BENDAMUSTINE GLENMARK

Jedna fiolka zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego). 

1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku po rekonstytucji zgodnie z punktem 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 

• Okres karmienia piersią 

• Ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl)  • Żółtaczka 

• Ciężkie zaburzenie czynności szpiku i duże zmiany liczby komórek krwi (zmniejszenie liczby leukocytów i (lub) płytek krwi odpowiednio do wartości < 3 000/μl lub < 75 000/μl) 

• Duże zabiegi chirurgiczne w okresie krótszym niż 30 dni od rozpoczęcia leczenia 

• Zakażenia, w szczególności przebiegające z leukopenią 

• Szczepienie przeciw żółtej febrze 

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny chlorowodorku to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej przedstawiono dane uzyskane w badaniach klinicznych z zastosowaniem bendamustyny chlorowodorku.

*NOK – nieopisane w innej kategorii

Opis wybranych działań niepożądanych

Zgłaszano niewielką liczbę przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka u pacjentów, którzy otrzymywali bendamustynę w skojarzeniu z allopurynolem lub w skojarzeniu z allopurynolem i rytuksymabem. 

Stosunek CD4/CD8 może ulec zmniejszeniu. Obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów. U pacjentów z immunosupresją ryzyko zakażenia (np. wirusem półpaśca) może być zwiększone. 

Zgłaszano pojedyncze przypadki martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji. 

Istnieją zgłoszenia o rozwoju wtórnych nowotworów, w tym zespołu mielodysplastycznego, zaburzeń mieloproliferacyjnych, ostrej białaczki szpikowej oraz raka oskrzeli. Nie ustalono ich związku z leczeniem bendamustyny chlorowodorkiem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych

Działań Produktów Leczniczych 

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej 

Bendamustyny chlorowodorek w dawce 100 mg/m ² powierzchni ciała w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 4 tygodnie. 

Monoterapia chłoniaka nieziarniczego o powolnym przebiegu opornego na rytuksymab 

Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 mg/m ² powierzchni ciała w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 3 tygodnie. 

Szpiczak mnogi 

Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120-150 mg/m ² powierzchni ciała w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, prednizon w dawce 60 mg/m ² powierzchni ciała dożylnie lub doustnie w dniach 1. do 4. cyklu leczenia; co 4 tygodnie. 

Leczenie należy przerwać lub wstrzymać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio do wartości < 3 000/μl lub < 75 000/μl. Leczenie można kontynuować, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do wartości > 4 000/μl, a liczba płytek krwi do wartości > 100 000/μl. 

Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14-20 dniach, a ich regeneracja następuje po

3-5 tygodniach. Zaleca się ścisłe monitorowanie morfologii krwi w trakcie przerw w leczeniu (patrz punkt 4.4). 

Jeśli wystąpi toksyczność niehematologiczna, to dawkę leku należy zmniejszyć w oparciu o najwyższy stopień toksyczności w skali CTC osiągnięty w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia 3. stopnia toksyczności według skali CTC, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności według skali CTC, zaleca się przerwanie leczenia. 

Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, obliczoną indywidualnie, zmniejszoną dawkę należy podać 1. i 2. dnia odpowiedniego cyklu leczenia. 

Niewydolność wątroby

Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Zaleca się zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2-3,0 mg/dl). 

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3). 

Niewydolność nerek

Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi > 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. 

Dzieci i młodzież

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania bendamustyny chlorowodorku u dzieci i młodzieży. 

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). 

Sposób podawania

Należy podawać we wlewie dożylnym przez 30 – 60 minut (patrz punkt 6.6). 

Wlew dożylny musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych. 

Wyjściowa zmniejszona czynność szpiku może powodować zwiększoną toksyczność hematologiczną chemioterapii. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi jest mniejsza niż odpowiednio 3 000/μl lub 75 000/μl (patrz punkt 4.3). 

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego 

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Mielosupresja

U pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem może wystąpić mielosupresja. Jeśli wystąpi mielosupresja wywołana leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu monitorować liczbę leukocytów, płytek krwi, stężenie hemoglobiny i liczbę neutrofili. Zalecana liczba leukocytów i (lub) płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia wynosi odpowiednio > 4 000/μl lub > 100 000/μl. 

Zakażenia

Odnotowano wystąpienie zakażeń, w tym zapalenie płuc i posocznicę. Rzadko zakażenie prowadziło do hospitalizacji, wstrząsu septycznego i śmierci. Pacjenci z neutropenią i (lub) limfopenią, otrzymujący leczenie bendamustyny chlorowodorkiem, są bardziej podatni na zakażenia. Pacjentom z mielosupresją, otrzymującym leczenie bendamustyny chlorowodorkiem, należy doradzić, aby skontaktowali się z lekarzem jeśli wystąpią objawy zakażenia, w tym gorączka lub objawy ze strony układu oddechowego. 

Reakcje skórne  Zgłaszano wystąpienie odczynów skórnych, takich jak wysypka, toksyczne reakcje skórne i osutka pęcherzowa. Niektóre reakcje wystąpiły po podaniu bendamustyny chlorowodorku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, więc określenie dokładnego związku przyczynowo-skutkowego nie było możliwe. Jeśli reakcje skórne wystąpią, mogą postępować i nasilać się podczas dalszego leczenia. Jeśli reakcje skórne nasilą się, leczenie bendamustyny chlorowodorkiem należy wstrzymać lub przerwać. Jeśli podejrzewa się, że ciężkie reakcje skórne mają związek z bendamustyny chlorowodorkiem, leczenie należy przerwać. 

Pacjenci z zaburzeniami serca

Podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy ściśle monitorować stężenie potasu we krwi i stosować suplementację potasu, gdy jego stężenie wynosi poniżej 3,5 mEq/l. Należy wykonać badanie EKG. 

Nudności, wymioty

Można podawać leki przeciwwymiotne w objawowym leczeniu nudności i wymiotów. 

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych zgłaszano wystąpienie zespołu rozpadu guza związanego z leczeniem bendamustyny chlorowodorkiem. Początek objawów następuje w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny chlorowodorku i bez odpowiedniego postępowania może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci. Środki zapobiegawcze obejmują zapewnienie odpowiedniego nawodnienia, dokładne monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, a w szczególności stężenia potasu i kwasu moczowego. Można rozważyć zastosowanie allopurynolu w trakcie pierwszych 1-2 tygodni stosowania bendamustyny chlorowodorku, ale nie jest to jednak rutynowe postępowanie. Zgłoszono jednak kilka przypadków wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka po jednoczesnym podaniu bendamustyny i allopurynolu. 

Anafilaksja  W badaniach klinicznych często występowały reakcje związane z infuzją bendamustyny chlorowodorku. Objawy są zazwyczaj łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. Rzadko występowały ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjentów o objawy wskazujące na wystąpienie reakcji związanych z infuzją. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją, to w trakcie kolejnych cykli leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu ciężkich reakcji, takich jak podanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i glikokortykosteroidów. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości stopnia 3. lub wyższego, zazwyczaj nie podawano ponownie leku. 

Antykoncepcja  Bendamustyny chlorowodorek wykazuje działanie teratogenne i mutagenne. 

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować prób poczęcia dziecka podczas leczenia oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem powinni zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności. 

Wynaczynienie

Podanie pozanaczyniowe należy natychmiast przerwać. Należy wycofać igłę po krótkiej aspiracji. Następnie okolice objęte wynaczynieniem należy schłodzić. Ramię należy unieść. Nie ma wyraźnych korzyści wynikających z dodatkowego leczenia, takiego jak zastosowanie glikokortykosteroidów.

Mielosupresja

U pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem może wystąpić mielosupresja. Jeśli wystąpi mielosupresja wywołana leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu monitorować liczbę leukocytów, płytek krwi, stężenie hemoglobiny i liczbę neutrofili. Zalecana liczba leukocytów i (lub) płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia wynosi odpowiednio > 4 000/μl lub > 100 000/μl. 

Zakażenia

Odnotowano wystąpienie zakażeń, w tym zapalenie płuc i posocznicę. Rzadko zakażenie prowadziło do hospitalizacji, wstrząsu septycznego i śmierci. Pacjenci z neutropenią i (lub) limfopenią, otrzymujący leczenie bendamustyny chlorowodorkiem, są bardziej podatni na zakażenia. Pacjentom z mielosupresją, otrzymującym leczenie bendamustyny chlorowodorkiem, należy doradzić, aby skontaktowali się z lekarzem jeśli wystąpią objawy zakażenia, w tym gorączka lub objawy ze strony układu oddechowego. 

Reakcje skórne  Zgłaszano wystąpienie odczynów skórnych, takich jak wysypka, toksyczne reakcje skórne i osutka pęcherzowa. Niektóre reakcje wystąpiły po podaniu bendamustyny chlorowodorku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, więc określenie dokładnego związku przyczynowo-skutkowego nie było możliwe. Jeśli reakcje skórne wystąpią, mogą postępować i nasilać się podczas dalszego leczenia. Jeśli reakcje skórne nasilą się, leczenie bendamustyny chlorowodorkiem należy wstrzymać lub przerwać. Jeśli podejrzewa się, że ciężkie reakcje skórne mają związek z bendamustyny chlorowodorkiem, leczenie należy przerwać. 

Pacjenci z zaburzeniami serca

Podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy ściśle monitorować stężenie potasu we krwi i stosować suplementację potasu, gdy jego stężenie wynosi poniżej 3,5 mEq/l. Należy wykonać badanie EKG. 

Nudności, wymioty

Można podawać leki przeciwwymiotne w objawowym leczeniu nudności i wymiotów. 

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych zgłaszano wystąpienie zespołu rozpadu guza związanego z leczeniem bendamustyny chlorowodorkiem. Początek objawów następuje w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny chlorowodorku i bez odpowiedniego postępowania może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci. Środki zapobiegawcze obejmują zapewnienie odpowiedniego nawodnienia, dokładne monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, a w szczególności stężenia potasu i kwasu moczowego. Można rozważyć zastosowanie allopurynolu w trakcie pierwszych 1-2 tygodni stosowania bendamustyny chlorowodorku, ale nie jest to jednak rutynowe postępowanie. Zgłoszono jednak kilka przypadków wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka po jednoczesnym podaniu bendamustyny i allopurynolu. 

Anafilaksja  W badaniach klinicznych często występowały reakcje związane z infuzją bendamustyny chlorowodorku. Objawy są zazwyczaj łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. Rzadko występowały ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjentów o objawy wskazujące na wystąpienie reakcji związanych z infuzją. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją, to w trakcie kolejnych cykli leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu ciężkich reakcji, takich jak podanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i glikokortykosteroidów. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości stopnia 3. lub wyższego, zazwyczaj nie podawano ponownie leku. 

Antykoncepcja  Bendamustyny chlorowodorek wykazuje działanie teratogenne i mutagenne. 

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować prób poczęcia dziecka podczas leczenia oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem powinni zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności. 

Wynaczynienie

Podanie pozanaczyniowe należy natychmiast przerwać. Należy wycofać igłę po krótkiej aspiracji. Następnie okolice objęte wynaczynieniem należy schłodzić. Ramię należy unieść. Nie ma wyraźnych korzyści wynikających z dodatkowego leczenia, takiego jak zastosowanie glikokortykosteroidów.

Nie przeprowadzono badań interakcji in vivo . 

Podczas podawania bendamustyny chlorowodorku w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania bendamustyny chlorowodorku i (lub) jednocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność bendamustyny chlorowodorku. 

Jednoczesne stosowanie bendamustyny chlorowodorku z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne obarczone ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. 

Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do śmierci. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest zaburzona w związku z chorobą podstawową. 

Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP) (patrz punkt 5.2). W związku z tym możliwa jest interakcja z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna. 

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak w trakcie stosowania bendamustyny chlorowodorku _zgłaszano objawy takie jak ataksja,

neuropatia obwodowa oraz senność (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania czynności, które mogą być potencjalnie niebezpieczne, takich jak prowadzenie pojazdu czy obsługa maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.

Podczas podawania bendamustyny chlorowodorku w 30-minutowym wlewie dożylnym co 3 tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m ² pc. Zaburzenia serca stopnia 2. w klasyfikacji CTC z odpowiadającymi im zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za zaburzenia ograniczające dawkę. 

W kolejnym badaniu, w którym bendamustyny chlorowodorek podawano w 30-minutowym wlewie dożylnym 1. i 2. dnia co 3 tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m ² pc.

Trombocytopenia 4. stopnia stanowiła toksyczność ograniczającą dawkę. W tym schemacie podawania toksyczny wpływ na serce nie ograniczał dawki. 

Postępowanie przy przedawkowaniu

Nie istnieje swoista odtrutka. Skutecznymi sposobami ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być przeszczep szpiku kostnego, transfuzje (płytek krwi, koncentratu czerwonokrwinkowego) lub podanie krwiotwórczych czynników wzrostu. 

Bendamustyny chlorowodorek i jego metabolity w niewielkim stopniu są usuwane z organizmu podczas dializy.