KLABIOTIC

Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg klarytromycyny .

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg klarytromycyny .

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną, jakikolwiek inny antybiotyk makrolidowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i następujących substancji czynnych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5):

• Ergotamina, dihydroergotamina  

• Astemizol , cyzapryd , pimozyd i terfenadyna

• Kolchicyna

• Tikagrelor i ranolazyna

• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 ( lowastatyna i symwastatyna ).

Klarytromycyna nie należy stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub komorowymi zaburzeniami rytmu serca, w tym torsade de pointes w wywiadzie (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT ).

Klarytromycyna nie może być stosowana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w połączeniu z zaburzeniami czynności nerek.

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi oraz częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem karytromycyny w populacji dorosłych oraz dzieci i młodzieży są: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty oraz zaburzenia smaku. Te działania niepożądane mają zazwyczaj małe nasilenie i pozostają zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych (patrz punkt 4.8 b).

Nie ma istotnych różnic odnośnie częstości występowania tych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego w badaniach klinicznych między populacją pacjentów z wcześniej występującymi zakażeniami mykobakteriami i bez nich.

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Działania, które uznano za co najmniej potencjalnie powiązane z klarytromycyną podano wg klasyfikacji układów i narządów, a częstość w oparciu o następującą konwencję: 

bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100) i częstość nieznana (działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu; nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia, jeśli nasilenie można było ocenić.

1

 Działania niepożądane zgłaszano tylko dla proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań  2  Działania niepożądane zgłaszano tylko dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu 3  Działania niepożądane zgłaszano tylko dla granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej 4

 Działania niepożądane zgłaszano tylko dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu 5,8,10,11,12,

Patrz punkt 4.8 a) 6,7,91 13

Patrz punkt 4.8 c) Przebarwienie zębów zwykle ustępuje po profesjonalnym czyszczeniu dentystycznym

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu nakłucia naczynia i stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia są charakterystyczne dla dożylnego prodyktu klarytromycyny .

W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o występowaniu niewydolności wątroby zakończonej zgonem, zazwyczaj związanej z ciężkimi chorobami współistniejącymi i (lub) jednoczesnym przyjmowaniem leków (patrz punkt 4.4).

W przypadku niemal wszystkich antybiotyków, w tym klarytromycyny , zgłaszano występowanie biegunki związanej z Clostridium difficile ( CDAD ), której nasilenie może obejmować łagodną biegunkę do zapalenia jelita grubego zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4).

Jeśli wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, na przykład anafilaksja, zespół StevensaJohnsona i toksyczna nekrolizanaskórka , należy natychmiast przerwać podawanie klarytromycyny i pilnie zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych , rzadko zgłaszano występowanie wydłużenia odstępu QT , tachykardii komorowej i torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Donoszono o występowaniu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego w przypadku niemal wszystkich antybiotyków, w tym klarytromycyny , którego przebieg może być zarówno lekki, jak i zagrażający życiu. Ważne jest zatem uwzględnienie tego rozpoznania u pacjentów, u których po podaniu antybiotyku wystąpiła biegunka (patrz punkt 4.4).

W niektórych doniesieniach dotyczących rabdomiolizy , klarytromycynę podawano równocześnie ze statynami, fibratami , kolchicyną lub allopurynolem (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o toksyczności kolchicyny w przypadku równoczesnego stosowania klarytromycyny i kolchicyny, w szczególności u osób w podeszłym wieku i (lub) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Donoszono o rzadkich przypadkach hipoglikemii, przy czym niektóre występowały u pacjentów przyjmujących równocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę (patrz punkt 4.4 i 4.5). 

Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o interakcjach leków oraz działaniach na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i splątanie) w przypadku równoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu . Zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie wystąpiło nasilone działanie farmakologiczne na OUN (patrz punkt 4.5).

Istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku lub znaczącego zwiększenia wartości INR i czasu

protrombinowego w przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny i warfaryny . W przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych należy często kontrolować INR i czas protrombinowy (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Istnieją rzadkie doniesienia na temat występowania tabletek klarytromycyny ER (o przedłużonym uwalnianiu) w stolcu; wiele z tych przypadków wystąpiło u pacjentów z anatomicznymi 

(np. ileostomia czy kolostomia ) lub czynnościowymi zaburzeniami przewodu pokarmowego, skracającymi czas pasażu jelitowego. W kilku doniesieniach resztki tabletek znaleziono w stolcu u pacjentów

z biegunką. Zaleca się, by w przypadku pacjentów, u których w stolcu występują pozostałości tabletek i nie ma żadnej poprawy stanu chorobowego, zmienić leczenie na inną postać klarytromycyny  (np. zawiesinę) lub inny antybiotyk.

Szczególne grupy pacjentów: Działania niepożądane u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (patrz punkt e).

d. Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat z użyciem klarytromycyny w zawiesinie dla dzieci. W związku z tym dzieciom w wieku poniżej 12 lat należy podawać klarytromycynę w zawiesinie dla dzieci.

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze zmniejszoną odpornością

U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami osłabienia odporności, leczonych z powodu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny , często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądane, spowodowane przez klarytromycynę od objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tego zakażenia.

U dorosłych pacjentów otrzymujących klarytromycynę w dawkach dobowych 1000 mg i 2000 mg, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaburzenia smaku, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia, bóle głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu oraz zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej ( AspAT ) i aminotransferazy alaninowej ( AlAT ). Do innych, rzadko występujących działań niepożądanych zaliczano: duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej. Częstość występowania była porównywalna w przypadku pacjentów, którym podawano 1000 mg i 2000 mg, oraz ogólnie około 3- do 4-krotnie większa u pacjentów przyjmujących całkowitą dawkę dobową klarytromycyny 4000 mg.

U tych pacjentów ze zmniejszoną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniając wartości znacznie wykraczające poza prawidłowe (tzn. skrajnie zwiększone lub zmniejszone). Na podstawie tego kryterium, u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali klarytromycynę w dawce dobowej 1000 mg lub 2000 mg, stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej ( AspAT ) i aminotransferazy alaninowej ( AlAT ) oraz istotne zmniejszenie liczby białych krwinek i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów występowało również zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN). Nieco większą częstość występowania nieprawidłowych wartości odnotowano u pacjentów, którzy otrzymywali 4000 mg na dobę, dla wszystkich parametrów z wyjątkiem liczby białych krwinek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl  Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Dawkowanie

Dawkowanie leku Klabiotic zależy od rodzaju i ciężkości zakażenia i musi być określone w każdym przypadku przez lekarza.

Dorośli

• Standardowe dawkowanie: Zazwyczaj stosowana dawka to 250 mg, dwa razy na dobę (rano i wieczorem).

• Leczenie dużymi dawkami (ciężkie zakażenia): Zazwyczaj stosowana dawka może być zwiększona do 500 mg, dwa razy na dobę, w ciężkich zakażeniach.

Młodzież w wieku 12 lat i starsza: Dawkowanie jak u dorosłych.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat

Stosowanie Klabioticu nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dla dzieci w wieku poniżej 12 lat dostępna jest odpowiednia postać farmaceutyczna (zawiesina dla dzieci).

Eradykacja Helicobacter pylori u dorosłych

W przypadku skojarzonego leczenia zakażenia H . pylori , należy wziąć pod uwagę zalecenia dotyczące eradykacji H . pylori .

Osoby w podeszłym wieku Dawkowanie jak u dorosłych.

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3. i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawkowania zwykle nie jest wymagane z wyjątkiem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Jeśli konieczne jest dostosowanie, całkowita dawka dobowa powinna być zmniejszona o połowę, np. 250 mg raz na dobę lub 250 mg dwa razy na dobę w przypadku cięższych zakażeń. U tych pacjentów leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni.

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia klarytromycyną zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz rodzaju i ciężkości zakażenia. W każdym przypadku, czas trwania terapii powinien być określony przez lekarza.

• Okres leczenia zazwyczaj wynosi od 6 do 14 dni.

• Leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 2 dni po ustąpieniu objawów.

• W zakażeniach paciorkowcem beta-hemolizującym, czas trwania leczenia powinien wynosić co najmniej 10 dni w celu uniknięcia powikłań, takich jak gorączka reumatyczna i kłębuszkowe zapalenie nerek.

Sposób podawania

Tabletki należy połykać popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Klabiotic można przyjmować niezależnie od posiłków.

Przy wyborze klarytromycyny w leczeniu danego pacjenta należy wziąć pod uwagę zasadność zastosowania antybiotyku makrolidowego na podstawie odpowiedniego rozpoznania, aby ustalić etiologię bakteryjną zakażenia w zatwierdzonych wskazaniach i występowanie oporności na klarytromycynę lub inne makrolidy . Na obszarach o dużej częstości występowania oporności na erytromycynę A, szczególnie ważne jest, aby wziąć pod uwagę zmiany wzorca wrażliwości na klarytromycynę i inne antybiotyki. Podobnie jak w przypadku innych makrolidów , wysokie wskaźniki oporności Streptococcus pneumoniae na klarytromycynę, zgłaszano w niektórych krajach europejskich (patrz punkt 5.1). Należy to uwzględnić podczas leczenia zakażeń wywłanych przez Streptococcus pneumoniae .W leczeniu bakteryjnego zapalenia gardła stosowanie klarytromycyny jest zalecane tylko w przypadkach, gdy nie jest możliwe zastosowanie leków pierwszego wyboru - antybiotyków betalaktamowych .

Lekarz nie powinien przepisywać klarytromycyny kobietom w ciąży bez starannego rozważenia korzyści i ryzyka, zwłaszcza w ciągu pierwszych trzech miesięcy ciąży (patrz punkt 4.6).

Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Klarytromycyna jest wydalana głównie przez wątrobę. Należy zatem zachować ostrożność podając ten antybiotyk pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. 

Donoszono o przypadkach niewydolności wątroby zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów mogła wcześniej występować choroba wątroby lub mogli oni przyjmować inne leki o działaniu hepatotoksycznym . Należy zalecić pacjentom, aby przerwali leczenie i zwrócili się do lekarza prowadzącego, jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby wątroby, na przykład jadłowstręt, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub tkliwość uciskowa w okolicy brzucha.

Zgłaszano występowanie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego w przypadku niemal wszystkich antybiotyków, w tym makrolidowych , którego przebieg może być zarówno lekki, jak i zagrażający życiu. W przypadku niemal wszystkich antybiotyków, w tym klarytromycyny , donoszono o występowaniu biegunki związanej z Clostridium difficile, o nasileniu od małego do zapalenia jelita grubego zakończonego zgonem. 

Stosowanie antybiotyków powoduje zmiany prawidłowej flory bakteryjnej jelita grubego, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile . W przypadku każdego pacjenta, który zgłasza się do lekarza z biegunką po przyjęciu antybiotyku, należy rozważyć występowanie tego rodzaju biegunki. Konieczne jest przeprowadzenie starannego wywiadu, ponieważ donoszono o występowaniu biegunki związanej z Clostridium difficile ponad dwa miesiące po podaniu antybiotyków. 

W związku z tym należy rozważyć odstawienie klarytromycyny niezależnie od wskazania. Należy przeprowadzić badanie mikrobiologiczne na obecności bakterii oraz zastosować odpowiednie leczenie. Należy unikać podawania leków hamujących perystaltykę jelit.

W przypadku pacjentów leczonych klarytromycyną donoszono o nasileniu objawów miastenii (patrz punkt 4.8). 

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny  i triazolobenzodiazepin , na przykład triazolamu i midazolamu (patrz punkt 4.5). 

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny i innych leków ototoksycznych , w szczególności aminoglikozydów . W okresie leczenia i po jego zakończeniu należy kontrolować czynność przedsionka i słuch.

Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT , klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, hipomagnezemią, bradykardią (< 50 uderzeń na minutę) lub w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków powodujących wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5). Nie wolno podawać klarytromycyny pacjentom z wrodzonym lub nabytym i potwierdzonym wydłużeniem odstępu QT lub niemiarowością komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Zapalenie płuc: W związku z pojawiającą się opornością Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe ważne jest, aby przy przepisywaniu klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc przeprowadzić badania wrażliwości. W przypadku szpitalnego zapalenia płuc należy podawać klarytromycynę w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu małym do umiarkowanego: Zakażenia te są najczęściej spowodowane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes , przy czym oba drobnoustroje mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe . Jest więc istotne, aby przeprowadzić badania wrażliwości. Jeśli nie jest możliwe podanie antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), lekami pierwszego wyboru mogą być inne antybiotyki, np. klindamycyna . Uważa się obecnie, że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w przypadku niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, na przykład wywoływanych przez Corynebacterium minutissimum (łupież rumieniowy), trądziku i róży oraz w przypadku, gdy nie można zastosować penicyliny.

Jeśli wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, na przykład anafilaksja, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, zespół DRESS i choroba Schönleina-Henocha, należy natychmiast przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie.

Leki indukujące cytochrom CYP3A4:

Klarytromycynę należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego stosowania leków powodujących indukcję cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA: Równoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu klarytromycyny z innymi statynami. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących klarytromycynę i statyny. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych miopatii.

W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisywanie najmniejszej zarejestrowanej dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. fluwastatyna ) (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina: Równoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (np. pochodne sulfonylomocznika ) i (lub) insuliny może powodować znaczną hipoglikemię. Zalecana jest staranna kontrola stężenia glukozy (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku lub znacznego zwiększenia wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) oraz czasu protrombinowego w przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny i warfaryny (patrz punkt 4.5). 

W przypadku równoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych należy często kontrolować INR i czas protrombinowy . 

Stosowanie wszelkich antybiotyków, w tym klarytromycyny , w leczeniu zakażenia H . pylori może powodować selekcję organizmów opornych na lek. 

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, długotrwałe stosowanie może doprowadzić do kolonizacji przez znaczną liczbę niewrażliwych bakterii i grzybów. W przypadku nadkażenia należy zastosować odpowiednie leczenie. 

Należy również zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między klarytromycyną a innymi antybiotykami makrolidowymi , a także linkomycyną i klindamycyną.

Ciąża

Dane dotyczące ponad 200 ciąż, w których stosowano klarytromycynę w pierwszym trymestrze, nie wskazują na istnienie wyraźnych dowodów na działanie teratogenne lub negatywny wpływ na zdrowie noworodka. Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet w ciąży, narażonych w pierwszym trymestrze ciąży wskazują na możliwy wzrost ryzyka poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych.

Dane z badań na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Klarytromycyna powinna być stosowana w okresie ciąży tylko po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści względem ryzyka.

Karmienie piersią

Klarytromycyna i jej czynny metabolit przenikają do mleka. U karmionego piersią niemowlęcia może wystąpić biegunka i zakażenia grzybicze błon śluzowych, dlatego może być konieczne przerwanie karmienia piersią. Należy wziąć pod uwagę możliwość uczulenia. Należy rozważyć korzyści z leczenia matki wobec potencjalnego ryzyka dla niemowlęcia.

Płodność

Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu klarytromycyny na płodność u ludzi. U szczurów, ograniczone dane nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek wpływu na płodność.

Stosowanie poniższych leków jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich skutków interakcji z innymi lekami (patrz punkt 4.3):

Cyzapryd , pimozyd , astemizol i terfenadyna

U pacjentów otrzymujących jednośnie klarytromycynę i cyzapryd wykazano zwiększenie stężenia cyzaprydu w surowicy. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia typu torsade de pointes . Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i pimozyd . Istnieją doniesienia o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny , powodującym zwiększenie stężenia terfenadyny związane sporadycznie z wystąpieniem zaburzeń rytmu, takich jak wydłużenie odstępu QT , częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia typu torsade de pointes . W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny powodowało 2-3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny  w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT , bez klinicznie wykrywalnych objawów. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych .

Ergotamina, dihydroergotamina

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P ( Pgp ), biorącej udział w transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymi inhibitorami CYP3A i Pgp . Jeśli klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, narażenie na kolchicynę może wzrosnąć, co zwiększa działania niepożądane z potencjalnie śmiertelnym skutkiem, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, którzy również stosują inhibitor glikoproteiny P lub silny inhibitor CYP3A.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ te statyny są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, a leczenie skojarzone z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co podnosi ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy . Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami. Jeśli nie można uniknąć leczenia klarytromycyną, stosowanie lowastatyny i symwastatyny należy przerwać na czas trwania leczenia.

Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z pozostałymi statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisywanie najmniejszej zarejestrowanej dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu przez CYP3A (np. fluwastatyna ). 

Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych miopatii.

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Leki indukujące CYP3A (np. ryfampicyna , fenytoina , karbamazepina , fenobarbital, ziele dziurawca), mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny . Może to prowadzić do zmniejszenia stężenia klarytromycyny do wartości subterapeutycznych i zmniejszać skuteczność leczenia. Konieczna może być również kontrola stężenia induktora CYP3A w osoczu, które może wzrosnąć wskutek hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz także odpowiednie informacje o leku dla podawanego inhibitora CYP3A). Równoczesne stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny prowadziło do zwiększenia stężenia ryfabutyny i zmniejszenia stężenia klarytromycyny w surowicy, przy zwiększonym ryzyku zapalenia błony naczyniowej oka.

O następujących lekach wiadomo lub podejrzewa się ich wpływ na stężenie krążącej klarytromycyny ; może być konieczne dostosowanie dawkowania klarytromycyny lub rozważenie innych możliwości terapeutycznych.

Efawirenz , newirapina , ryfampicyna , ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory metabolizmu cytochromu P450, np. efawirenz , newirapina , ryfampicyna , ryfabutyna i ryfapentyna , mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i w ten sposób zmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu, zwiększając stężenie 14-OH- klarytromycyny , metabolitu, który także wykazuje aktywność mikrobiologiczną. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarytromycyny i 14-OH- klarytromycyny różni się w przypadku różnych bakterii, zamierzone działanie lecznicze może się zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny i induktorów enzymów.

Etrawiryna

Ekspozycja na klarytromycynę zmniejszała się pod wpływem etrawiryny . Jednak stężenie czynnego metabolitu, 14-OH- klarytromycyny , ulegało zwiększeniu. Ponieważ 14-OH- klarytromycyna słabiej działa na Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność wobec tego patogenu może ulec zmianie. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie innego leku dla klarytromycyny .

Flukonazol

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym ( C _min ) i pola pod krzywą ( AUC ) o odpowiednio 33% i 18%. Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenie w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu 14-OH- klarytromycyny . Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania klarytromycyny .

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z warfaryną może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe. Zgłaszano liczne przypadki nasilenia działania doustnych leków przeciwzakrzepowych u pacjentów otrzymujących leki przeciwbakteryjne, w tym makrolidy . Ryzyko to może zmieniać się w zależności od rodzaju zakażenia, wieku i ogólnego stanu pacjenta, toteż trudno ocenić wpływ makrolidów na zwiększenie INR. Zaleca się częste kontrolowanie wartości INR podczas i tuż po jednoczesnym stosowaniu makrolidów i doustnych leków przeciwzakrzepowych.

Rytonawir

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powodowało wyraźne hamowanie metabolizmu klarytromycyny . W wyniku jednoczesnego stosowania rytonawiru , C _max klarytromycyny wzrastało o 31%, C _min o 182%, a wartość AUC o 77%. Zahamowaniu ulegało tworzenie czynnego metabolitu - 14-OH- klarytromycyny . U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmniejszenia dawki, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny .

Natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć następującą modyfikację dawkowania: jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%; u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%. Dawek klarytromycyny większych od 1 g/dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem .

Podobne dostosowanie dawkowania należy rozważyć u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek, jeśli rytonawir stosuje się do wzmocnienia farmakokinetyki innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Dwukierunkowe interakcje między lekami").

Wpływ klarytromycyny na inne leki

Interakcje z udziałem CYP3A

Podawanie klarytromycyny , która hamuje CYP3A, w skojarzeniu z lekiem metabolizowanym głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie stężenia leku, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych jednocześnie podawanego leku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki, będące substratami izoenzymu CYP3A, zwłaszcza, jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski przedział terapeutyczny (np. karbamazepina ) i (lub) jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. 

U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdy to możliwe, dokładnie monitorować stężenie w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A.

Wiadomo, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez CYP3A: alprazolam, astemizol , karbamazepina , cylostazol , cyzapryd , cyklosporyna , dyzopiramid , alkaloidy sporyszu, lowastatyna , metyloprednizolon , midazolam , omeprazol , doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna ), pimozyd , chinidyna, ryfabutyna , syldenafil , symwastatyna , syrolimus , takrolimus , terfenadyna , triazolam i winblastyna . Podobny mechanizm interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów cytochromu P450, dotyczy fenytoiny , teofiliny i walproinianu.

Doustne leki przeciwcukrzycowe/Insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych i (lub) insuliny może doprowadzić do znacznej hipoglikemii. W przypadku niektórych leków przeciwcukrzycowych, takich jak nateglinid , pioglitazon , repaglinid i rozyglitazon , może wystąpić hamowanie enzymu CYP3A przez klarytromycynę, co może spowodować hipoglikemię, gdy leki te są stosowane jednocześnie. Zaleca się staranne kontrolowanie stężenia glukozy.

Leki przeciwarytmiczne

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes w następstwie jednoczesnego podawania klarytromycyny z chinidyną lub dyzopiramidem . Podczas podawania klarytromycyny w skojarzeniu z tymi lekami należy kontrolować zapis EKG pod kątem wydłużenia QTc . Należy kontrolować stężenie chinidyny i dyzopiramid w surowicy krwi, kiedy stosowane są jednocześnie z klarytromycyną.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) zdrowym dorosłym ochotnikom. Klarytromycyna powodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (wartości C _max , AUC _0-24 i t _1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapii oraz 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną.

Syldenafil , tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, z udziałem izoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnie klarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem , tadalafilem i wardenafilem prawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy . Należy rozważyć zmniejszenie dawek syldenafilu , tadalafilu i wardenafilu , gdy leki te podawane są jednocześnie z klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wskazują na niewielkie, ale istotne statystycznie (p ≤ 0,05) zwiększenie stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne rozważenie zmniejszenia dawki.

Tolterodyna

Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P-450 (CYP2D6). Jednak w części populacji bez ekspresji CYP2D6 stwierdzono, że metabolizm przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A powoduje istotne zwiększenie stężenia tolterodyny w surowicy z ryzykiem przedawkowania. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna , konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w populacji pacjentów wolno metabolizujących przy udziale izoenzymu CYP2D6

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam , triazolam )

Gdy midazolam podawano jednocześnie z tabletkami klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę), wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7 razy po dożylnym podaniu midazolamu i 7 razy po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i klarytromycyny drogą doustną. Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się jednocześnie z klarytromycyną, konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Takie same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku benzodiazepin, których eliminacja nie zależny od CYP3A ( temazepam , nitrazepam , lorazepam ), klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną jest mało prawdopodobna.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie interakcji z innymi lekami oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i splątanie) podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu . Wskazane jest monitorowanie pacjenta pod kątem nasilonego działania farmakologiczngo na OUN .

Inne interakcje z lekami

Digoksyna

Uważa się, że digoksyna jest substratem białka transportowego - glikoproteiny P ( Pgp ). Wiadomo, że klarytromycyna działa hamująco na Pgp . Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie Pgp przez klarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę stwierdzano również zwiększone stężenie digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentów występowały kliniczne objawy zatrucia digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażać życiu. 

Należy starannie monitorować stężenie digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymują jednocześnie digoksynę i klarytromycynę.

Zydowudyna

Jednoczesne, doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentom, zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ, jak się wydaje, klarytromycyna zakłóca wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny , interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć podając klarytromycynę i zydowudynę w odstępie 4 godzin. Wydaje się, że interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny oraz zydowudynę lub didanozynę.

Interakcja ta jest mało prawdopodobna, kiedy klarytromycyna jest podawana we wlewie dożylnym.

Fenytoina i walproinian

Pojawiły się spontaniczne doniesienia i opublikowane zgłoszenia dotyczące interakcji inhibitorów

CYP3A, w tym klarytromycyny , z lekami o których nie sądzono, że są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian ). Jeśli te leki podaje się równocześnie z klarytromycyną, zaleca się oznaczenie ich stężenia w surowicy. Istnieją doniesienia o zwiększonym stężeniu w surowicy.

Dwukierunkowe interakcje między lekami

Atazanawir

Zarówno klarytromycyna , jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na dwukierunkową interakcję między tymi lekami. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) powodowało dwukrotny wzrost narażenia na klarytromycynę, zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie ma konieczności zmniejszania dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 75%, stosując odpowiedni preparat klarytromycyny . Klarytromycyna w dawkach większych niż 1000 mg na dobę nie powinna być podawana jednocześnie z inhibitorami proteazy.

Antagoniści kanału wapniowego

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamil , amlodypina , diltiazem ) ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Stężenie klarytromycyny w osoczu, jak również antagonistów kanału wapniowego, może wzrastać w wyniku interakcji. Niedociśnienie, bradyarytmię oraz kwasicę mleczanową obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil .

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna , jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co powoduje wzajemne oddziaływanie między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększenie stężenia itrakonazolu w osoczu, natomiast itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużenia działania farmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna , jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na dwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę), w stanie stacjonarnym wartości AUC i C _max sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir . Wartości AUC i C _max klarytromycyny były w przybliżeniu 40% większe niż obserwowane w przypadku samej klarytromycyny . Jeśli oba leki podaje się równocześnie przez ograniczony czas w badanych dawkach i postaciach, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Obserwacje na podstawie badań interakcji między lekami z użyciem preparatu w postaci miękkich kapsułek żelatynowych mogą nie być reprezentatywne wobec działań obserwowanych w przypadku sakwinawiru w postaci twardych kapsułek żelatynowych. Obserwacje na podstawie badań interakcji między lekami z użyciem samego sakwinawiru mogą nie być reprezentatywne wobec działań obserwowanych w przypadku podawania sakwinawiru / rytonawiru . Jeśli sakwinawir podaje się równocześnie z rytonawirem , należy uwzględnić potencjalne działanie rytonawiru na klarytromycynę.

Werapamil

U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano hipotonię, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.

Nie wykazano interakcji klarytromycyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Nie ma danych dotyczących wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent zamierza prowadzić pojazd lub obsługiwać maszynę, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zawrotów głowy (ośrodkowych i błędnikowych), splątania i dezorientacji po przyjęciu leku.

Objawy zatrucia

Doniesienia wskazują, że przyjęcie dużej ilości klarytromycyny może powodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. U jednego pacjenta z chorobą dwubiegunową w wywiadzie, po przyjęciu 8 gramów klarytromycyny wystąpiły zaburzenia psychiczne, zachowanie paranoidalne, hipokaliemia i hipoksemia.

Leczenie zatrucia

Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania. Stężenia klarytromycyny w surowicy nie można zmniejszyć za pomocą hemodializy ani dializy otrzewnowej.

Działania niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć za pomocą płukania żołądka i środków wspomagających.