LIPORION

Każda 80 mg tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana produktu Liporion, 80 mg zawiera 516 mg laktozy i 31,1 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

- czynna choroba wątroby lub niewyjaśniona, trwale zwiększona aktywność aminotransferaz w osoczu przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy (GGN);

- Kobiety w ciąży, karmiące piersią i w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6);

W badaniu klinicznym atorwastatyny z kontrolą placebo 16 066 pacjentów (8755 przyjmujących Lipitor i 7311 otrzymujących placebo) było leczonych przez średnio 53 tygodnie, 5,2% pacjentów przyjmujących atorwastatynę przerwało leczenie ze względu na działania niepożądane w porównaniu do 4,0% pacjentów przyjmujących placebo.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:

często (> 1/100, < 1/10); niezbyt często (> 1/1000, < 1/100); rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (> 1/10000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie części nosowej gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: trombocytopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia.

Niezbyt często: hipoglikemia, wzrost wagi, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, drętwienie, hipestezja, zaburzenia smakowe, amnezja. Rzadko: obwodowa neuropatia.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie.

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.

Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból gardłowo-krtaniowy, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcie, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból w dolnej i górnej części brzucha, odbijanie się, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby.

Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka skórna, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczyniowo-nerwowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: ból mięśni, ból stawowy, ból kończyn, skurcze mięśni, opuchlizna stawów, ból pleców. Niezbyt często: bóle szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, tendinopatia, czasami z powikłaniem w postaci przepukliny.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: wynik badania czynności wątroby poza normą, zwiększony poziom kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: dodatnie wyniki badania moczu na obecność białych krwinek.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA u pacjentów otrzymujących atorwastatynę obserwowano podwyższony poziom transaminaz w surowicy. Zmiany te były zwykle łagodne, tymczasowe i nie wymagały przerwania leczenia. Klinicznie istotny (> 3-krotnie powyżej górnej granicy normy) wzrost poziomu transaminaz w surowicy wystąpił u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wzrost ten miał związek z dawką i był odwracalny u wszystkich pacjentów.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA podwyższone poziomy kinazy kreatynowej (CK) w surowicy ponad 3-krotnie przewyższające górną granicę normy zaobserwowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Poziomy przewyższające ponad 10-krotnie górną granicę normy pojawiły się u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego obejmuje dane o bezpieczeństwie dla 249 pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali atorwastatynę, a wśród nich 7 pacjentów < 6 roku życia, 14 w wieku 6-9 lat oraz 228 w wieku 10-17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy.

Zaburzenia żołądka i jelit Często: bóle brzucha.

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększony poziom fosfokinazy kreatynowej we krwi.

Na podstawie dostępnych daneychuważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa w populacji pediatrycznej.

W przypadku niektórych statyn obserwowano następujące działania niepożądane:

? Zaburzenia czynności seksualnych.

? Depresja.

? Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności przy leczeniu długoterminowym (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia atorwastatyną.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia, założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawki należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu Liporion raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu Liporion wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (np.

kolestypol).

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę. Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku.

Niewydolność nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Niewydolność wątroby

Produkt Liporion należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Produkt Liporion jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia

U dzieci i młodzieży lek powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu tego typu pacjentów z hiperlipidemią, a pacjenci powinni być poddawani regularnej kontroli w celu oceny postępów.

U pacjentów od 10. roku życia zaleca się dawkę początkową atorwastatyny wynoszącą 10 mg dziennie ze stopniowym zwiększaniem dawki do 20 mg dziennie. Stopniowe zwiększanie dawki powinno być przeprowadzane zgodnie z indywidualnymi reakcjami i tolerancją ze strony dzieci i młodzieży.

Informacje na temat bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży leczonych dawkami powyżej 20 mg odpowiadającymi dawce 0,5 mg/kg są ograniczone.

Brak jest doświadczeń w leczeniu dzieci w wieku 6-10 lat (patrz punkt 5.1). Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów poniżej 10. roku życia.

Dla pacjentów w tym wieku odpowiednie może być leczenie innymi postaciami farmaceutycznymi lub mocami.

Sposób podania

Stosowanie doustne.

Każda dobowa dawka atorwastatyny jest podawana w całości jednorazowo i może być przyjmowana o dowolnej porze z posiłkiem lub bez niego.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie atorwastatyny (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Liporion pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom poprzez znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu (SPARCL)

Analizy post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (ang. transient ischemic attack, TIA) wykazały, że istnieje większa częstość występowania udaru krwotocznego u chorych, u których rozpoczęto podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu do placebo.

Zwiększone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub z udarem lakunarnym przebytym przed rozpoczęciem badania. U pacjentów z udarem krwotocznym lub z udarem lakunarnym występującym wcześniej, bilans ryzyka i korzyści stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niejednoznaczny, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego należy dokładnie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy.

Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CPK) w następujących przypadkach: - zaburzenia czynności nerek

- niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym

- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy - w sytuacjach, w których możliwy jest wzrost poziomu leku w osoczu, np. w przypadku interakcji (patrz punkt 4.5) czy populacji specjalnych, w tym subpopulacji genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CPK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.

- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CPK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. - Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CPK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. - Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CPK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z pewnymi produktami medycznymi mogącymi podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP34A lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, worikonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, takie jak: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Ryzyko miopatii może również wzrosnąć w przypadku jednoczesnego podawania gemfibrozylu lub innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny i ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastąpienie powyższych produktów medycznych terapiami alternatywnymi (niewywołującymi interakcji).W przypadku, kiedy jednoczesne podawanie tych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka wynikający z równoczesnego ich stosowania. Gdy pacjenci otrzymują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecane jest zmniejszenie dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w przypadku silnych inhibitorów CYP34A należy rozważyć podanie najmniejszej dawki początkowej atorwastatyny i oraz zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Należy rozważyć czasowe zawieszenie leczenia atorwastatyną podczas terapii kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa dla rozwoju dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

W pojedynczych przypadkach u pacjentów leczonych niektórymi statynami (szczególnie podczas długotrwałego leczenia) występowała śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta istnieje podejrzenie wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Ten produkt zawiera laktozę: Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt zawiera sacharozę: Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie atorwastatyny (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Liporion pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom poprzez znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu (SPARCL)

Analizy post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (ang. transient ischemic attack, TIA) wykazały, że istnieje większa częstość występowania udaru krwotocznego u chorych, u których rozpoczęto podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu do placebo.

Zwiększone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub z udarem lakunarnym przebytym przed rozpoczęciem badania. U pacjentów z udarem krwotocznym lub z udarem lakunarnym występującym wcześniej, bilans ryzyka i korzyści stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niejednoznaczny, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego należy dokładnie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy.

Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CPK) w następujących przypadkach: - zaburzenia czynności nerek

- niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym

- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy - w sytuacjach, w których możliwy jest wzrost poziomu leku w osoczu, np. w przypadku interakcji (patrz punkt 4.5) czy populacji specjalnych, w tym subpopulacji genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CPK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.

- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CPK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. - Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CPK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. - Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CPK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z pewnymi produktami medycznymi mogącymi podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP34A lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, worikonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, takie jak: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Ryzyko miopatii może również wzrosnąć w przypadku jednoczesnego podawania gemfibrozylu lub innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny i ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastąpienie powyższych produktów medycznych terapiami alternatywnymi (niewywołującymi interakcji).W przypadku, kiedy jednoczesne podawanie tych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka wynikający z równoczesnego ich stosowania. Gdy pacjenci otrzymują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecane jest zmniejszenie dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w przypadku silnych inhibitorów CYP34A należy rozważyć podanie najmniejszej dawki początkowej atorwastatyny i oraz zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Należy rozważyć czasowe zawieszenie leczenia atorwastatyną podczas terapii kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa dla rozwoju dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

W pojedynczych przypadkach u pacjentów leczonych niektórymi statynami (szczególnie podczas długotrwałego leczenia) występowała śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta istnieje podejrzenie wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Ten produkt zawiera laktozę: Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt zawiera sacharozę: Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy.

Działanie równocześnie podawanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem białek transportowych, np. OATP1B1 transportującego wychwyty wątrobowe. Jednoczesne podawanie produktów medycznych będących inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększonego stężenia atorwastatyny w osoczu oraz zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko takie może również wzrosnąć przy jednoczesnym podawaniu atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasów fibrynowych czy ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Badania wykazały, że silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają stężenie atorwastatyny (patrz tabela 1 oraz informacje szczegółowe poniżej). W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np.: cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, ketokonazol, worikonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, takie jak: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). W przypadku gdy nie można uniknąć podania powyższych produktów medycznych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć obniżenie początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej pacjenta (patrz tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.: erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Zaobserwowano również wzmożone ryzyko miopatii w przypadku zastosowania erytromycyny w połączeniu ze statynami. Nie prowadzono badań interakcji oceniających działanie amiodaronu czy werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil inhibitują działanie CYP3A4, dlatego jednoczesne podawanie ich z atorwastatyną może skutkować zwiększoną ekspozycją na atorwastatynę. Z tego powodu należy rozważyć obniżenie dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej po rozpoczęciu leczenia oraz po zmianach dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami P450 3A (np. efavirenz, ryfampina, dziurawiec) może prowadzić do zmiennych redukcji stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampiny (indukcja i inhibicja OATP1B1 transportującego wychwyty wątrobowe przez cytochrom P450 3A) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampiną, ponieważ badania wykazały, że opóźnione podawanie atorwastatyny po dawce ryfampiny znacząco obniża stężenie atorwastatyny w osoczu. Nie wykazano natomiast działania ryfampiny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeżeli nie ma możliwości uniknięcia jednoczesnego podawania, należy uważnie monitorować skuteczność leczenia takich pacjentów.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą podnosić ekspozycję organizmu na atorwastatynę (patrz tabela 1). Nie wykazano działania inhibicyjnego białek transportujących wychwyty wątrobowe na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeżeli nie ma możliwości uniknięcia jednoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki oraz uważne monitorowanie skuteczności leczenia (patrz tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Samodzielne stosowanie fibratów może okazjonalnie wywoływać zdarzenia związane z mięśniami, w tym rabdomiolizę. Ryzyko takich zdarzeń może wzrosnąć w przypadku jednoczesnego podawania pochodnych kwasu fibrynowego oraz atorwastatyny. Jeżeli nie ma możliwości uniknięcia jednoczesnego podawania, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny, która pozwoli na osiągnięcie celu leczenia; pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Samodzielne stosowanie ezetymibu ma związek ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym rabdomiolizą. Ryzyko takich zdarzeń może więc wzrosnąć w przypadku jednoczesnego podawania pochodnych ezetymibu oraz atorwastatyny. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną tych pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu oraz poziom jej aktywnych metabolitów były niższe (o ok. 25%), gdy kolestypol podawano jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże jednoczesne podawanie atorwastatyny i kolestypolu powodowało większe działanie lipidowe, niż wówczas, gdy produkty te podawano oddzielnie.

Kwas fusydowy

Nie prowadzono badań interakcji atorwastatyny i kwasu fusydowego. Podobnie jak w przypadku innych statyn, wydarzenia związane z mięśniami, w tym rabdomioliza, zostały odnotowane podczas badań dotyczących jednoczesnego podawania atorwastatyny i kwasu fusydowego przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu na rynek. Nie jest znany mechanizm działania tej interakcji. Należy prowadzić uważne obserwacje pacjentów i ewentualnie czasowo zawieszać podawanie atorwastatyny.

Działanie równocześnie podawanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny zaobserwowano niewielki wzrost stacjonarnego stężenia digoksyny. Należy prowadzić odpowiednią obserwację pacjentów zażywających digoksynę.

Antykoncepcja doustna

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych wywołało wzrost stężenie noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

Badania kliniczne pacjentów poddawanych długofalowemu leczeniu waryfaryną pokazały, że jednoczesne podawanie dziennej dawki 80 mg atorwastatyny i warfaryny spowodowało niewielkie skrócenie, o ok. 1,7 sekundy, czasu protrombinowego w pierwszych 4 dniach dawkowania. Sytuacja wróciła do normy po 15 dniach leczenia atorwastatyną. Pomimo że zaobserwowano jedynie nieliczne przypadki interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, zaleca się zmierzenie czasu protrombinowego przed rozpoczęciem podawania atorwastatyny u pacjentów zażywających leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn oraz powtarzanie badania podczas początkowej fazy terapii, przy jednoczesnym upewnieniusię, że nie występuje żadna istotna zmiana czasu protrombinowego. Po zaobserwowaniu stabilnego czasu protrombinowego badanie należy przeprowadzać ze zwykłą częstotliwością zalecaną dla pacjentów zażywających leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. Całą procedurę należy powtarzać po każdej zmianie dawki atorwastatyny oraz po zakończeniu dawkowania. Nie zaobserwowano krwawienia ani zmian czasu protrombinowego podczas leczenia atorwastatyną u pacjentów niezażywających leków przeciwzakrzepowych.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji leków przeprowadzano jedynie u dorosłych. Nie jest znany zakres interakcji u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży należy brać pod uwagę wspomniane interakcje u dorosłych i ostrzeżenia zamieszczone w punkcie 4.4.

Tabela 1: Działanie równocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

& Dane podane jako zmiana liczby razy odzwierciedlają prosty stosunek pomiędzy podawaniem jednoczesnym a dawkowaniem samej atorwastatyny (tzn. 1 raz = brak zmiany). Dane podane jako zmiana % oznaczają zmianę % w stosunku do dawkowania wyłącznie atorwastatyny (tzn. 0% = brak zmiany).

# Znaczenie kliniczne ? patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej komponentów, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 w osoczu. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duża ilość soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 l dziennie przez 5 dni) powodowała 2,5-krotne zwiększenie AUC atorwastatyny oraz AUC czynników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

^ Całkowite działanie odpowiadające atorwastatynie

Wzrost zaznaczony jako ?↑?, spadek jako ?↓?

OD = raz dziennie; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy dziennie; QID = cztery razy dziennie

Tabela 2: Działanie atorwastatyny na farmakokinetykę równocześnie podawanych produktów leczniczych

& Dane podane jako zmiana % oznaczają zmianę % w stosunku do dawkowania wyłącznie atorwastatyny (tzn. 0% = brak zmiany).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu.

Wzrost zaznaczony jako ?↑?, spadek jako ?↓?

OD = raz dziennie; SD = pojedyncza dawka

Produkt Liporion wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CPK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.