LUCRIN DEPOT

Jedna fiolka zawiera 3,75 mgleuprorelinyoctanu (Leuprorelini acetas).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

• Znana nadwrażliwość na octan leuproreliny, podobne nonapeptydy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wchodzącą w skład produktu leczniczego.

• Ciąża lub uzasadnione podejrzenie ciąży.

• Krwawienie z pochwy o nieustalonej etiologii.

W tabeli poniżej wymieniono działania niepożądane, w różnych populacjach pacjentów, które często są związane z farmakologicznym oddziaływaniem octanu leuproreliny na steroidogenezę.

Działania niepożądane notowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Rak gruczołu krokowego

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych octanu leuproreliny u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego przedstawiono w Tabeli 1 wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania przyjmując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100).

Tabela 1

Działania niepożądane u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego zgłaszane w badaniach klinicznych

Endometrioza/mięśniaki macicy

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych octanu leuproreliny u pacjentek z endometriozą i mięśniakami macicy przedstawiono w Tabeli 2 wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania przyjmując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100).

Tabela 2

Działania niepożądane u pacjentek z endometriozą, mięśniakami macicy zgłaszane podczas badań klinicznych

Zmiany gęstości mineralnej kości

W kontrolowanych badaniach klinicznych pacjentkom z endometriozą (6 miesięcy leczenia) lub mięśniakami macicy (3 miesiące leczenia) podawano octan leuproreliny (3,75 mg). Po 6 miesiącach u pacjentek z endometriozą, gęstość mineralna kości kręgosłupa mierzona metodą pomiaru absorpcji wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach (ang. Dual Energy X-ray Absorptiometry – DEXA) uległa zmniejszeniu średnio o 3,9%, w porównaniu z wartością przed leczeniem. U pacjentek, które badano 6 lub 12 miesięcy po zakończeniu leczenia, różnica w stosunku do wartości przed leczeniem wynosiła około 2%. U pacjentek z mięśniakami macicy, którym podawano octan leuproreliny (3,75 mg) przez 3 miesiące, wykazano zmniejszenie o około 2,7%, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, gęstości mineralnej części gąbczastej kości kręgosłupa mierzonej metodą ilościowej radiografii cyfrowej (ang. Quantitative Digital Radiography – QDR). Po 6 miesiącach od zaprzestania leczenia obserwowano tendencję do powrotu do wartości wyjściowych.

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Odnotowano przypadki poważnych żylnych i tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zakrzepicy żył głębokich, zatoru płuc, zawału mięśnia sercowego, udaru i przejściowego ataku niedokrwiennego. Chociaż w niektórych przypadkach stwierdzono związek czasowy, większość tych przypadków spowodowana była czynnikami ryzyka lub stosowanymi w skojarzeniu lekami. Nie wiadomo czy istnieje związek przyczynowy między stosowaniem leku z grupy agonistów GnRH, a tymi działaniami niepożądanymi.

Przedwczesne pokwitanie pochodzenia podwzgórzowo – przysadkowego

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych octanu leuproreliny u dzieci z przedwczesnym pokwitaniem pochodzenia podwzgórzowo – przysadkowegoprzedstawiono w Tabeli 3 wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania przyjmując następującą konwencję: często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100).

Tabela 3

Działania niepożądane u dzieci z przedwczesnym pokwitaniem pochodzenia podwzgórzowo – przysadkowego zgłaszane w badaniach klinicznych

Obserwacje po wprowadzeniu produktu do obrotu

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tego lub innych produktów leczniczych zawierających octan leuproreliny podano poniżej. Należy w tym miejscu podkreślić, że octan leuproreliny stosowany jest w wielu wskazaniach dlatego też, istnieje wiele populacji pacjentów stosujących ten produkt. W związku z tym niektórych z wymienionych niżej działań niepożądanych nie stwierdza się u wszystkich pacjentów, a dla większości z nich nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

1

Zgłaszano pojedyncze przypadki reakcji anafilaktycznej.

2

Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z tej grupy, informowano o bardzo rzadkich przypadkach krwotoku do przysadki po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego pacjentom z gruczolakiem przysadki.

3

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o myślach samobójczych i próbach samobójstwa.

Produkt leczniczy należy stosować wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty.

Rak gruczołu krokowego, endometrioza i mięśniaki macicy

Zalecana dawka wynosi 3,75 mg, w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym, podawana raz na miesiąc.

Przedwczesne pokwitanie pochodzenia podwzgórzowo – przysadkowego

Dawkę należy dobierać indywidualnie. Dawkowanie ustalane jest w mg/kg mc. Młodsze dzieci wymagają większych dawek ustalonych w mg/kg mc.

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,3 mg/kg mc. co cztery tygodnie (co najmniej 7,5 mg), podawane domięśniowo lub podskórnie.

Dawkę początkową ustala się w zależności od masy ciała dziecka, w następujący sposób:

Uwaga: Jeśli podanie zalecanej dawki całkowitej wymaga dwóch wstrzyknięć, należy je wykonać w tym samym czasie.

Dawka podtrzymująca

U większości dzieci możliwe jest stosowanie przez cały okres leczenia pierwszej dawki, która spowodowała wystarczające zmniejszenie wydzielania hormonów płciowych. Ustalenie wytycznych odnośnie dobierania dawki nie jest możliwe, ponieważ pacjenci rozpoczynają leczenie w bardzo młodym wieku przyjmując małe dawki, natomiast podczas leczenia osiągają większą masę ciała. U pacjentów, których masa ciała znacznie się zwiększyła w okresie leczenia należy kontrolować czy osiągnięto właściwe zahamowanie wydzielania hormonów.

Jeśli nie osiągnięto zahamowania wydzielania hormonów, dawkę produktu należy stopniowo zwiększać o 3,75 mg co cztery tygodnie, aż do osiągnięcia właściwego zahamowania wydzielania hormonów. Dawka ta stanowić będzie dawkę podtrzymującą.

Sposób przygotowania produktu leczniczego do podania, patrz punkt 6.6.

Dotyczy wszystkich wskazań

W początkowej fazie leczenia dochodzi do okresowego zwiększenia stężenia gonadotropiny i steroidowych hormonów płciowych powyżej stężenia wyjściowego, co spowodowane jest działaniem fizjologicznym produktu leczniczego. W wyniku tego, w rzadkich przypadkach, dojść może do przemijającego zaostrzenia objawów lub mogą wystąpić dodatkowe objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby. Nasilenie się objawów może doprowadzić do porażenia z powikłaniami powodującymi zgon lub bez takich powikłań.

U pacjentów leczonych produktami z grupy agonistów GnRH, takimi jak octan leuproreliny istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia depresji (która może być ciężka). Należy poinformować o tym pacjentów i zastosować odpowiednie leczenie w przypadku wystąpienia objawów.

Zmiany gęstości mineralnej kości

Zmiany gęstości mineralnej kości mogą wystąpić u kobiet w wyniku obniżenia stężenia estrogenów oraz u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego podczas długotrwałego stosowania octanu leuproreliny. U kobiet zmiany te są przemijające i ustępują po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

Drgawki

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano występowanie drgawek u pacjentów leczonych octanem leuproreliny. Drgawki obserwowano w populacjach kobiet i dzieci, pacjentów z napadami drgawek, padaczką, zaburzeniami przepływu mózgowego, anomaliami lub nowotworami ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie oraz u pacjentów przyjmujących leki, których stosowanie wiązano z występowaniem drgawek, takie jak bupropion i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Informowano również o występowaniu drgawek w innych, niż wymienione wyżej, populacjach pacjentów.

Rak gruczołu krokowego

U niewielkiej liczby pacjentów stwierdza się okresowe nasilenie bólów kostnych, co można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), zaobserwowano pojedyncze przypadki niedrożności moczowodu i ucisku na rdzeń kręgowy, co może spowodować porażenie, niekiedy z powikłaniami prowadzącymi nawet do zgonu. U zagrożonych pacjentów należy rozważyć możliwość rozpoczęcia leczenia od codziennych wstrzyknięć octanu leuproreliny przez pierwsze dwa tygodnie, aby ułatwić odstawienie produktu, gdy okaże się to konieczne.

Pacjentom z przerzutami do kręgosłupa i (lub) zatrzymaniem moczu należy zapewnić w pierwszych tygodniach leczenia stałą opiekę lekarską.

U mężczyzn otrzymujących leki z grupy agonistów GnRH notowano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. Hiperglikemia może być oznaką wystąpienia cukrzycy lub pogorszenia się kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów otrzymujących leki z grupy agonistów GnRH należy okresowo oznaczać stężenie glukozy i (lub) hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) we krwi i postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami leczenia hiperglikemii lub cukrzycy.

U mężczyzn informowano o zwiększonym ryzyku wystąpienia zawału serca, nagłego zgonu sercowego i udaru w związku ze stosowaniem leków z grupy agonistów GnRH. Na podstawie odnotowanych wartości ilorazu szans, ryzyko wydaje się niskie i należy je dokładnie oszacować uwzględniając sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka, gdy ustala się leczenie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Pacjentów, którzy otrzymują leki z grupy agonistów GnRH należy kontrolować w celu wykrycia ewentualnych objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na rozwój choroby układu krążenia i postępować zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną.

Wpływ na odstęp QT-QTc

Wydłużenie odcinka QT obserwowano w czasie długookresowego leczenia polegającego na całkowitej blokadzie androgenowej. U pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odcinka QT, zaburzeniami elektrolitowymi lub zastoinową niewydolnością serca oraz u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) lekarz powinien rozważyć czy korzyści związane z całkowitą blokadą androgenowąprzeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Badania laboratoryjne

Odpowiedź na leczenie octanem leuproreliny należy starannie kontrolować oznaczając w surowicy stężenia testosteronu i swoistego dla gruczołu krokowego antygenu (PSA). U większości pacjentów, stężenia testosteronu zwiększają się powyżej stężenia wyjściowego w pierwszym tygodniu, a następnie obniżają się do lub poniżej stężenia wyjściowego w końcu drugiego tygodnia leczenia. Stężenia charakterystyczne dla braku czynności hormonalnej gruczołów płciowych, które utrzymują się tak długo jak długo pacjent otrzymuje produkt leczniczy, osiąga się w ciągu 2 do 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Endometrioza/mięśniaki macicy

Informowano o ciężkim krwawieniu z pochwy, wymagającym leczenia farmakologicznego lub zabiegu chirurgicznego u pacjentek z mięśniakami macicy.

Nie potwierdzono klinicznie bezpieczeństwa stosowania octanu leuproreliny w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy wykluczyć ciążę. Octan leuproreliny nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli antykoncepcja jest wskazana, należy stosować niehormonalne metody zapobiegania ciąży.

Przedwczesne pokwitanie pochodzenia podwzgórzowo – przysadkowego Nieprzestrzeganie zaleceń co do stosowania lub za małe dawki mogą prowadzić do niewystarczającego zahamowania przedwczesnego pokwitania, a w konsekwencji do nawrotu objawów dojrzewania takich, jak miesiączkowanie, rozwój gruczołów piersiowych i powiększenie jąder. Odległe skutki niedostatecznej kontroli wydzielania steroidowych hormonów płciowych nie są znane, ale jednym z nich może być niższy wzrost.

Badania laboratoryjne

Reakcję na leczenie należy dokładnie kontrolować przez 1 - 2 miesiące po rozpoczęciu terapii stosując test stymulacji GnRH oraz oznaczając stężenia hormonów płciowych. Co 6 - 12 miesięcy należy dokonywać pomiaru wieku kostnego.

Stężenie steroidowych hormonów płciowych może zwiększać się, a nawet przekraczać poziom przedpokwitaniowy, jeśli dawka jest nieodpowiednia. Po ustaleniu dawki leczniczej stężenia gonadotropin i steroidowych hormonów płciowych ulegają obniżeniu do poziomu przedpokwitaniowego.

Dotyczy wszystkich wskazań

W początkowej fazie leczenia dochodzi do okresowego zwiększenia stężenia gonadotropiny i steroidowych hormonów płciowych powyżej stężenia wyjściowego, co spowodowane jest działaniem fizjologicznym produktu leczniczego. W wyniku tego, w rzadkich przypadkach, dojść może do przemijającego zaostrzenia objawów lub mogą wystąpić dodatkowe objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby. Nasilenie się objawów może doprowadzić do porażenia z powikłaniami powodującymi zgon lub bez takich powikłań.

U pacjentów leczonych produktami z grupy agonistów GnRH, takimi jak octan leuproreliny istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia depresji (która może być ciężka). Należy poinformować o tym pacjentów i zastosować odpowiednie leczenie w przypadku wystąpienia objawów.

Zmiany gęstości mineralnej kości

Zmiany gęstości mineralnej kości mogą wystąpić u kobiet w wyniku obniżenia stężenia estrogenów oraz u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego podczas długotrwałego stosowania octanu leuproreliny. U kobiet zmiany te są przemijające i ustępują po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

Drgawki

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano występowanie drgawek u pacjentów leczonych octanem leuproreliny. Drgawki obserwowano w populacjach kobiet i dzieci, pacjentów z napadami drgawek, padaczką, zaburzeniami przepływu mózgowego, anomaliami lub nowotworami ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie oraz u pacjentów przyjmujących leki, których stosowanie wiązano z występowaniem drgawek, takie jak bupropion i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Informowano również o występowaniu drgawek w innych, niż wymienione wyżej, populacjach pacjentów.

Rak gruczołu krokowego

U niewielkiej liczby pacjentów stwierdza się okresowe nasilenie bólów kostnych, co można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), zaobserwowano pojedyncze przypadki niedrożności moczowodu i ucisku na rdzeń kręgowy, co może spowodować porażenie, niekiedy z powikłaniami prowadzącymi nawet do zgonu. U zagrożonych pacjentów należy rozważyć możliwość rozpoczęcia leczenia od codziennych wstrzyknięć octanu leuproreliny przez pierwsze dwa tygodnie, aby ułatwić odstawienie produktu, gdy okaże się to konieczne.

Pacjentom z przerzutami do kręgosłupa i (lub) zatrzymaniem moczu należy zapewnić w pierwszych tygodniach leczenia stałą opiekę lekarską.

U mężczyzn otrzymujących leki z grupy agonistów GnRH notowano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. Hiperglikemia może być oznaką wystąpienia cukrzycy lub pogorszenia się kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów otrzymujących leki z grupy agonistów GnRH należy okresowo oznaczać stężenie glukozy i (lub) hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) we krwi i postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami leczenia hiperglikemii lub cukrzycy.

U mężczyzn informowano o zwiększonym ryzyku wystąpienia zawału serca, nagłego zgonu sercowego i udaru w związku ze stosowaniem leków z grupy agonistów GnRH. Na podstawie odnotowanych wartości ilorazu szans, ryzyko wydaje się niskie i należy je dokładnie oszacować uwzględniając sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka, gdy ustala się leczenie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Pacjentów, którzy otrzymują leki z grupy agonistów GnRH należy kontrolować w celu wykrycia ewentualnych objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na rozwój choroby układu krążenia i postępować zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną.

Wpływ na odstęp QT-QTc

Wydłużenie odcinka QT obserwowano w czasie długookresowego leczenia polegającego na całkowitej blokadzie androgenowej. U pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odcinka QT, zaburzeniami elektrolitowymi lub zastoinową niewydolnością serca oraz u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) lekarz powinien rozważyć czy korzyści związane z całkowitą blokadą androgenowąprzeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Badania laboratoryjne

Odpowiedź na leczenie octanem leuproreliny należy starannie kontrolować oznaczając w surowicy stężenia testosteronu i swoistego dla gruczołu krokowego antygenu (PSA). U większości pacjentów, stężenia testosteronu zwiększają się powyżej stężenia wyjściowego w pierwszym tygodniu, a następnie obniżają się do lub poniżej stężenia wyjściowego w końcu drugiego tygodnia leczenia. Stężenia charakterystyczne dla braku czynności hormonalnej gruczołów płciowych, które utrzymują się tak długo jak długo pacjent otrzymuje produkt leczniczy, osiąga się w ciągu 2 do 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Endometrioza/mięśniaki macicy

Informowano o ciężkim krwawieniu z pochwy, wymagającym leczenia farmakologicznego lub zabiegu chirurgicznego u pacjentek z mięśniakami macicy.

Nie potwierdzono klinicznie bezpieczeństwa stosowania octanu leuproreliny w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy wykluczyć ciążę. Octan leuproreliny nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli antykoncepcja jest wskazana, należy stosować niehormonalne metody zapobiegania ciąży.

Przedwczesne pokwitanie pochodzenia podwzgórzowo – przysadkowego Nieprzestrzeganie zaleceń co do stosowania lub za małe dawki mogą prowadzić do niewystarczającego zahamowania przedwczesnego pokwitania, a w konsekwencji do nawrotu objawów dojrzewania takich, jak miesiączkowanie, rozwój gruczołów piersiowych i powiększenie jąder. Odległe skutki niedostatecznej kontroli wydzielania steroidowych hormonów płciowych nie są znane, ale jednym z nich może być niższy wzrost.

Badania laboratoryjne

Reakcję na leczenie należy dokładnie kontrolować przez 1 - 2 miesiące po rozpoczęciu terapii stosując test stymulacji GnRH oraz oznaczając stężenia hormonów płciowych. Co 6 - 12 miesięcy należy dokonywać pomiaru wieku kostnego.

Stężenie steroidowych hormonów płciowych może zwiększać się, a nawet przekraczać poziom przedpokwitaniowy, jeśli dawka jest nieodpowiednia. Po ustaleniu dawki leczniczej stężenia gonadotropin i steroidowych hormonów płciowych ulegają obniżeniu do poziomu przedpokwitaniowego.