ABSENOR

Jedna tabletka zawiera 500 mg sodu walproinianu (Natrii valproas).

Nadwrażliwość na walproinian sodu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Przewlekłe lub ostre zapalenie wątroby.

Ciężka niewydolność wątroby, szczególnie polekowa w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym.

Ciężka niewydolność trzustki.

Porfiria.

Skłonność do krwawień.

Działania niepożądane często są zależne od przyjętej dawki leku i są przemijające.

Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: Łagodne, całkowicie przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość. Niezbyt często Krwotok.

Rzadko: Zmniejszone stężenie fibrynogenu; zwykle bez objawów klinicznych i szczególnie po zastosowaniu dużych dawek (walproinian sodu ma działanie hamujące drugą fazę agregacji płytek). Bardzo rzadko

Zahamowanie czynności szpiku kostnego, przybierające niekiedy ciężką postać, prowadzące do agranulocytozy, niedokrwistości lub pancytopenii (limfopenia, małopłytkowość, leukopenia). Limfocytoza. Wydłużony czas krwawienia w wyniku zaburzenia agregacji płytek i (lub) trombocytopatii z powodu niedoboru czynnika VIII/von Willebranda.

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Toczeń rumieniowaty układowy.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: Izolowana hiperamonemia, tzn. bez objawów zaburzenia czynności wątroby. Nie ma potrzeby przerywania leczenia.

Rzadko: Zespół Fanconiego (mechanizm działania jest aktualnie nieznany), zwiększone stężenie testosteronu.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Drżenie rąk, parestezje, ból głowy.

Podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi obserwowano zmęczenie i senność, apatię i ataksję.

Niezbyt często: Nadmierna aktywność, drażliwość. Podczas leczenia walproinianem sodu opisywano splątanie i pewne przypadki osłupienia lub letargu przechodzącego w przemijającą śpiączkę (encefalopatia). Były to pojedyncze przypadki lub przypadki związane z występowaniem drgawek podczas leczenia. Objawy te ustępowały po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. Większość z tych opisanych przypadków występowała podczas leczenia skojarzonego (zwłaszcza z fenobarbitalem) lub po nagłym zwiększeniu dawkowania.

Rzadko: Oczopląs i zawroty głowy. Donoszono również o przypadkach hiperamonemii z objawami neurologicznymi. W takich przypadkach należy rozważyć konieczność wykonania dodatkowych badań.

Bardzo rzadko: Moczenie nocne, omamy, uspokojenie, zaburzenia pozapiramidowe.

Donoszono o przypadkach przemijającej demencji związanej z odwracalnym zanikiem mózgu, jak również o pojedynczych przypadkach przemijającego parkinsonizmu.

Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko: Utrata słuchu (przemijająca i nieprzemijająca, związek przyczynowy nie został ustalony). Bardzo rzadko Szumy uszne.

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często: Nudności, wymioty, zwiększone wydzielanie śliny i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwykle przemijające i występujące na początku leczenia.

Rzadko: Zapalenie trzustki (czasem prowadzące do zgonu).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: Zaburzenia czynności wątroby, czasami z hiperamonemią i sennością. Szczególnie u dzieci zaburzenia te mogą być bardzo ciężkie i prowadzić do zgonu. Mogą one występować w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: Przemijająca utrata włosów, przerzedzenie włosów.

Rzadko: Reakcje skórne, takie jak wysypka osutkowa; zapalenia naczyń skórnych, rumień wielopostaciowy.

Bardzo rzadko: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Częstość nieznana: Istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości mineralnej kości, osteopenii i osteoporozie oraz o złamaniach u pacjentów stosujących walproinian sodu w długoterminowej terapii. Mechanizm działania walproinianu sodu wpływający na metabolizm kostny nie został ustalony.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: Nieregularne miesiączkowanie.

Rzadko: Brak miesiączki, wielotorbielowatość jajnika.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: Zwiększenie masy ciała lub zmniejszenie masy ciała, zwiększenie lub zmniejszenie łaknienia.

Niezbyt często: Przypadki obrzęku obwodowego, o niezbyt ciężkim przebiegu.

Rzadko: Obserwowano zapalenie jamy ustnej i porfirię.

Skuteczną dawkę i czas długotrwałego leczenia należy ustalać indywidualnie, w celu uzyskania stanu bez napadów drgawkowych za pomocą dawki minimalnej, zwłaszcza w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie stanu pacjentów w okresie dostosowywania dawki. Chociaż nie wykazano istnienia ścisłej korelacji pomiędzy dawką dobową, stężeniem w osoczu i działaniem terapeutycznym leku, na ogół należy dążyć do uzyskania stężenia walproinianu sodu w osoczu od 40 do 100 mikrogramów na ml (300-700 mikromol/l). Mimo to nie można wykluczyć korzystnych wyników leczenia przy mniejszym lub większym stężeniu leku, szczególnie u dzieci.

W przypadku stosowania dawek 35 mg walproinianu sodu na kg masy ciała na dobę lub większych, zaleca się kontrolowanie stężenia leku w osoczu.

W niektórych przypadkach pełną reakcję pacjenta na leczenie uzyskuje się po 4-6 tygodniach.

W związku z tym nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawki dobowej powyżej wartości średnich.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 60 mg walproinianu sodu/kg mc./dobę.

W przypadku zmiany z wcześniejszego leczenia walproinianem sodu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu Absenor, należy się upewnić, że utrzymywane jest właściwe stężenie leku w surowicy.

Na ogół można stosować następujący schemat dawkowania:

Monoterapia

Dawka początkowa:

Dorośli, młodzież i dzieci

Początkowo 10-15 mg walproinianu sodu/kg masy ciała na dobę przyjmowane w dwóch lub więcej dawkach podzielonych podczas posiłków; dawkę należy zwiększać w odstępach tygodniowych o 5-10 mg walproinianu sodu/kg masy ciała na dobę, aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego.

Dawka podtrzymująca:

Średnio 20-30 mg walproinianu sodu/kg masy ciała na dobę przyjmowane w następujących zakresach dawkowania:

Dorośli i młodzież: 9-35 mg walproinianu sodu/kg masy ciała na dobę. Dzieci: 15-40 mg walproinianu sodu/kg masy ciała na dobę.

Optymalną podtrzymującą dawkę dobową stosuje się zwykle w 1 do 2 dawkach podzielonych, podczas posiłku.

Dzieci o masie ciała poniżej 20 kg

Ze względu na konieczność dostosowania dawki, w tej grupie pacjentów należy zastosować walproinian sodu w innej postaci farmaceutycznej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka walproinianu u osób w podeszłym wieku może ulec zmianie. Dawkowanie należy ustalić w zależności od stopnia kontroli napadów drgawkowych.

Zaleca się stosowanie następujących średnich dobowych dawek walproinianu sodu (tabela ma charakter orientacyjny):

Stosowanie w zaburzeniach czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na możliwość zwiększenia stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy.

Dokładne wyliczenie dawki w mg/kg masy ciała nie jest bezwzględnie konieczne. U niektórych pacjentów otrzymujących mniejsze dawki, dawka dobowa może być podana jednorazowo, pod warunkiem, że ten sposób dawkowania jest dobrze tolerowany.

Leczenie skojarzone

W przypadku gdy Absenor, tabletki o przedłużonym uwalnianiu jest stosowany w skojarzeniu z wcześniej stosowanymi produktami leczniczymi lub zastępuje się nim poprzednio stosowane produkty lecznicze, należy rozważyć zmniejszenie dawkowania poprzednio stosowanego produktu leczniczego (zwłaszcza fenobarbitalu) w celu uniknięcia działań niepożądanych. Jeżeli poprzednio stosowany lek ma być odstawiony, należy tego dokonać stopniowo.

Ponieważ działanie indukujące enzymy wykazywane przez inne leki przeciwpadaczkowe, takie jak fenobarbital, fenytoina, prymidon i karbamazepina jest odwracalne, należy oznaczyć stężenie kwasu walproinowego w surowicy około 4-6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki takiego leku przeciwpadaczkowego, i w razie konieczności zmniejszyć dawkę dobową.

Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej:

Dorośli:

Dawkę dobową powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący.

Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto w badaniach klinicznych uzyskano zadowalający profil bezpieczeństwa po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mg walproinianu /kg masy ciała. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub dwa razy dziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najniższego stężenia terapeutycznego zapewniającego pożądany efekt kliniczny. Aby ustalić najniższą skuteczną dawkę dla konkretnego pacjenta, dawkę dobową należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.

Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj od 1000 do 2000 mg walproinianu. Pacjenci otrzymujący dawki dobowe przekraczające 45 mg/kg masy ciała powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Kontynuacja leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej powinna być dostosowywana indywidualnie tak, aby pacjent przyjmował najniższą skuteczną dawkę.

Dzieci i młodzież:

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Absenor w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej nie zostały ustalone u pacjentów poniżej 18 roku życia.

Sposób podawania

Tabletki należy połykać w całości popijając odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody). Tabletek nie należy rozgryzać ani kruszyć. Jeżeli na początku lub podczas leczenia wystąpi podrażnienie układu pokarmowego, tabletki należy przyjmować podczas lub po posiłku.

Ostrzeżenia

Wprowadzenie nowego leku przeciwpadaczkowego rzadko może prowadzić do zwiększenia częstości napadów u pacjenta lub do wystąpienia u niego nowych rodzajów napadów.

Istnieją doniesienia o przypadkach ciężkich zaburzeń czynności wątroby, które mogą zakończyć się zgonem. Na największe ryzyko tego powikłania narażone są niemowlęta i dzieci w wieku poniżej 3 lat z ciężką padaczką, szczególnie te, u których występuje upośledzenie umysłowe, uszkodzenie mózgu, choroby zwyrodnieniowe lub metaboliczne o podłożu genetycznym lub choroby wątroby w wywiadzie. W tej grupie pacjentów kwas walproinowy należy stosować ze szczególną ostrożnością i w monoterapii. Ryzyko zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi. W przypadku jednoczesnego występowania zapalenia wątroby i zapalenia trzustki, ryzyko zgonu jest zwiększone. W większości przypadków działanie hepatotoksyczne obserwuje się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, zwykle między 2 i 12 tygodniem. U dzieci w wieku powyżej 3 lat częstość występowania działania toksycznego na wątrobę jest znacznie mniejsza i z wiekiem stopniowo maleje.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zebrać szczegółowy wywiad lekarski i rodzinny oraz wykonać badania laboratoryjne, szczególnie w kierunku zaburzeń metabolicznych, chorób wątroby, chorób trzustki i koagulopatii. Stan kliniczny i parametry laboratoryjne należy regularnie kontrolować, szczególnie w pierwszych 6 miesiącach leczenia.

Wczesne rozpoznanie hepatotoksyczności oparte jest na obrazie klinicznym. W szczególności należy zwracać uwagę na następujące objawy podmiotowe i przedmiotowe, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki. Pacjentów i (lub) ich rodziny należy poinformować, że w razie zauważenia objawów sugerujących hepatotoksyczność powinni natychmiast zgłosić się do lekarza:

- Nieswoiste ogólne objawy podmiotowe i przedmiotowe (zwykle pojawiające się nagle), takie jak:

senność, osłabienie, dezorientacja, niepokój, jadłowstręt, ból brzucha, wymioty, niechęć do znanych posiłków lub kwasu walproinowego, skłonność do krwawień, obrzęki.

- Nawrót napadów padaczkowych pomimo właściwie stosowanego leczenia.

W przypadku podejrzenia hepatotoksyczności należy natychmiast przeprowadzić badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta i zlecić odpowiednie badania laboratoryjne. Ponieważ nie we wszystkich przypadkach stwierdza się nieprawidłowe wartości parametrów krwi, a aktywność enzymów wątrobowych może w pojedynczych przypadkach być zwiększona bez względu na to, czy niewydolność wątroby występuje czy nie występuje, niezwykle ważne jest uwzględnienie w ocenie stanu pacjenta danych z wywiadu lekarskiego i obrazu klinicznego. W przypadku podejrzenia hepatotoksyczności walproinian sodu należy natychmiast odstawić.

Istnieją doniesienia o przypadkach ostrego zapalenia trzustki, które może zakończyć się zgonem. Do powikłania tego może dojść niezależnie od wieku i w dowolnym momencie leczenia. Zapalenie trzustki kończące się zgonem obserwowane jest na ogół u małych dzieci, u pacjentów z ciężką padaczką, uszkodzeniem mózgu lub w przypadku stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych jednocześnie. Współistniejąca niewydolność wątroby zwiększa ryzyko zgonu.

Pacjentów i (lub) ich rodziny należy poinformować, że w razie wystąpienia objawów sugerujących zapalenie trzustki (takich jak ból brzucha, nudności i wymioty) powinni natychmiast zgłosić się do lekarza. U pacjentów zgłaszających się do lekarza z objawami sugerującymi zapalenie trzustki należy podjąć odpowiednie działania diagnostyczne, w tym oznaczenie aktywności lipazy i (lub) amylazy w surowicy. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy natychmiast odstawić walproinian sodu.

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania walproinianu sodu.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci, u których stwierdza się lub podejrzewa niedobór enzymów w cyklu mocznikowym Ponieważ walproinian sodu zwiększa ryzyko hiperamonemii u pacjentów z zaburzeniami w cyklu mocznikowym, u tych pacjentów należy unikać stosowania tego leku. U następujących pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku zaburzeń w cyklu mocznikowym:

1) u pacjentów z niewyjaśnioną ospałością lub śpiączką bądź zwiększonym stężeniem amoniaku w surowicy,

2) u pacjentów z niewyjaśnionymi objawami ze strony wątroby, żołądka lub jelit (jadłowstręt, wymioty, epizody cytolizy),

3) u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym występowały zgony noworodków lub dzieci. Jeśli wystąpią takie objawy, jak apatia, senność, wymioty lub niedociśnienie lub jeśli stwierdza się zwiększoną częstość występowania napadów, należy oznaczyć stężenie amoniaku i walproinianu sodu w surowicy, i w razie konieczności przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę preparatu.

Kontrolowanie parametrów laboratoryjnych

Przed rozpoczęciem leczenia, razem z rutynowymi badaniami laboratoryjnymi należy wykonać badania laboratoryjne oceniające wydolność wątroby i trzustki. Cztery tygodnie po rozpoczęciu leczenia badania laboratoryjne należy powtórzyć, oznaczając morfologię krwi z rozmazem, w tym liczbę płytek krwi, parametry krzepliwości, aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny i aktywność amylazy. Z badań czynności wątroby największe znaczenie mają badania odzwierciedlające syntezę białek, szczególnie zaś stężenie protrombiny; należy też brać pod uwagę zmiany w stężeniu fibrynogenu, innych czynników krzepnięcia, bilirubiny i zmiany aktywności enzymów wątrobowych.

Jeśli u pacjenta nie stwierdza się żadnych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub jeśli nieprawidłowości te są jedynie minimalne, a pacjent jest poza tym klinicznie zdrowy, nie jest konieczne wykonywanie jakichkolwiek innych specjalistycznych badań. Przez pierwsze 6 miesięcy leczenia zaleca się kontrolowanie stanu klinicznego i parametrów laboratoryjnych co miesiąc.

W razie stwierdzenia w badaniach laboratoryjnych znacznych odchyleń od normy u klinicznie zdrowych pacjentów, badania te należy trzykrotnie powtórzyć nie rzadziej niż co dwa tygodnie, a następnie wykonywać je raz w miesiącu do 6. miesiąca leczenia. Należy poważnie rozważyć odstawienie leku, jeśli aktywność aminotransferaz (AspAT / AlAT) trzykrotnie przekracza górną granicę normy, nawet jeśli nie stwierdza się żadnych objawów klinicznych. W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych u pacjenta z objawami klinicznymi leczenie należy natychmiast przerwać.

Generalnie uważa się, że po 12 miesiącach leczenia bez nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, wystarczające będą 2-3 badania kontrolne w ciągu roku.

Oznaczenia hematologiczne (morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czas krwawienia oraz ocena parametrów krzepliwości) należy dodatkowo wykonać przed zabiegiem chirurgicznym, zabiegiem stomatologicznym oraz w razie krwiaka lub samoistnego krwawienia. Jeśli wielokrotnie stwierdza się liczbę płytek poniżej 100 × 10⁹/l lub jeśli ma miejsce krwawienie, zaleca się zmniejszenie dawki walproinianu sodu. W przypadku obfitego krwawienia lub znacznego zmniejszenia liczby płytek krwi należy rozważyć odstawienie walproinianu sodu.

W razie jednoczesnego stosowania antagonistów witaminy K zaleca się dokładne kontrolowanie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany).

Należy rozważyć natychmiastowe przerwanie leczenia, jeżeli wystąpi którykolwiek z następujących objawów: pogorszenie stanu ogólnego z niewyjaśnionej przyczyny, kliniczne objawy uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki, zaburzenia krzepnięcia, ponad 2 do 3-krotne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT nawet bez objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki), umiarkowane (1 do 1,5-krotne) zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką, znaczne zmiany parametrów krzepnięcia, wystąpienie zależnych od dawki działań niepożądanych.

Dzieci

U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat należy starannie ocenić korzyść terapeutyczną w stosunku do ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności i zapalenia trzustki. W tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii. Należy unikać, szczególnie u dzieci, jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu salicylowego z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności i krwotoków.

Zwiększenie masy ciała

Walproinian sodu zwykle powoduje zwiększenie masy ciała, które może być znaczne i postępujące. Na początku leczenia należy ostrzec wszystkich pacjentów o tym ryzyku i podjąć odpowiednie środki w celu zminimalizowania tego efektu.

Kobiety i nastoletnie dziewczęta

Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania walproinianu sodu powinny zasięgnąć porady lekarza ze względu na możliwe teratogenne działanie leku na płód. Istnieją dane sugerujące, że walproinian sodu może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu policystycznych jajników.

Pacjenci z uszkodzeniem szpiku kostnego

Pacjentów z istniejącym uszkodzeniem szpiku kostnego należy ściśle kontrolować.

Toczeń rumieniowaty układowy

U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym produkty lecznicze zawierające kwas walproinowy należy stosować tylko po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, chociaż reakcje ze strony układu odpornościowego występują rzadko.

Pacjenci z podejrzeniem kwasicy ketonowej

Ponieważ walproinian sodu częściowo wydalany jest w postaci ciał ketonowych, może powodować fałszywie dodatnie wyniki badań moczu na obecność związków ketonowych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się uwzględnianie zwiększonego stężenia w surowicy kwasu walproinowego niezwiązanego z białkami osocza i odpowiednie zmniejszanie dawkowania.

Pacjenci zarażeni wirusem HIV

Choć istnieją pewne badania in vitro sugerujące, że walproinian sodu może pobudzać replikację wirusa HIV, to w badaniach nad komórkami jednojądrzastymi krwi obwodowej uzyskanymi od osób zakażonych wirusem HIV nie stwierdzono, aby walproinian sodu wywoływał efekt podobny do mitogenów w stosunku do indukcji replikacji wirusa HIV. Efekt ten nie został udokumentowany u człowieka w warunkach in vivo. Jednak zaleca się uwzględnianie tego typu obserwacji podczas rutynowego oznaczania miana wirusa u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymywali walproinian sodu.

Należy pouczyć pacjenta, że szklana butelka zawiera środek pochłaniający wilgoć, którego nie należy połykać.

Stosowanie z lekami z grupy karbapenemów

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego lub walproinianu sodu wraz z lekami z grupy karbapenemów.

Ostrzeżenia

Wprowadzenie nowego leku przeciwpadaczkowego rzadko może prowadzić do zwiększenia częstości napadów u pacjenta lub do wystąpienia u niego nowych rodzajów napadów.

Istnieją doniesienia o przypadkach ciężkich zaburzeń czynności wątroby, które mogą zakończyć się zgonem. Na największe ryzyko tego powikłania narażone są niemowlęta i dzieci w wieku poniżej 3 lat z ciężką padaczką, szczególnie te, u których występuje upośledzenie umysłowe, uszkodzenie mózgu, choroby zwyrodnieniowe lub metaboliczne o podłożu genetycznym lub choroby wątroby w wywiadzie. W tej grupie pacjentów kwas walproinowy należy stosować ze szczególną ostrożnością i w monoterapii. Ryzyko zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi. W przypadku jednoczesnego występowania zapalenia wątroby i zapalenia trzustki, ryzyko zgonu jest zwiększone. W większości przypadków działanie hepatotoksyczne obserwuje się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, zwykle między 2 i 12 tygodniem. U dzieci w wieku powyżej 3 lat częstość występowania działania toksycznego na wątrobę jest znacznie mniejsza i z wiekiem stopniowo maleje.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zebrać szczegółowy wywiad lekarski i rodzinny oraz wykonać badania laboratoryjne, szczególnie w kierunku zaburzeń metabolicznych, chorób wątroby, chorób trzustki i koagulopatii. Stan kliniczny i parametry laboratoryjne należy regularnie kontrolować, szczególnie w pierwszych 6 miesiącach leczenia.

Wczesne rozpoznanie hepatotoksyczności oparte jest na obrazie klinicznym. W szczególności należy zwracać uwagę na następujące objawy podmiotowe i przedmiotowe, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki. Pacjentów i (lub) ich rodziny należy poinformować, że w razie zauważenia objawów sugerujących hepatotoksyczność powinni natychmiast zgłosić się do lekarza:

- Nieswoiste ogólne objawy podmiotowe i przedmiotowe (zwykle pojawiające się nagle), takie jak:

senność, osłabienie, dezorientacja, niepokój, jadłowstręt, ból brzucha, wymioty, niechęć do znanych posiłków lub kwasu walproinowego, skłonność do krwawień, obrzęki.

- Nawrót napadów padaczkowych pomimo właściwie stosowanego leczenia.

W przypadku podejrzenia hepatotoksyczności należy natychmiast przeprowadzić badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta i zlecić odpowiednie badania laboratoryjne. Ponieważ nie we wszystkich przypadkach stwierdza się nieprawidłowe wartości parametrów krwi, a aktywność enzymów wątrobowych może w pojedynczych przypadkach być zwiększona bez względu na to, czy niewydolność wątroby występuje czy nie występuje, niezwykle ważne jest uwzględnienie w ocenie stanu pacjenta danych z wywiadu lekarskiego i obrazu klinicznego. W przypadku podejrzenia hepatotoksyczności walproinian sodu należy natychmiast odstawić.

Istnieją doniesienia o przypadkach ostrego zapalenia trzustki, które może zakończyć się zgonem. Do powikłania tego może dojść niezależnie od wieku i w dowolnym momencie leczenia. Zapalenie trzustki kończące się zgonem obserwowane jest na ogół u małych dzieci, u pacjentów z ciężką padaczką, uszkodzeniem mózgu lub w przypadku stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych jednocześnie. Współistniejąca niewydolność wątroby zwiększa ryzyko zgonu.

Pacjentów i (lub) ich rodziny należy poinformować, że w razie wystąpienia objawów sugerujących zapalenie trzustki (takich jak ból brzucha, nudności i wymioty) powinni natychmiast zgłosić się do lekarza. U pacjentów zgłaszających się do lekarza z objawami sugerującymi zapalenie trzustki należy podjąć odpowiednie działania diagnostyczne, w tym oznaczenie aktywności lipazy i (lub) amylazy w surowicy. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy natychmiast odstawić walproinian sodu.

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania walproinianu sodu.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci, u których stwierdza się lub podejrzewa niedobór enzymów w cyklu mocznikowym Ponieważ walproinian sodu zwiększa ryzyko hiperamonemii u pacjentów z zaburzeniami w cyklu mocznikowym, u tych pacjentów należy unikać stosowania tego leku. U następujących pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku zaburzeń w cyklu mocznikowym:

1) u pacjentów z niewyjaśnioną ospałością lub śpiączką bądź zwiększonym stężeniem amoniaku w surowicy,

2) u pacjentów z niewyjaśnionymi objawami ze strony wątroby, żołądka lub jelit (jadłowstręt, wymioty, epizody cytolizy),

3) u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym występowały zgony noworodków lub dzieci. Jeśli wystąpią takie objawy, jak apatia, senność, wymioty lub niedociśnienie lub jeśli stwierdza się zwiększoną częstość występowania napadów, należy oznaczyć stężenie amoniaku i walproinianu sodu w surowicy, i w razie konieczności przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę preparatu.

Kontrolowanie parametrów laboratoryjnych

Przed rozpoczęciem leczenia, razem z rutynowymi badaniami laboratoryjnymi należy wykonać badania laboratoryjne oceniające wydolność wątroby i trzustki. Cztery tygodnie po rozpoczęciu leczenia badania laboratoryjne należy powtórzyć, oznaczając morfologię krwi z rozmazem, w tym liczbę płytek krwi, parametry krzepliwości, aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny i aktywność amylazy. Z badań czynności wątroby największe znaczenie mają badania odzwierciedlające syntezę białek, szczególnie zaś stężenie protrombiny; należy też brać pod uwagę zmiany w stężeniu fibrynogenu, innych czynników krzepnięcia, bilirubiny i zmiany aktywności enzymów wątrobowych.

Jeśli u pacjenta nie stwierdza się żadnych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub jeśli nieprawidłowości te są jedynie minimalne, a pacjent jest poza tym klinicznie zdrowy, nie jest konieczne wykonywanie jakichkolwiek innych specjalistycznych badań. Przez pierwsze 6 miesięcy leczenia zaleca się kontrolowanie stanu klinicznego i parametrów laboratoryjnych co miesiąc.

W razie stwierdzenia w badaniach laboratoryjnych znacznych odchyleń od normy u klinicznie zdrowych pacjentów, badania te należy trzykrotnie powtórzyć nie rzadziej niż co dwa tygodnie, a następnie wykonywać je raz w miesiącu do 6. miesiąca leczenia. Należy poważnie rozważyć odstawienie leku, jeśli aktywność aminotransferaz (AspAT / AlAT) trzykrotnie przekracza górną granicę normy, nawet jeśli nie stwierdza się żadnych objawów klinicznych. W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych u pacjenta z objawami klinicznymi leczenie należy natychmiast przerwać.

Generalnie uważa się, że po 12 miesiącach leczenia bez nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, wystarczające będą 2-3 badania kontrolne w ciągu roku.

Oznaczenia hematologiczne (morfologia krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czas krwawienia oraz ocena parametrów krzepliwości) należy dodatkowo wykonać przed zabiegiem chirurgicznym, zabiegiem stomatologicznym oraz w razie krwiaka lub samoistnego krwawienia. Jeśli wielokrotnie stwierdza się liczbę płytek poniżej 100 × 10⁹/l lub jeśli ma miejsce krwawienie, zaleca się zmniejszenie dawki walproinianu sodu. W przypadku obfitego krwawienia lub znacznego zmniejszenia liczby płytek krwi należy rozważyć odstawienie walproinianu sodu.

W razie jednoczesnego stosowania antagonistów witaminy K zaleca się dokładne kontrolowanie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany).

Należy rozważyć natychmiastowe przerwanie leczenia, jeżeli wystąpi którykolwiek z następujących objawów: pogorszenie stanu ogólnego z niewyjaśnionej przyczyny, kliniczne objawy uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki, zaburzenia krzepnięcia, ponad 2 do 3-krotne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT nawet bez objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki), umiarkowane (1 do 1,5-krotne) zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką, znaczne zmiany parametrów krzepnięcia, wystąpienie zależnych od dawki działań niepożądanych.

Dzieci

U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat należy starannie ocenić korzyść terapeutyczną w stosunku do ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności i zapalenia trzustki. W tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii. Należy unikać, szczególnie u dzieci, jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu salicylowego z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności i krwotoków.

Zwiększenie masy ciała

Walproinian sodu zwykle powoduje zwiększenie masy ciała, które może być znaczne i postępujące. Na początku leczenia należy ostrzec wszystkich pacjentów o tym ryzyku i podjąć odpowiednie środki w celu zminimalizowania tego efektu.

Kobiety i nastoletnie dziewczęta

Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania walproinianu sodu powinny zasięgnąć porady lekarza ze względu na możliwe teratogenne działanie leku na płód. Istnieją dane sugerujące, że walproinian sodu może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu policystycznych jajników.

Pacjenci z uszkodzeniem szpiku kostnego

Pacjentów z istniejącym uszkodzeniem szpiku kostnego należy ściśle kontrolować.

Toczeń rumieniowaty układowy

U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym produkty lecznicze zawierające kwas walproinowy należy stosować tylko po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, chociaż reakcje ze strony układu odpornościowego występują rzadko.

Pacjenci z podejrzeniem kwasicy ketonowej

Ponieważ walproinian sodu częściowo wydalany jest w postaci ciał ketonowych, może powodować fałszywie dodatnie wyniki badań moczu na obecność związków ketonowych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się uwzględnianie zwiększonego stężenia w surowicy kwasu walproinowego niezwiązanego z białkami osocza i odpowiednie zmniejszanie dawkowania.

Pacjenci zarażeni wirusem HIV

Choć istnieją pewne badania in vitro sugerujące, że walproinian sodu może pobudzać replikację wirusa HIV, to w badaniach nad komórkami jednojądrzastymi krwi obwodowej uzyskanymi od osób zakażonych wirusem HIV nie stwierdzono, aby walproinian sodu wywoływał efekt podobny do mitogenów w stosunku do indukcji replikacji wirusa HIV. Efekt ten nie został udokumentowany u człowieka w warunkach in vivo. Jednak zaleca się uwzględnianie tego typu obserwacji podczas rutynowego oznaczania miana wirusa u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymywali walproinian sodu.

Należy pouczyć pacjenta, że szklana butelka zawiera środek pochłaniający wilgoć, którego nie należy połykać.

Stosowanie z lekami z grupy karbapenemów

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego lub walproinianu sodu wraz z lekami z grupy karbapenemów.

Wpływ innych substancji czynnych na metabolizm walproinianu sodu

Karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i prymidon powodują zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w surowicy. Zaleca się monitorowanie kliniczne i kontrolowanie stężenia leku w surowicy, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego oraz w przypadku odstawiania substancji czynnej indukującej enzymy.

Felbamat może powodować zależne od dawki, liniowe zwiększenie o 18% stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy. Zaleca się monitorowanie kliniczne i kontrolowanie stężenia leku w surowicy, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego.

Etosuksymid może powodować umiarkowane zmniejszenie stężenia walproinianu sodu w surowicy.

Fluoksetyna może zwiększać stężenie walproinianu sodu w surowicy. Jednakże były doniesienia o przypadkach, w których stężenie walproinianu sodu w surowicy zmniejszyło się w następstwie jednoczesnego stosowania fluoksetyny.

Meflochina. Meflochina może zmniejszać stężenie walproinianu sodu. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, wymagane jest ścisłe monitorowanie stanu pacjenta.

Zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego we krwi podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy karbapenemów, co skutkowało 60-100% zmniejszeniem stężenia kwasu walproinowego w ciągu około dwóch dni. Z powodu szybkiego spadku oraz stopnia zmniejszenia, uważa się, że odpowiednie ustawienie jednoczesnego stosowania leków z grupy karbapenemów u pacjentów, u których leczenie opiera się na kwasie walproinowym jest niemożliwe. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania.

Ryfampina zwiększa klirens walproinianu sodu i zmniejsza jego stężenie w surowicy.

Erytromycyna i izoniazyd mogą zwiększać stężenie walproinianu sodu w surowicy.

Kwas acetylosalicylowy w dawkach, w których działa przeciwgorączkowo może wypierać walproinian sodu z miejsc jego wiązania z białkami osocza oraz hamować jego metabolizm.

Cymetydyna może zwiększać stężenie walproinianu sodu w surowicy.

Wpływ walproinianu sodu na metabolizm innych substancji czynnych

Lamotrygina. Walproinian sodu hamuje metabolizm lamotryginy, wydłuża jej okres półtrwania, zwiększa stężenie w surowicy i nasila działanie toksyczne lamotryginy. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, dawkę lamotryginy należy zmniejszyć. Konieczna jest ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta oraz kontrolowanie stężenia leku w surowicy. W szczególności, pacjentów należy obserwować, czy nie występują ciężkie reakcje skórne i w razie ich wystąpienia lamotryginę należy natychmiast odstawić.

Karbamazepina. Walproinian sodu może hamować metabolizm karbamazepiny i 10,11-epoksydu karbamazepiny. Donoszono o występowaniu klinicznych działań toksycznych po podaniu walproinianu sodu z karbamazepiną.

Fenytoina. Walproinian sodu wypiera fenytoinę z miejsc jej wiązania z białkami osocza, co gwałtownie zwiększa stężenie niezwiązanej fenytoiny w osoczu i tkankach. Podczas długotrwałego stosowania stężenie niezwiązanej fenytoiny zwykle powraca do poziomu wyjściowego. Walproinian sodu może ponadto hamować metabolizm fenytoiny. W przypadku oznaczania stężenia fenytoiny, należy oznaczyć stężenie frakcji wolnej.

Fenobarbital, prymidon. Walproinian sodu hamuje metabolizm fenobarbitalu i prymidonu.

W przypadku wystąpienia sedacji lub innych objawów zatrucia barbituranami dawkę fenobarbitalu (lub prymidonu) należy natychmiast zmniejszyć. W związku z tym szczególnie zalecana jest dokładna obserwacja przez pierwsze 15 dni leczenia skojarzonego.

Felbamat, etosuksymid. Kwas walproinowy może zwiększyć stężenie felbamatu w surowicy o około 50%.

Zydowudyna. Walproinian sodu hamuje metabolizm zydowudyny, co może prowadzić do nasilenia jej toksyczności.

Amitryptylina, nortryptylina. Walproinian sodu hamuje metabolizm i zwiększa stężenie w surowicy amitryptyliny i nortryptyliny.

Nimodypina. Walproinian sodu hamuje metabolizm nimodypiny, co może powodować niedociśnienie.

Pochodne benzodiazepiny. U zdrowych ochotników walproinian wypierał diazepam z jego miejsc wiązania z albuminami osocza i hamował jego metabolizm. W leczeniu skojarzonym stężenie niezwiązanego diazepamu może być zwiększone, a klirens osoczowy i objętość dystrybucji wolnej frakcji diazepamu mogą być zmniejszone (odpowiednio o 25% i 20%). Okres półtrwania pozostaje jednak niezmieniony.

U zdrowych ochotników jednoczesne leczenie walproinianem i lorazepamem powodowało zmniejszenie klirensu osoczowego lorazepamu nawet o 40%.

U dzieci stężenie fenytoiny w surowicy może być zwiększone w następstwie jednoczesnego leczenia klonazepamem i kwasem walproinowym.

Opisano przypadki napadów nieświadomości w przypadku jednoczesnego stosowania klonazepamu i walproinianu sodu.

Inne

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania walproinianu sodu w skojarzeniu z nowszymi lekami przeciwpadaczkowymi, których właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne mogą nie być dobrze poznane. Ryzyko wystąpienia hiperamonemii lub encefalopatii może być zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania topiramatu i walproinianu sodu. Zaleca się monitorowanie kliniczne i oznaczanie stężenia amoniaku w surowicy, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego oraz w przypadku wystąpienia objawów sugerujących hiperamonemię.

Walproinian sodu może wywoływać małopłytkowość, zaburzać czynność płytek krwi lub zmniejszać stężenie czynników krzepnięcia. Może to zwiększać ryzyko krwawień związanych ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych (na przykład warfaryny) i leków hamujących agregację płytek krwi (na przykład kwasu acetylosalicylowego). Walproinian sodu może też hamować metabolizm warfaryny. Podczas jednoczesnego stosowania walproinianu sodu z lekami przeciwzakrzepowymi zaleca się regularne kontrolowanie parametrów krzepnięcia.

Jednoczesne stosowanie walproinianu z olanzapiną może zwiększać ryzyko neutropenii.

Walproinian sodu może nasilać działanie sedatywne innych substancji czynnych (na przykład leków przeciwpsychotycznych, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych i benzodiazepin).

Działanie hepatotoksyczne walproinianu sodu mogą nasilać potencjalnie hepatotoksyczne produkty lecznicze i ziołowe, a także alkohol.

Walproinian sodu nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdyż nie wywiera on istotnego wpływu na potencjał indukowania enzymów.

Walproinian sodu wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, bowiem może wpływać na ośrodkowy układ nerwowy (powodując na przykład zawroty głowy, senność lub splątanie). Tego typu działania mogą występować częściej w przypadku większych dawek i (lub) w przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu sodu z substancjami wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy (na przykład innymi lekami przeciwpadaczkowymi, benzodiazepinami i alkoholem).

Przy ocenie jakiegokolwiek przypadku zatrucia należy brać pod uwagę możliwość zatrucia wieloma lekami (np. spowodowanego zażyciem więcej niż jednego produktu leczniczego na przykład w celu popełnienia samobójstwa). Czas między zażyciem leków a maksymalnym ich stężeniem w surowicy może wynosić ponad 10 godzin, szczególnie w przypadku zażycia preparatów o przedłużonym uwalnianiu.

Objawy

W przypadku niewielkiego przedawkowania (stężenie w surowicy do 5 razy większe niż maksymalne stężenie terapeutyczne) najczęstszymi objawami są senność, letarg, nudności, wymioty, zawroty głowy i częstoskurcz. Znaczne przedawkowanie objawiać się może śpiączką, depresją oddechową, kwasicą metaboliczną, małopłytkowością i leukopenią, niedociśnieniem, napadami drgawkowymi, hipoglikemią, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym, zaburzeniami elektrolitowymi, osłabieniem mięśni, hipo- i arefleksją oraz zaburzeniem czynności układu sercowo-naczyniowego. Występowały zgony.

Leczenie

Nie istnieje swoista odtrutka. Postępowanie kliniczne powinno polegać na leczeniu pojawiających się objawów. Należy wielokrotnie podać węgiel aktywowany oraz przeprowadzać działania zmierzające do zmniejszenia ilości wchłoniętych leków. Należy monitorować czynności życiowe i, jeśli konieczne, wdrażać postępowanie wspomagające. W przypadku niewielkiego przedawkowania działania te będą najprawdopodobniej wystarczające. W przypadku znacznego przedawkowania z powodzeniem stosowano czasami hemodializę. Czasem podawano też dożylnie nalokson. Skuteczna może być wymuszona diureza. Po przedawkowaniu wchłanianie jest zwykle wolniejsze; zapobieganie wchłanianiu przez podanie węgla aktywowanego lub płukanie żołądka może być korzystne nawet po upływie dłuższego czasu od zażycia leku (6-12 godzin).