TUXEDON

Dawkowanie

· Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- Bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 300 mg, a następnie kontynuować je stosując dawkę 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się, by dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został ustalony. Dane z badań klinicznych uzasadniają stosowanie przez okres do 12 miesięcy, a maksymalną korzyść z leczenia obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

- Z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć możliwie najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

W przypadku pominięcia dawki:

- Jeżeli od czasu, w którym powinna być przyjęta normalna, zaplanowana dawka upłynęło mniej niż 12 godzin: pominiętą dawkę pacjent powinien przyjąć niezwłocznie, a kolejną dawkę o wyznaczonej porze, zgodnie z dotychczasowym schematem dawkowania.

- Jeżeli od określonego powyżej czasu upłynęło więcej niż 12 godzin: pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze, zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem; nie powinien stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

· Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klopidogrelu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

· Zaburzenie czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

· Zaburzenie czynności wątroby

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonność do krwawień, jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Do podawania doustnego.

Można przyjmować z posiłkiem lub bez.

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych, w każdym przypadku, gdy podczas leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia, należy niezwłocznie rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia nasilonego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, jak również u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym inhibitory COX-2. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem występowania wszelkich objawów krwawienia (w tym krwawienia utajonego), zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych czy zabiegach chirurgicznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może ono zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5).

Jeśli u pacjenta ma być przeprowadzony planowy zabieg chirurgiczny i działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, należy przerwać leczenie klopidogrelem na 7 dni przed zabiegiem. Przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy dentystów o przyjmowaniu klopidogrelu. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia klopidogrelem (w monoterapii lub w skojarzeniu z ASA) zatrzymanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj oraz, że powinni informować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (ze względu na miejsce oraz czas trwania).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa

Bardzo rzadko zgłaszano występowanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura - TTP) po podaniu klopidogrelu, czasami po krótkiej ekspozycji. Charakteryzuje się ona występowaniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, z towarzyszącymi zmianami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub z gorączką. TTP jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych, klopidogrel nie może być zalecany w trakcie pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka: U pacjentów o słabym metabolizmie przy udziale izoenzymu CYP2C19, po podaniu klopidogrelu w zalecanej dawce powstaje mniejsza ilość aktywnego metabolitu tego związku, a jego działanie na płytki krwi jest słabsze. Dostępne są badania pozwalające określić, jaki rodzaj genotypu, związanego z aktywnością CYP2C19, występuje u danego pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przy udziale CYP2C19, po podaniu leków hamujących aktywność tego enzymu spodziewane jest zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Nie jest pewne, jak istotna z klinicznego punktu widzenia jest ta interakcja. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i średnio silnych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5, gdzie znajduje się lista inhibitorów CYP2C19, oraz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u takich pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Doświadczenie dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, mogących mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

Tuxedon zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych, w każdym przypadku, gdy podczas leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia, należy niezwłocznie rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia nasilonego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, jak również u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym inhibitory COX-2. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem występowania wszelkich objawów krwawienia (w tym krwawienia utajonego), zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych czy zabiegach chirurgicznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może ono zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5).

Jeśli u pacjenta ma być przeprowadzony planowy zabieg chirurgiczny i działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, należy przerwać leczenie klopidogrelem na 7 dni przed zabiegiem. Przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy dentystów o przyjmowaniu klopidogrelu. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia klopidogrelem (w monoterapii lub w skojarzeniu z ASA) zatrzymanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj oraz, że powinni informować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (ze względu na miejsce oraz czas trwania).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa

Bardzo rzadko zgłaszano występowanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura - TTP) po podaniu klopidogrelu, czasami po krótkiej ekspozycji. Charakteryzuje się ona występowaniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, z towarzyszącymi zmianami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub z gorączką. TTP jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych, klopidogrel nie może być zalecany w trakcie pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka: U pacjentów o słabym metabolizmie przy udziale izoenzymu CYP2C19, po podaniu klopidogrelu w zalecanej dawce powstaje mniejsza ilość aktywnego metabolitu tego związku, a jego działanie na płytki krwi jest słabsze. Dostępne są badania pozwalające określić, jaki rodzaj genotypu, związanego z aktywnością CYP2C19, występuje u danego pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przy udziale CYP2C19, po podaniu leków hamujących aktywność tego enzymu spodziewane jest zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Nie jest pewne, jak istotna z klinicznego punktu widzenia jest ta interakcja. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i średnio silnych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5, gdzie znajduje się lista inhibitorów CYP2C19, oraz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u takich pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Doświadczenie dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, mogących mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

Tuxedon zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4).

Choć podanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie zmieniało właściwości farmakokinetycznych S-warfaryny ani wartości wskaźnika INR u pacjentów długotrwale leczonych warfaryną, to jednoczesne stosowanie klopidogrelu z warfaryną zwiększa ryzyko krwawienia, ponieważ wpływają one na hemostazę niezależnie od siebie.

Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa:należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia nasilonego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, otrzymujących jednocześnie inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA):ASA nie wpływał na hamowanie przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie ASA w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało w sposób istotny wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym, prowadzącej do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie tych leków należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Jednak, klopidogrel i ASA były podawane jednocześnie przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).

Heparyna:w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikowania dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie wpływało na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie tych leków wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne:bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego stosowania leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ):w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu z naproksenem zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań dotyczących interakcji z innymi NLPZ nie wyjaśniono, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność stosując NLPZ (w tym inhibitory COX-2) jednocześnie z klopidogrelem (patrz punkt 4.4).

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia:

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przy udziale CYP2C19, po podaniu leków hamujących aktywność tego enzymu spodziewane jest zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Nie jest pewne, jak istotna z klinicznego punktu widzenia jest ta interakcja. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i średnio silnych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Do leków hamujących CYP2C19 należą: omeprazol i esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, cyprofloksacyna, cymetydyna, karbamazepina, okskarbazepina i chloramfenikol.

Inhibitory pompy protonowej

Podawanie omeprazolu (80 mg) raz na dobę równocześnie z klopidogrelem lub z zachowaniem dwunastogodzinnego odstępu pomiędzy podaniem wspominanych produktów leczniczych zmniejszało ekspozycję na aktywny metabolit o 45% (w przypadku dawki nasycającej) i 40% (w przypadku dawki podtrzymującej). Wspomniane zmiany związane były ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 39% (w przypadku dawki nasycającej) i 21% (w przypadku dawki podtrzymującej).

Należy oczekiwać, że podobna interakcja wystąpi w przypadku jednoczesnego stosowania esomeprazolu i klopidogrelu.

Dane dotyczące klinicznych implikacji wspomnianych interakcji farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych dla poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, uzyskane w toku badań obserwacyjnych i klinicznych, nie są jednoznaczne. Na wszelki wypadek należy odradzać jednoczesne stosowanie omeprazolu oraz esomeprazolu z klopidogrelem (patrz punkt 4.4).

W przypadku jednoczesnego stosowania klopidogrelu z pantoprazolem lub lanzoprazolem obserwowano słabsze zmniejszenie ekspozycji na metabolit.

Podczas jednoczesnego stosowania z pantoprazolem (80 mg raz na dobę) stężenie aktywnego metabolitu w osoczu było zmniejszone o 20% (w przypadku dawki nasycającej) i 14% (w przypadku dawki podtrzymującej). Towarzyszyło temu zmniejszenie średniego zahamowania agregacji płytek krwi o odpowiednio 15% i 11%. Przedstawione wyniki wskazują, że klopidogrel może być stosowany jednocześnie z pantoprazolem.

Brak jest dowodów świadczących o tym, że inne leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptor H₂ (poza cymetydyną, która jest inhibitorem CYP2C19) lub leki zobojętniające, mają wpływ na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Inne produkty lecznicze: Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych, w których klopidogrel podawano jednocześnie z innymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną oraz z oboma tymi lekami - atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu oraz estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie ulegała zmianie pod wpływem jednoczesnego stosowania klopidogrelu. Leki zobojętniające nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane pochodzące z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przy udziale CYP2C9, mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Poza informacjami o interakcjach lekowych opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji klopidogrelu z niektórymi lekami zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali jednocześnie wiele innych leków, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, leki z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ang. ACE), blokujące kanał wapniowy, obniżające stężenie cholesterolu, rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), przeciwpadaczkowe oraz leki z grupy antagonistów GPIIb/IIIa, bez klinicznie istotnych niepożądanych interakcji.

Klopidogrelnie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przedawkowanie klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i związanych z krwawieniami powikłań. W przypadku wystąpienia krwawień, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli potrzebna jest szybka korekta wydłużonego czasu krwawienia, przetoczenie masy płytkowej może odwrócić skutki działania klopidogrelu.