli występuje którykolwiek ze stanów wymienionych poniżej. Jeżeli jakikolwiek stan wystąpi w trakcie stosowania HTZ, produkt należy natychmiast odstawić.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;

• Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany;

• Znane lub podejrzewane stany przednowotworowe lub nowotwory złośliwe zależne od hormonów płciowych.

• Krwawienie z dróg rodnych o niewyjaśnionej przyczynie;

• Nieleczona hiperplazja endometrium;

• Przebyta idiopatyczna lub obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);

• Aktywne lub niedawno przebyte tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego);

• Ostra choroba wątroby, albo choroba wątroby w wywiadzie, tak długo jak wyniki testów czynnościowych pozostają nieprawidłowe;

• Wysokie ryzyko zakrzepicy żylnej lub tętniczej.

• Ciąża i karmienie piersią;  Znaczna hipertriglicerydemia.

Najczęstsze działania niepożądane, które mogą towarzyszyć hormonalnej terapii zastępczej zostały także wymienione w punkcie 4.4.

Tabela poniżej zawiera działania niepożądane występujące u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.

U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać albo nasilać jego objawy (patrz punkt 4.4).

Rak piersi

Wyniki licznych badań epidemiologicznych i jednego badania randomizowanego, kontrolowanego placebo (WHI) wskazują, że u kobiet, które stosują lub niedawno stosowały HTZ całkowite ryzyko raka piersi zwiększa się proporcjonalnie do długości okresu jej stosowania.

Dla estrogenowej HTZ, względne ryzyko (RR) oszacowane na podstawie ponownej analizy pierwotnych danych pochodzących z 51 badań epidemiologicznych (w których więcej niż 80% stanowiła estrogenowa terapia zastępcza) oraz badania epidemiologicznego Milion Women Study (MWS) jest podobne i wynosi odpowiednio 1,35 (95%, CI 1,21 – 1,49) oraz 1,30 (95%, CI 1,21 – 1,40).

Dla złożonej HTZ (estrogen + progestagen), w kilku badaniach epidemiologicznych stwierdzono większe ryzyko wystąpienia raka piersi w porównaniu do leczenia z zastosowaniem wyłącznie estrogenu.

Z badania MWS wynika, że HTZ różnymi rodzajami preparatów estrogenowo-progestagenowych wiązało się z większym ryzykiem wystąpienia raka piersi (RR = 2,00, 95%, CI: 1,88 – 2,12) niż w przypadku stosowania jedynie estrogenów (RR = 1,30, 95%, CI: 1,21 – 1,40) albo podania tibolonu

(RR=1,45; 95%, CI 1,25-1,68), w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały takich produktów.

W wyniku badaniu WHI ryzyko dla wszystkich użytkowników oszacowano na poziomie 1,24 (95%, CI 1,01 – 1,54) po 5,6 roku stosowania estrogenu i progestagenu w HRT (CEE + MPA) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

Bezwzględne ryzyko zachorowalności, obliczone na podstawie badania MWS i WHI jest przedstawione poniżej:

Według MWS ryzyko oszacowano, na podstawie znanej średniej częstości występowania raka piersi w krajach rozwiniętych:

Ø dla kobiet nie stosujących HTZ, rak piersi może wystąpić u około 32 na 1000 kobiet, w wieku 50 - 64 lat.

Ø na 1000 kobiet aktualnie lub ostatnio stosujących HTZ, liczba dodatkowych zdarzeń w odpowiednim okresie wynosi

Ø dla kobiet stosujących tylko estrogen

- między 0 a 3 (najbardziej prawdopodobnie 1,5) w przypadku 5 letniego okresu stosowania

- między 3 a 7 (najbardziej prawdopodobnie 5) w przypadku 10 letniego okresu stosowania.

Ø dla kobiet stosujących estrogen w skojarzeniu z progestagenem

- między 5 a 7 (najbardziej prawdopodobnie 6) w przypadku 5 letniego okresu stosowania.

- między 18 a 20 (najbardziej prawdopodobnie 19) w przypadku 10 letniego okresu stosowania.

Według badania WHI szacuje się, że po 5,6 roku trwania terapii, w grupie kobiet między 50 a 79 rokiem życia, w związku ze stosowaniem HTZ (CEE + MPA) doszłoby do wystąpienia 8 dodatkowych przypadków inwazyjnego raka piersi na 10 000 kobieto-lat. Zgodnie z danymi liczbowymi uzyskanymi w toku badań, szacuje się, że:

Ø dla 1000 kobiet w grupie placebo

- doszłoby do rozpoznania około 16 przypadków inwazyjnego raka piersi w okresie 5

lat.

Ø dla 1000 kobiet, które przyjmowały estrogen i progestagen podczas HTZ

(CEE + MPA), liczbę dodatkowych zdarzeń szacuje się

- między 0 a 9 (najbardziej prawdopodobnie 4) na 5 lat okresu terapii.

Liczba dodatkowych przypadków zachorowalności na raka piersi u kobiet, które stosują HTZ jest zasadniczo podobna do tej u kobiet, które rozpoczynają HTZ, niezależnie od wieku, w którym się ją zaczyna (w przedziale wiekowym 45-65 lat) (patrz punkt 4.4).

Rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą, ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy i raka endometrium zwiększa się wraz z długością trwania leczenia, jeśli stosuje się wyłącznie estrogen. Na podstawie badań epidemiologicznych najniższy wskaźnik ryzyka występuje w grupie kobiet, które nie stosują HTZ, gdzie w przedziale wieku 50 do 65 lat rak endometrium może wystąpić u około 5 na 1000 kobiet. W zależności od czasu trwania terapii i dawki estrogenu, ryzyko wystąpienia raka endometrium wśród kobiet stosujących tylko estrogen zwiększa się od 2 do 12 razy w porównaniu do kobiet nie stosujących takiego leczenia. Dołączenie progestagenu do terapii opartej wyłącznie o estrogen znacząco zmniejsza to podwyższone ryzyko.

Inne działania niepożądane, związane z zastosowaniem terapii estrogen/progestagen:

- estrogenozależny nowotwór łagodny i złośliwy, np. rak trzonu macicy.

- żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, tj. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub miednicy, zatorowość płucna, występuje częściej u kobiet stosujących HTZ, niż u tych, które jej nie stosują. Więcej informacji w punkcie 4.3 Przeciwwskazania i 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. - zawał mięśnia sercowego i udar

- choroby pęcherzyka żółciowego

- choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.

- możliwa demencja (patrz punkt 4.4).

Podanie doustne

• Jak rozpocząć stosowanie produktu Progynova 21

Pacjentki po histerektomii mogą rozpocząć stosowanie produktu Progynova 21 w każdej chwili.

Jeśli pacjentka ma zachowaną macicę i ciągle miesiączkuje, powinna rozpocząć przyjmowanie produktu Progynova 21 w terapii skojarzonej z progestagenem (patrz dalej: „Terapia złożona”) w ciągu pierwszych 5 dni krwawienia miesiączkowego.

Pacjentki, które nie miesiączkują, miesiączkują sporadycznie lub pacjentki po menopauzie mogą rozpocząć leczenie skojarzone (patrz dalej: „Terapia złożona”) w każdej chwili pod warunkiem, że wykluczono ciążę.

Przejście z innej hormonalnej terapii zastępczej (cyklicznej, ciągłej sekwencyjnej, ciągłej złożonej)

Kobiety, które przechodzą z innego typu HTZ powinny, zanim zaczną stosować produkt Progynova 21, dokończyć dotychczas stosowany cykl terapii.

• Dawkowanie

1 tabletka raz na dobę.

 Sposób podawania

Każde opakowanie wystarcza na 21 dni leczenia. Po każdym 21-dniowym cyklu można zrobić, zazwyczaj tygodniową lub krótszą, przerwę w przyjmowaniu tabletek (cykliczna HTZ) lub można kontynuować przyjmowanie tabletek codziennie (ciągła HTZ). W terapii ciągłej, po dokończeniu jednego opakowania rozpoczyna się nowe opakowanie.

Terapia złożona:

Pacjentkom z zachowaną macicą zaleca się jednoczesne stosowanie odpowiedniego progestagenu przez 10 do 14 dni w ciągu każdych 4 tygodni (ciągła sekwencyjna lub cykliczna HTZ) lub z każdą tabletką estrogenu (ciągła złożona HTZ).

W razie konieczności dodatkowego stosowania progestagenu lekarz powinien poinformować o tym pacjentkę i przepisać jej odpowiedni produkt leczniczy.

Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem.

Tabletki należy przyjmować codziennie, w miarę możliwości o tej samej porze.

 W razie pominięcia tabletki

W razie pominięcia tabletki, należy ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli od przyjęcia poprzedniej tabletki upłynęło więcej niż 24 godziny, nie ma potrzeby przyjmowania pominiętej dawki. Jeżeli pominięto kilka tabletek, może wystąpić krwawienie.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Produkt Progynova nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych sugerujących potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym. W przypadku kobiet w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4.

Pacjenci z zaburzeniami wątroby

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania produktu Progynova u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Progynova jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką chorobą wątroby, patrz punkt 4.3.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania produktu Progynova u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Dostępne dane nie wykazują potrzeby dostosowania dawkowania u tych pacjentów.

Hormonalną terapię zastępczą (HTZ) w leczeniu objawów wypadowych należy rozpocząć tylko wówczas, jeśli niekorzystne objawy wpływają na jakość życia. W każdym przypadku należy przynajmniej raz w roku starannie określić indywidualny bilans korzyści i ryzyka. HTZ należy kontynuować wyłącznie do czasu, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem.

U kobiet, u których występuje kilka czynników ryzyka, lub też, które wykazują większe nasilenie indywidualnych czynników ryzyka, należy wziąć pod uwagę nasilenie ryzyka zakrzepicy. Ryzyko to może być większe niż wskazywałaby na to suma tych czynników. Nie powinno się przepisywać HTZ w przypadku, gdy ryzyko przewyższa korzyści.

Badanie lekarskie / późniejsza obserwacja

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ, należy przeprowadzić pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (w tym narządów miednicy i piersi) należy przeprowadzić z uwzględnieniem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących tej terapii. Podczas leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych kontroli, których częstość i zakres powinien być dostosowany do indywidualnej sytuacji pacjentki. Kobiety należy poinformować o jakich zmianach stwierdzanych w piersiach powinny powiadomić lekarza albo pielęgniarkę (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, włączając mammografię, należy wykonywać zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami badań przesiewowych, z uwzględnieniem klinicznych potrzeb w indywidualnym przypadku.

Sytuacje wymagające nadzorowania:

Pacjentka wymaga ścisłej obserwacji, jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, wystąpił w przeszłości i(albo) zaostrzył się w czasie ciąży lub uprzedniego leczenia hormonalnego. Należy wziąć pod uwagę, że może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów w czasie stosowania leku Progynova 21:

- mięśniak gładki (włókniaki macicy) lub endometrioza (gruczolistość)

- zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub obecność czynników ryzyka (patrz poniżej)

- czynniki ryzyka dla nowotworów estrogenozależnych, np. pierwsza grupa pokrewieństwa dla raka piersi

- nadciśnienie tętnicze krwi

- choroba wątroby (np. gruczolak wątroby) - cukrzyca z albo bez zmian naczyniowych

- kamica żółciowa

- migrena albo (silny) ból głowy

- toczeń rumieniowaty układowy

- hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej)

- padaczka

- astma

- otoskleroza

- pląsawica mniejsza

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia:

Należy natychmiast przerwać leczenie, jeśli pojawią się przeciwwskazania lub w niżej wymienionych stanach:

- żółtaczka albo zaburzenia czynności wątroby

- znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi

- wystąpienie po raz pierwszy bólu głowy typu migrenowego - ciąża.

Hiperplazja endometrium

• Ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy zwiększa się, kiedy przez dłuższy czas stosuje się wyłącznie estrogeny (patrz punkt 4.8). Dodatkowe zastosowanie progestagenu przez przynajmniej 12 dni w cyklu u kobiety z zachowaną macicą znacząco zmniejsza to ryzyko.

• Ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium podczas jednoczesnego stosowania progestagenu z estradiolem podanym doustnie w dawce > 2 mg, skoniugowanymi estrogenami końskimi w dawce > 1,25 mg lub estradiolem podawanym poprzez system transdermalny w dawce > 50µg/dzień nie było badane.

• W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić śródcykliczne krwawienia i plamienie. Jeżeli pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii, albo będą utrzymywać się pomimo jej zaprzestania, należy ustalić ich przyczynę, co może wymagać biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia zmian złośliwych w endometrium.

• Niezrównoważona (nadmierna) stymulacja estrogenowa może prowadzić do powstawania przedrakowych albo złośliwych zmian w resztkowych ogniskach endometriozy. U kobiet po histerektomii z powodu endometriozy, u których stwierdzono endometriozę resztkową należy więc rozważyć dodatkowe zastosowanie progestagenu.

Rak piersi

• Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Heath Initiative (WHI), i badania epidemiologiczne, włączając Million Women Study (MWS), wykazały zwiększone ryzyko zachorowalności na raka piersi u kobiet stosujących estrogeny, skojarzenie estrogenu z progestagenem albo tybolon w ramach kilkuletniej HTZ (patrz punkt 4.8). Dla każdego rodzaju HRT zwiększone ryzyko pojawia się w ciągu kilku lat i zwiększa się wraz z długością trwania leczenia, przy czym powraca ono do wartości wyjściowych w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat po zaprzestaniu terapii.

• W badaniu MWS, przy zastosowaniu skoniugowanych estrogenów (CEE) albo estradiolu (E2), względne ryzyko zachorowania na raka piersi było większe, gdy dodatkowo podawano progestagen (sekwencyjnie lub ciągle, bez względu na typ progestagenu). Droga podania nie miała wpływu na różnice w zakresie ryzyka.

• W badanu WHI stosowanie ciągłej złożonej HTZ ze skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem medroksyprogesteronu (CEE + MPA) wiązało się z nieco większymi rozmiarami raków piersi i częstszymi ich przerzutami do miejscowych węzłów chłonnych niż u kobiet stosujących placebo.

• HTZ, zwłaszcza leczenie skojarzone estrogenem i progestagenem, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

• HTZ wiąże się z podwyższonym względnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W jednym randomizowanym badaniu i w badaniach epidemiologicznych stwierdzono dwu- do trzykrotnie wyższe ryzyko u pacjentek stosujących HTZ. Dla kobiet niestosujących HTZ szacowana liczba przypadków ŻChZZ, które wystąpią w ciągu 5 lat wynosi: około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 i 8 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że u zdrowych kobiet, które stosują HTZ przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków ŻChZZ w tym okresie znajdzie się pomiędzy 2 a 6 (średnio 4) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz pomiędzy 5 a 15 (średnio 9) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Wystąpienie tych zdarzeń chorobowych jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ.

• Za czynniki ryzyka ŻChZZ uznaje się: dodatni wywiad lekarski, w tym rodzinny, otyłość znacznego stopnia (WMC > 30 kg/m2) i toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylaków kończyn dolnych w rozwoju ŻChZZ.

• U pacjentek z ŻChZZ w wywiadzie lub ze skłonnością do zakrzepicy występuje zwiększone ryzyko ŻChZZ. HTZ może je dodatkowo zwiększać. Jeżeli u pacjentki lub jej rodziny występowały zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub poronienia nawykowe należy wykluczyć ewentualną skłonność do zakrzepicy. Zastosowanie HTZ u takich pacjentek należy uznać za przeciwwskazane, chyba że przeprowadzi się dokładną analizę czynników sprzyjających zakrzepicy lub rozpocznie leczenie przeciwzakrzepowe. U kobiet, które już przyjmują leki przeciwzakrzepowe należy szczególnie wnikliwie rozważyć bilans korzyści do ryzyka przy zastosowaniu HTZ.

• Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może okresowo wzrastać przy dłuższym unieruchomieniu, poważnym urazie lub rozległej operacji. Podobnie, jak u każdego pacjenta po operacji, należy zwrócić szczególną uwagę na podjęcie działań profilaktycznych, aby zapobiec wystąpieniu VTE po operacji. Jeżeli spodziewamy się przedłużonego unieruchomienia w związku z planowanym zabiegiem operacyjnym, zwłaszcza w obrębie jamy brzusznej lub zabiegu ortopedycznego kończyn dolnych, należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania HTZ, w miarę możliwości na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Nie należy powracać do stosowania HTZ przed pełnym „uruchomieniem” pacjentki.

• Jeżeli po rozpoczęciu leczenia dojdzie do rozwoju VTE należy przerwać podawanie preparatu. Należy poinformować pacjentki o konieczności pilnego zgłoszenia się do lekarza, jeżeli zauważą potencjalne objawy zakrzepicy (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

• Kontrolowane badania randomizowane nie potwierdzają jakichkolwiek korzyści sercowonaczyniowych przy stosowaniu w sposób ciągły złożony skoniugowanych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu (MPA). W dwóch dużych badaniach klinicznych (WHI and HERS, tj. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) wykazano potencjalnie zwiększone ryzyko zachorowalności na choroby układu krążenia w pierwszym roku stosowania oraz brak ogólnej korzyści. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, oceniających wpływ innych produktów stosowanych w HRT na zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniową są ograniczone. Trudno jest zatem jednoznacznie stwierdzić, czy te spostrzeżenia odnoszą się także do innych preparatów stosowanych w HTZ.

Udar

• W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) zaobserwowano, jako drugorzędowy wynik, zwiększone ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu u zdrowych kobiet, które przyjmowały w sposób ciągły złożony skoniugowane estrogeny i MPA. Dla kobiet, które nie stosują HTZ, liczbę udarów w okresie 5 lat szacuje się na około 3 wśród 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i na 11 wśród 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że dla kobiet, które stosują skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat, liczba dodatkowych zdarzeń wyniesie od 0 do 3 (najbardziej prawdopodobnie 1) na 1000 ‘użytkowniczek’ w wieku 50-59 lat i od 1 do 9 (najbardziej prawdopodobnie 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat.

Niewiadomo, czy to zwiększone ryzyko występuje także przy stosowaniu innych produktów HTZ.

Rak jajnika

• W niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano, że u kobiet po histerektomii długotrwałe (przynajmniej 5-10 letnie) stosowanie w ramach HRT samego estrogenu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Niewiadomo, czy długotrwała HTZ preparatami złożonymi wiąże się z innym stopniem ryzyka niż dla tych zawierających wyłącznie estrogen.

Inne stany

• Estrogeny mogą prowadzić do zatrzymywania płynów, dlatego należy nadzorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Pod szczególną obserwacją powinny być pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek, gdyż należy przypuszczać, że zwiększa się stężenie substancji czynnych we krwi.

• Kobiety z hipertriglicerydemią należy ściśle obserwować w czasie substytucji estrogenowej bądź HTZ, ponieważ opisano rzadkie przypadki, w których po leczeniu estrogenem dochodziło do znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów, prowadzących do zapalenia trzustki.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, co oceniano na podstawie pomiarów jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) albo stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą zwiększać się stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologiczne aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenia innych białek w osoczu mogą być podwyższone (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-1antytrypsyna, ceruloplazmina).

• Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u pacjentek z ostudą ciążową w wywiadzie. Pacjentki ze skłonnościami do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie HTZ.

• Nie ma jednoznacznych dowodów świadczących o poprawie funkcji poznawczych. Pewne dane z badania WHI wskazują na zwiększone ryzyko potencjalnej demencji u kobiet które rozpoczynają ciągłą terapię złożoną CEE i MPA po ukończeniu 65 roku życia. Niewiadomo, czy te doniesienia mogą dotyczyć także młodszych kobiet po menopauzie lub kobiet stosujących inną HTZ

• U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać albo nasilać jego objawy.

Kobiety, u których występuje gruczolak przysadki wymagają uważnej obserwacji (w tym z okresowym badaniem stężenia prolaktyny).

Produkt zawiera laktozę i sacharozę. Produktu Progynova 21 nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, nietolerancją fruktozy, w przypadku niedoboru laktazy (typu Lapp), niedoboru sacharazy - izomaltazy, czy zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Hormonalną terapię zastępczą (HTZ) w leczeniu objawów wypadowych należy rozpocząć tylko wówczas, jeśli niekorzystne objawy wpływają na jakość życia. W każdym przypadku należy przynajmniej raz w roku starannie określić indywidualny bilans korzyści i ryzyka. HTZ należy kontynuować wyłącznie do czasu, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem.

U kobiet, u których występuje kilka czynników ryzyka, lub też, które wykazują większe nasilenie indywidualnych czynników ryzyka, należy wziąć pod uwagę nasilenie ryzyka zakrzepicy. Ryzyko to może być większe niż wskazywałaby na to suma tych czynników. Nie powinno się przepisywać HTZ w przypadku, gdy ryzyko przewyższa korzyści.

Badanie lekarskie / późniejsza obserwacja

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ, należy przeprowadzić pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (w tym narządów miednicy i piersi) należy przeprowadzić z uwzględnieniem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących tej terapii. Podczas leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych kontroli, których częstość i zakres powinien być dostosowany do indywidualnej sytuacji pacjentki. Kobiety należy poinformować o jakich zmianach stwierdzanych w piersiach powinny powiadomić lekarza albo pielęgniarkę (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, włączając mammografię, należy wykonywać zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami badań przesiewowych, z uwzględnieniem klinicznych potrzeb w indywidualnym przypadku.

Sytuacje wymagające nadzorowania:

Pacjentka wymaga ścisłej obserwacji, jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, wystąpił w przeszłości i(albo) zaostrzył się w czasie ciąży lub uprzedniego leczenia hormonalnego. Należy wziąć pod uwagę, że może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów w czasie stosowania leku Progynova 21:

- mięśniak gładki (włókniaki macicy) lub endometrioza (gruczolistość)

- zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub obecność czynników ryzyka (patrz poniżej)

- czynniki ryzyka dla nowotworów estrogenozależnych, np. pierwsza grupa pokrewieństwa dla raka piersi

- nadciśnienie tętnicze krwi

- choroba wątroby (np. gruczolak wątroby) - cukrzyca z albo bez zmian naczyniowych

- kamica żółciowa

- migrena albo (silny) ból głowy

- toczeń rumieniowaty układowy

- hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej)

- padaczka

- astma

- otoskleroza

- pląsawica mniejsza

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia:

Należy natychmiast przerwać leczenie, jeśli pojawią się przeciwwskazania lub w niżej wymienionych stanach:

- żółtaczka albo zaburzenia czynności wątroby

- znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi

- wystąpienie po raz pierwszy bólu głowy typu migrenowego - ciąża.

Hiperplazja endometrium

• Ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy zwiększa się, kiedy przez dłuższy czas stosuje się wyłącznie estrogeny (patrz punkt 4.8). Dodatkowe zastosowanie progestagenu przez przynajmniej 12 dni w cyklu u kobiety z zachowaną macicą znacząco zmniejsza to ryzyko.

• Ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium podczas jednoczesnego stosowania progestagenu z estradiolem podanym doustnie w dawce > 2 mg, skoniugowanymi estrogenami końskimi w dawce > 1,25 mg lub estradiolem podawanym poprzez system transdermalny w dawce > 50µg/dzień nie było badane.

• W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić śródcykliczne krwawienia i plamienie. Jeżeli pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii, albo będą utrzymywać się pomimo jej zaprzestania, należy ustalić ich przyczynę, co może wymagać biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia zmian złośliwych w endometrium.

• Niezrównoważona (nadmierna) stymulacja estrogenowa może prowadzić do powstawania przedrakowych albo złośliwych zmian w resztkowych ogniskach endometriozy. U kobiet po histerektomii z powodu endometriozy, u których stwierdzono endometriozę resztkową należy więc rozważyć dodatkowe zastosowanie progestagenu.

Rak piersi

• Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Heath Initiative (WHI), i badania epidemiologiczne, włączając Million Women Study (MWS), wykazały zwiększone ryzyko zachorowalności na raka piersi u kobiet stosujących estrogeny, skojarzenie estrogenu z progestagenem albo tybolon w ramach kilkuletniej HTZ (patrz punkt 4.8). Dla każdego rodzaju HRT zwiększone ryzyko pojawia się w ciągu kilku lat i zwiększa się wraz z długością trwania leczenia, przy czym powraca ono do wartości wyjściowych w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat po zaprzestaniu terapii.

• W badaniu MWS, przy zastosowaniu skoniugowanych estrogenów (CEE) albo estradiolu (E2), względne ryzyko zachorowania na raka piersi było większe, gdy dodatkowo podawano progestagen (sekwencyjnie lub ciągle, bez względu na typ progestagenu). Droga podania nie miała wpływu na różnice w zakresie ryzyka.

• W badanu WHI stosowanie ciągłej złożonej HTZ ze skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem medroksyprogesteronu (CEE + MPA) wiązało się z nieco większymi rozmiarami raków piersi i częstszymi ich przerzutami do miejscowych węzłów chłonnych niż u kobiet stosujących placebo.

• HTZ, zwłaszcza leczenie skojarzone estrogenem i progestagenem, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

• HTZ wiąże się z podwyższonym względnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W jednym randomizowanym badaniu i w badaniach epidemiologicznych stwierdzono dwu- do trzykrotnie wyższe ryzyko u pacjentek stosujących HTZ. Dla kobiet niestosujących HTZ szacowana liczba przypadków ŻChZZ, które wystąpią w ciągu 5 lat wynosi: około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 i 8 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że u zdrowych kobiet, które stosują HTZ przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków ŻChZZ w tym okresie znajdzie się pomiędzy 2 a 6 (średnio 4) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz pomiędzy 5 a 15 (średnio 9) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Wystąpienie tych zdarzeń chorobowych jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ.

• Za czynniki ryzyka ŻChZZ uznaje się: dodatni wywiad lekarski, w tym rodzinny, otyłość znacznego stopnia (WMC > 30 kg/m2) i toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylaków kończyn dolnych w rozwoju ŻChZZ.

• U pacjentek z ŻChZZ w wywiadzie lub ze skłonnością do zakrzepicy występuje zwiększone ryzyko ŻChZZ. HTZ może je dodatkowo zwiększać. Jeżeli u pacjentki lub jej rodziny występowały zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub poronienia nawykowe należy wykluczyć ewentualną skłonność do zakrzepicy. Zastosowanie HTZ u takich pacjentek należy uznać za przeciwwskazane, chyba że przeprowadzi się dokładną analizę czynników sprzyjających zakrzepicy lub rozpocznie leczenie przeciwzakrzepowe. U kobiet, które już przyjmują leki przeciwzakrzepowe należy szczególnie wnikliwie rozważyć bilans korzyści do ryzyka przy zastosowaniu HTZ.

• Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może okresowo wzrastać przy dłuższym unieruchomieniu, poważnym urazie lub rozległej operacji. Podobnie, jak u każdego pacjenta po operacji, należy zwrócić szczególną uwagę na podjęcie działań profilaktycznych, aby zapobiec wystąpieniu VTE po operacji. Jeżeli spodziewamy się przedłużonego unieruchomienia w związku z planowanym zabiegiem operacyjnym, zwłaszcza w obrębie jamy brzusznej lub zabiegu ortopedycznego kończyn dolnych, należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania HTZ, w miarę możliwości na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Nie należy powracać do stosowania HTZ przed pełnym „uruchomieniem” pacjentki.

• Jeżeli po rozpoczęciu leczenia dojdzie do rozwoju VTE należy przerwać podawanie preparatu. Należy poinformować pacjentki o konieczności pilnego zgłoszenia się do lekarza, jeżeli zauważą potencjalne objawy zakrzepicy (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

• Kontrolowane badania randomizowane nie potwierdzają jakichkolwiek korzyści sercowonaczyniowych przy stosowaniu w sposób ciągły złożony skoniugowanych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu (MPA). W dwóch dużych badaniach klinicznych (WHI and HERS, tj. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) wykazano potencjalnie zwiększone ryzyko zachorowalności na choroby układu krążenia w pierwszym roku stosowania oraz brak ogólnej korzyści. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, oceniających wpływ innych produktów stosowanych w HRT na zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniową są ograniczone. Trudno jest zatem jednoznacznie stwierdzić, czy te spostrzeżenia odnoszą się także do innych preparatów stosowanych w HTZ.

Udar

• W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) zaobserwowano, jako drugorzędowy wynik, zwiększone ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu u zdrowych kobiet, które przyjmowały w sposób ciągły złożony skoniugowane estrogeny i MPA. Dla kobiet, które nie stosują HTZ, liczbę udarów w okresie 5 lat szacuje się na około 3 wśród 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i na 11 wśród 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że dla kobiet, które stosują skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat, liczba dodatkowych zdarzeń wyniesie od 0 do 3 (najbardziej prawdopodobnie 1) na 1000 ‘użytkowniczek’ w wieku 50-59 lat i od 1 do 9 (najbardziej prawdopodobnie 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat.

Niewiadomo, czy to zwiększone ryzyko występuje także przy stosowaniu innych produktów HTZ.

Rak jajnika

• W niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano, że u kobiet po histerektomii długotrwałe (przynajmniej 5-10 letnie) stosowanie w ramach HRT samego estrogenu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Niewiadomo, czy długotrwała HTZ preparatami złożonymi wiąże się z innym stopniem ryzyka niż dla tych zawierających wyłącznie estrogen.

Inne stany

• Estrogeny mogą prowadzić do zatrzymywania płynów, dlatego należy nadzorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Pod szczególną obserwacją powinny być pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek, gdyż należy przypuszczać, że zwiększa się stężenie substancji czynnych we krwi.

• Kobiety z hipertriglicerydemią należy ściśle obserwować w czasie substytucji estrogenowej bądź HTZ, ponieważ opisano rzadkie przypadki, w których po leczeniu estrogenem dochodziło do znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów, prowadzących do zapalenia trzustki.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, co oceniano na podstawie pomiarów jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) albo stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą zwiększać się stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologiczne aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenia innych białek w osoczu mogą być podwyższone (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-1antytrypsyna, ceruloplazmina).

• Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u pacjentek z ostudą ciążową w wywiadzie. Pacjentki ze skłonnościami do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie HTZ.

• Nie ma jednoznacznych dowodów świadczących o poprawie funkcji poznawczych. Pewne dane z badania WHI wskazują na zwiększone ryzyko potencjalnej demencji u kobiet które rozpoczynają ciągłą terapię złożoną CEE i MPA po ukończeniu 65 roku życia. Niewiadomo, czy te doniesienia mogą dotyczyć także młodszych kobiet po menopauzie lub kobiet stosujących inną HTZ

• U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać albo nasilać jego objawy.

Kobiety, u których występuje gruczolak przysadki wymagają uważnej obserwacji (w tym z okresowym badaniem stężenia prolaktyny).

Produkt zawiera laktozę i sacharozę. Produktu Progynova 21 nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, nietolerancją fruktozy, w przypadku niedoboru laktazy (typu Lapp), niedoboru sacharazy - izomaltazy, czy zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy.