MERCAPTOPURINUM VIS

6-Merkaptopuryna (Mercaptopurinum) 50 mg Substancje pomocnicze, patrz: pkt 6.1.

Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę lub którykolwiek składnik preparatu.

Zahamowanie czynności szpiku (szczególnie leukopenia, małopłytkowość i rzadziej niedokrwistość) mogą utrzymywać się dość długo po odstawieniu leku (nawet do 3 tygodni). Zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka cholestatyczna zwykle szybko ustępują po przerwaniu leczenia.

Rzadko występuje zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego i biegunki. Obserwuje się owrzodzenie jamy ustnej, skórne objawy uczuleniowe, gorączkę polekową oraz uszkodzenie nerek, szczególnie podczas stosowania dużych dawek.

U dorosłych, przyjmujących lek mogą wystąpić nudności, wymioty, jadłowstręt.

Preparat MercaptopurinumVIS podaje się doustnie, po posiłku. Dla dorosłych i dla dzieci zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc./ dobę lub 50 do 75 mg/m² powierzchniciała na dobę. Dawka i czas leczenia zależy od rodzaju i dawkowania innych leków cytotoksycznych podawanych jednocześnie z merkaptopuryną. W przypadku braku efektu terapeutycznego, obserwowanego w okresie 4 tygodni, dawkę można stopniowo zwiększać do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc./dobę. Gdy konieczne jest jednoczesne podawanie leku z allopurinolem, tiopurinolem i oksypurinolem należy zmniejszyć do ¼ dawkę 6-merkaptopuryny. Wielkość dawki i czas podawania należy ustalać indywidualnie.

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku:

Nie przeprowadzono badań u ludzi w podeszłym wieku. Zaleca się jednak monitorowanie czynności nerek i wątroby u tych pacjentów, a w wypadku zaburzenia ich czynności należy rozważyć zmniejszenie dawki merkaptopuryny.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek:

Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek.

Merkaptopuryna jest środkiem cytotoksycznym i podawanie leku powinno rozpoczynać się w warunkach szpitalnych albo w specjalistycznych poradniach pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w podawaniu tych środków.

Leczenie merkaptopuryną powoduje zahamowanie czynności szpiku prowadzące do leukopenii, trombocytopenii i rzadziej do niedokrwistości. Podczas indukcji remisji należy codziennie wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi, a podczas leczenia podtrzymującego należy uważnie monitorować parametry hematologiczne z częstotliwością zależną od stanu pacjenta .W przypadku nadmiernego spadku ilości leukocytów i płytek krwi należy natychmiast przerwać leczenie, gdyż ich ilość nadal zmniejsza się po zakończeniu leczenia.

Zahamowanie czynności szpiku jest odwracalne. Po odpowiednio wczesnym odstawieniu merkaptopuryny czynność szpiku wraca do normy. Podczas wywoływania remisji ostrej białaczki szpikowej u pacjenta może wystąpić zahamowanie czynności szpiku i ważne jest, aby dostępne było odpowiednie zaplecze do podjęcia leczenia wspomagającego.

Pacjenci z wrodzonym niedoborem enzymu – metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) mogą być bardzo wrażliwi na działanie 6-merkaptopuryny i może u nich wystąpić,

wywołane przez ten lek, gwałtowne zahamowanie czynności szpiku. Jednoczesne stosowanie leków hamujących TPMT, takich jak olsasalazyna, mesalazyna czy sulfasalazyna nasila zahamowanie czynności szpiku kostnego. Merkaptopuryna uszkadza wątrobę i dlatego należy co tydzień monitorować parametry czynności wątroby, tzn. ASPAT, ALAT i bilirubinę. Częstszy monitoring zalecany jest u tych pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano chorobę wątroby lub którym podawano inne leki mogące uszkadzać czynność wątroby. Pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego przerwania terapii w wypadku wystąpienia żółtaczki. W czasie wywoływania remisji, kiedy występuje szybki rozpad (liza) komórek krwi, należy monitorować poziomy kwasu moczowego we krwi i w moczu. Istnieje ryzyko nadmiernego wzrostu stężenia kwasu moczowego we krwi i (lub) nadmiernego wydalania kwasu moczowego oraz wystąpienia nefropatii moczanowej.

Zwykle występuje oporność krzyżowa pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną. Dawkowanie 6-merkaptopuryny należy zmniejszyć jeżeli lek ten podawany jest z innymi lekami, które w sposób pośredni lub bezpośredni hamują czynność szpiku . Lek nie powinien być stosowany pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozygaslaktozy.

Mutagenność i rakotwórczość:

Obserwowano zwiększenie liczby aberracji chromosomalnych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczką, u pacjenta z rakiem jasnokomórkowym nerek, który otrzymał nie ustaloną dawkę 6-merkaptopuryny i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych dawkami 0,4-1,0 mg/kg mc./dobę.

Należy brać pod uwagę potencjalnie rakotwórczy wpływ 6-merkaptopuryny na DNA.

Udokumentowano dwa przypadki wystąpienia ostrej białaczki nielimfatycznej u pacjentów, którzy otrzymali 6-merkaptopurynę w skojarzeniu z innymi lekami podczas leczenia innych chorób niż nowotworowe. Odnotowano również pojedynczy przypadek, gdzie pacjent leczony był z powodu zgorzelinowego, ropnego zapalenia skóry, a następnie rozwinęła się u niego ostra białaczka nielimfatyczna, ale nie jest jasne czy było to konsekwencją naturalnej historii przebiegu choroby czy też 6-merkaptopuryna odgrywała rolę sprawczą.

U pacjenta z chorobą Hodgkin'sa leczonego 6-merkaptopuryną i licznymi, innymi środkami cytotoksycznymi rozwinęła się ostra białaczka szpikowa.

Dwanaście i pół roku po leczeniu 6-merkaptopuryną z powodu miastenia gravis u pacjentki rozwinęła się przewlekła białaczka szpikowa.

W czasie stosowania leku należy okresowo przeprowadzać badania składu morfologicznego krwi, liczby płytek krwi oraz parametrów czynności wątroby i nerek. W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych takich jak: zmniejszenie liczby granulocytów, płytek krwi, należy zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić lek. Pacjentom w podeszłym wieku, dzieciom oraz chorym z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek zaleca się podawanie najmniejszych zalecanych dawek.

Merkaptopuryna jest środkiem cytotoksycznym i podawanie leku powinno rozpoczynać się w warunkach szpitalnych albo w specjalistycznych poradniach pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w podawaniu tych środków.

Leczenie merkaptopuryną powoduje zahamowanie czynności szpiku prowadzące do leukopenii, trombocytopenii i rzadziej do niedokrwistości. Podczas indukcji remisji należy codziennie wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi, a podczas leczenia podtrzymującego należy uważnie monitorować parametry hematologiczne z częstotliwością zależną od stanu pacjenta .W przypadku nadmiernego spadku ilości leukocytów i płytek krwi należy natychmiast przerwać leczenie, gdyż ich ilość nadal zmniejsza się po zakończeniu leczenia.

Zahamowanie czynności szpiku jest odwracalne. Po odpowiednio wczesnym odstawieniu merkaptopuryny czynność szpiku wraca do normy. Podczas wywoływania remisji ostrej białaczki szpikowej u pacjenta może wystąpić zahamowanie czynności szpiku i ważne jest, aby dostępne było odpowiednie zaplecze do podjęcia leczenia wspomagającego.

Pacjenci z wrodzonym niedoborem enzymu – metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) mogą być bardzo wrażliwi na działanie 6-merkaptopuryny i może u nich wystąpić,

wywołane przez ten lek, gwałtowne zahamowanie czynności szpiku. Jednoczesne stosowanie leków hamujących TPMT, takich jak olsasalazyna, mesalazyna czy sulfasalazyna nasila zahamowanie czynności szpiku kostnego. Merkaptopuryna uszkadza wątrobę i dlatego należy co tydzień monitorować parametry czynności wątroby, tzn. ASPAT, ALAT i bilirubinę. Częstszy monitoring zalecany jest u tych pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano chorobę wątroby lub którym podawano inne leki mogące uszkadzać czynność wątroby. Pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego przerwania terapii w wypadku wystąpienia żółtaczki. W czasie wywoływania remisji, kiedy występuje szybki rozpad (liza) komórek krwi, należy monitorować poziomy kwasu moczowego we krwi i w moczu. Istnieje ryzyko nadmiernego wzrostu stężenia kwasu moczowego we krwi i (lub) nadmiernego wydalania kwasu moczowego oraz wystąpienia nefropatii moczanowej.

Zwykle występuje oporność krzyżowa pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną. Dawkowanie 6-merkaptopuryny należy zmniejszyć jeżeli lek ten podawany jest z innymi lekami, które w sposób pośredni lub bezpośredni hamują czynność szpiku . Lek nie powinien być stosowany pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozygaslaktozy.

Mutagenność i rakotwórczość:

Obserwowano zwiększenie liczby aberracji chromosomalnych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczką, u pacjenta z rakiem jasnokomórkowym nerek, który otrzymał nie ustaloną dawkę 6-merkaptopuryny i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych dawkami 0,4-1,0 mg/kg mc./dobę.

Należy brać pod uwagę potencjalnie rakotwórczy wpływ 6-merkaptopuryny na DNA.

Udokumentowano dwa przypadki wystąpienia ostrej białaczki nielimfatycznej u pacjentów, którzy otrzymali 6-merkaptopurynę w skojarzeniu z innymi lekami podczas leczenia innych chorób niż nowotworowe. Odnotowano również pojedynczy przypadek, gdzie pacjent leczony był z powodu zgorzelinowego, ropnego zapalenia skóry, a następnie rozwinęła się u niego ostra białaczka nielimfatyczna, ale nie jest jasne czy było to konsekwencją naturalnej historii przebiegu choroby czy też 6-merkaptopuryna odgrywała rolę sprawczą.

U pacjenta z chorobą Hodgkin'sa leczonego 6-merkaptopuryną i licznymi, innymi środkami cytotoksycznymi rozwinęła się ostra białaczka szpikowa.

Dwanaście i pół roku po leczeniu 6-merkaptopuryną z powodu miastenia gravis u pacjentki rozwinęła się przewlekła białaczka szpikowa.

W czasie stosowania leku należy okresowo przeprowadzać badania składu morfologicznego krwi, liczby płytek krwi oraz parametrów czynności wątroby i nerek. W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych takich jak: zmniejszenie liczby granulocytów, płytek krwi, należy zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić lek. Pacjentom w podeszłym wieku, dzieciom oraz chorym z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek zaleca się podawanie najmniejszych zalecanych dawek.

Merkaptopuryna hamuje przeciwzakrzepowe działanie warfaryny. Allopurinol, tiopurinol i oksypurinol, poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, utleniającej 6- merkaptopurynę do nieczynnego metabolitu, przedłuża i nasila działanie leku, dlatego w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy zmniejszyć do 1/4 dawkę 6-merkaptopuryny. Ponieważ istnieją dowody in vitro na to, że pochodne aminosalicylowe (olsalazyna, mesalazyna, sulfalazyna) hamują enzym TPMT, powinny być one podawane ostrożnie pacjentom leczonym merkaptopuryną (patrz pkt 4.4.).

Nie ma danych o wpływie 6-merkaptopuryny na zdolność kierowania samochodem czy obsługiwania maszyn, jednakże podczas dłuższego jej stosowania decyzję należy pozostawić lekarzowi.

Wczesnymi objawami przedawkowania mogą być dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, czy jadłowstręt. Wskutek przedawkowania przewlekłego dochodzi do bardziej nasilonego zmniejszenia liczby leukocytów i płytek krwi. Może również wystąpić uszkodzenie wątroby oraz zapalenie żołądka i jelit.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Ponieważ nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania, konieczne jest monitorowanie morfologii krwi pacjenta, aby w przypadku wystąpienia działań niepożądanych móc zastosować odpowiednie leczenie, np. transfuzję krwi. Aktywowany węgiel drzewny, czy płukania żołądka należy zastosować w ciągu 60 minut od zażycia merkaptopuryny, gdyż w przeciwnym razie będą one nie skuteczne.