LUCRIN DEPOT

Jedna fiolka zawiera 11,25 mg octanu leuproreliny (Leuprorelini acetas).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6,1.

? Znana nadwrażliwość na octan leuproreliny, podobne nonapeptydy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wchodzącą w skład produktu leczniczego.

? Ciąża lub uzasadnione podejrzenie ciąży.

? Krwawienie z pochwy o nieustalonej etiologii.

Rąk gruczołu krokowego

W pierwszym tygodniu po podaniu produktu u większości pacjentów stężenie testosteronu zwiększa się, a następnie zmniejsza do stężenia wyjściowego lub poniżej stężenia wyjściowego w końcu drugiego tygodnia leczenia.

Możliwość nasilenia objawów w pierwszych kilku tygodniach leczenia wymaga szczególnej uwagi u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, zatrzymaniem moczu i (lub) krwiomoczem, ponieważ może prowadzić do zaburzeń neurologicznych takich, jak czasowe osłabienie siły mięśni i (lub) parestezje w kończynach dolnych lub do nasilenia objawów z układu moczowego (patrz punkt 4.4).

W Tabeli 1 przedstawiono wyniki badania porównawczego, którego celem było określenie skuteczności, bezpieczeństwa i tolerowania octanu leuproreliny w postaci zawiesiny do stosowania raz w miesiącu oraz raz na trzy miesiące.

Tabela 1

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane*

(Analiza objawów wymagających leczenia)

Endometrioza/mięśniaki macicy

Octan euproreliny w dawce 3,75 mg do podawania raz w miesiącu zastosowano w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 166 pacjentek z endometriozą i 166 z mięśniakami macicy. W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane (prawdopodobnie związane z leczeniem) zgłoszone w każdej z tych populacji u > = 5% pacjentek.

Tabela 2

Działania niepożądane zgłoszone jako związane z podawaniem leku u  > = 5% pacjentek.

W tych samych badaniach u mniej niż 5% pacjentek stwierdzono następujące działania niepożądane ogólnoustrojowe - przykry zapach ciała, zespół grypopodobny, odczyny w miejscu wstrzyknięcia; układ sercowo-naczyniowy: kołatanie serca, omdlenia, tachykardia; układ pokarmowy - zaburzenia

łaknienia, suchość w ustach, pragnienie; układ wydzielania wewnętrznego - nasilenie męskich cech płciowych; krew i układ limfatyczny - wybroczyny, powiększenie węzłów chłonnych; układ nerwowy niepokój*, bezsenność/zaburzenia snu*, urojenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia osobowości; układ oddechowy - nieżyt nosa; skóra i jej przydatki - łysienie, zmiany chorobowe włosów, zmiany chorobowe paznokci; narządy zmysłów - zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia*, zaburzenia smaku; układ moczowo-płciowy - bolesne lub trudne oddawanie moczu*, laktacja, zaburzenia miesiączkowania.

* Fizjologiczny efekt związany z podawaniem produktu leczniczego.

W kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentki, u których rozpoznano mięśniaki macicy otrzymywały większą dawkę octanu leuproreliny (7,5 mg) raz w miesiącu. Do działań niepożądanych obserwowanych podczas podawania tej dawki, potencjalnie związanych ze stosowaniem leku i me stwierdzonych podczas stosowania mniejszej dawki, zaliczono zapalenie języka, zmniejszenie czucia dotyku, laktację, odmiedniczkowe zapalenie nerek i zaburzenia układu moczowego. W przypadku większej dawki obserwowano nasilenie objawów charakterystycznych dla zmniejszenia stężenia hormonów płciowych.

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym 20 zdrowych kobiet, które otrzymywały octan leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (11,25 mg) zgłoszono kilka działań niepożądanych, których nie zgłoszono poprzednio. Był to obrzęk twarzy, pobudzenie, zapalenie krtani i ból ucha.

Rak piersi

W badaniu porównawczym, pacjentki z rakiem piersi w okresie przed menopauzą leczono octanem leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (11,25 mg) lub octanem leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (3,75 mg) oraz tamoksyfenem. W tabeli poniżej podano najczęściej (u co najmniej 10% pacjentek) występujące działania niepożądane, które uznano za prawdopodobnie związane ze stosowaniem octanu leuproreliny.

Najczęściej występujące działania niepożądane, w populacji w której badano bezpieczeństwo

stosowania produktu (Badanie CPH-101)

W kluczowym badaniu klincznym porównującym octan leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (11,25 mg) do chemioterapii CMF (cykiofosfamid, metotreksat i fluorouracyl) u pacjentek z rakiem piersi przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym, u co najmniej 10% pacjentek w każdej z leczonych grup stwierdzono następujące działania niepożądane.

Najczęściej występujące działania niepożądane, w populacji w której badano bezpieczeństwo

stosowania produktu (Badanie B02/EC008)

Zmiany gęstości mineralnej kości

W kontrolowanych badaniach klinicznych pacjentkom z endometriozą (6 miesięcy leczenia) lub mięśniakami macicy (3 miesiące leczenia) podawano octan ieuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (3,75 mg). Po 6 miesiącach u pacjentek z endometriozą, gęstość minera'na kości kręgosłupa mierzona metodą pomiaru absorpcji wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach (ang. Dual Energy X-ray Absorpt:ometry - DEXA) uległa zmniejszeniu średnio o 3,9%, w porównaniu z wartością przed leczeniem. U pacjentek, które badano 6 lub 12

miesięcy po zakończeniu leczenia, różnica w stosunku do wartości przed leczeniem wynosiła około 2%. U pacjentek z mięśniakami macicy, którym podawano octan leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (3,75 mg) przez 3 miesiące, wykazano zmniejszenie o około 2,7%, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, gęstości mineralnej części gąbczastej kości kręgosłupa mierzonej metodą ilościowej radiografii cyfrowej (ang. Quantitative Digita! Radiography - QDR). Po 6 miesiącach od zaprzestania leczenia obserwowano tendencję do powrotu do wartości wyjściowych.

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych w czasie leczenia Enzymy wątrobowe

U 3% pacjentek z mięśniakami macicy, leczonych octanem leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (3,75 mg) w okresie po zakończeniu leczenia aktywność aminotransferaz była co najmniej dwukrotnie wyższa od wartości wyjściowej i powyżej górne, granicy normy. Zwiększenie aktywności aminotransferaz, w żadnym przypadku, nie było związane z objawami klinicznymi.

Lipidy

Stężenie triglicerydów zwiększyło się powyżej górnej granicy normy u 12% pacjentek z endometriozą które otrzymywały octan leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (3,75 mg) i u 32% otrzymujących octan leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (11,25 mg).

U pacjentek z endometriozą i mięśniakami macicy, z prawidłowym stężeniem cholesterolu w okresie przed leczeniem, po zakończeniu leczenia stężenie cholestero u wzrosło średnio o 16 do 17 mg/100 ml u pacjentek z endometriozą oraz o 11 do 29 mg/100 ml u pacjentek z mięśniakami macicy. U pacjentek leczonych na endometriozę zwiększenie stężenia cholesterolu było znamienne statystycznie (p< 0,03).

W grupie pacjentek otrzymujących octan leuproreliny w postać, zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (3,75 mg) stosunek LDL/HDL był niezmieniony w porównaniu z grupą kontrolną

Obserwacje po wprowadzeniu produktu do obrotu

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tego lub innych produktów leczniczych zawierających octan leuproreliny w postaci do wstrzykiwań podano poniżej. Należy w tym miejscu podkreślić, że octan leuproreliny stosowany jest w wielu wskazaniach, dlatego też istnieje wiele populacji pacjentów stosujących ten produkt. W związku z tym niektórych z wymienionych niżej działań niepożądanych nie stwierdza się u wszystkich pacjentów, a dla większości z nich nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

Ogólnoustrojowe - powiększenie obwodu brzucha, osłabienie, dreszcze gorączka, ból uogólniony, bóle głowy, infekcje, stan zapalny, reakcje nadwrażliwości na światło, obrzęk (okolicy kości skroniowej), żółtaczka.

Układ sercowo-naczyniowy - ból dławicowy, bradykardia zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, zmiany w EKG/niedokrwienie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, szmery, zawał mięśnia sercowego, zapalenie żył, zator tętnicy płucnej, udar mózgu, omdlenia/krótkie okresy utraty świadomości, tachykardia, zakrzepica, przemijające niedokrwienie mózgu, żylaki.

Układ pokarmowy - zaparcia, biegunka, suchość w jamie ustnej, owrzodzenie dwunastnicy, trudności w połykaniu, krwawienie z przewodu pokarmowego zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie łaknienia, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, nudność1, wrzód trawienny, polipy odbytnicy, pragnienie, wymioty.

Układ wydzielania wewnętrznego - cukrzyca, powiększenie tarczycy.

Układ krwionośny i limfatyczny - niedokrwistość, wybroczyny, obrzęk limfatyczny, wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie lub zwiększenie liczby białych krwinek.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania - zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększenie stężenia wapnia i kreatyniny, odwodnienie, obrzęki, hiperlipidemia (całkowity cholesterol, cholesterol LDL, tri glicerydy), hiperfosfatemia, hipoglikemia, hipoproteinemia, zmniejszenie stężenia potasu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego, zwiększenie stężenia bilirubiny.

Układ mięśniowo-szkieletowy - zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, dolegliwości stawowe, bóle stawowe, bóle mięśniowe, zwłóknienie narządów miednicy, złamania trzonów kręgów, porażenie, objawy podobne do zapalenia pochewki ścięgna.

Układ nerwowy - niepokój, urojenia, depresje, zawroty głowy o różnym nasileniu, niedoczulica, bezsenność, letarg, zwiększenie libido, uczucie pustki w głowie, zaburzenia pamięci, nagle zmiany nastroju, nerwowość, zaburzenia nerwowo-mięśniowe, zdrętwienie, parestezje, neuropatia obwodowa, zaburzenia snu, drgawki.

Układ oddechowy - kaszel, duszność, krwawienie z nosa, krwioplucie, zapalenie gardła, wysięk opłucnowy, szmer tarcia opłucnej, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, naciek płucny, zaburzenia oddechowe, obrzęk błony śluzowej zatok.

Skóra i jej przydatki - rak skóry/ucha, zapalenie skóry, suchość skóry, nadmierne owłosienie, łysienie, gałka histeryczna, przebarwienia skóry, świąd, wysypka skórna, zmiany chorobowe skóry, pokrzywka.

Narządy zmysłów - zaburzenia widzenia, niedowidzenie, niewyraźne widzenie, suchość oczu, zaburzenia słuchu, zaburzenia okulistyczne, zaburzenia smaku, dzwonienie i szumy uszne.

Układ moczowo-płciowy - skurcze pęcherza, ból sutków, tkliwość sutków, ginekomastia, krwiomocz, nietrzymanie moczu, zaburzenia miesiączkowania, w tym międzymiesiączkowe i ciąg e krwawienia z pochwy, obrzęk prąca i inne zaburzenia dotyczące prącia, ból gruczołu krokowego, zmiany zanikowe jąder, ból jąder, zmniejszenie wielkości jąder, zaburzenia oddawania moczu, częste oddawanie moczu, niedrożność dróg moczowych, infekcje dróg moczowych, nagłe parcie na mocz.

Zgłaszano pojedyncze przypadki reakcji anafilaktycznej.

Informowano o reakcjach w miejscu wstrzyknięcia, takich jak ból, odczyn zapalny, jałowy ropień, stwardnienie i krwiak.

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o myślach samobójczych ' próbach samobójstwa.

Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z tej grupy, informowano o bardzo rzadkich przypadkach krwotoku do przysadki po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego pacjentom z gruczolakiem przysadki.

Produkt leczniczy należy stosować wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty.

Zalecana dawka wynosi 1,25 mg, w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym, podawana raz na trzy miesiące.

Jak w przypadku innych produktów leczniczych podawanych we wstrzyknięciu należy zmieniać każdorazowo miejsce podania.

Sposób przygotowania leku do podania, patrz punkt 6.6.

Chociaż zawiesina jest stabilna przez 24 godziny od momentu przygotowania, należy ją wyrzucić jeśli nie zostanie podana natychmiast, ponieważ produkt leczniczy nie zawiera środka konserwującego.

Informowano o pojedynczych przypadkach reakcji anafitaktycznej po zastosowaniu octanu leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 3,75 mg do podawania raz w miesiącu.

Rak gruczołu krokowego

W pierwszych tygodniach stosowania produktu leczniczego w rzadkich przypadkach dojść może do przemijającego zaostrzenia objawów choroby lub wystąpić mogą dodatkowe objawy przedmiotowe i podmiotowe raka gruczołu krokowego. U niewielkiej liczby pacjentów stwierdza się nasilenie bólów kostnych, co można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), zaobserwowano pojedyncze przypadki niedrożności moczowodu i ucisku na rdzeń kręgowy, co może spowodować porażenie, niekiedy z powikłaniami prowadzącymi nawet do zgonu. U zagrożonych pacjentów należy rozważyć możliwość rozpoczęcia leczenia od codziennych wstrzyknięć octanu leuproreliny przez pierwsze dwa tygodnie, aby ułatwić odstawienie produktu, gdy okaże się to konieczne.

Pacjentom z przerzutami do kręgosłupa i (lub) zatrzymaniem moczu należy zapewnić w pierwszych tygodniach leczenia stałą opiekę lekarską.

Badania laboratoryjne

Odpowiedź na leczenie octanem leuproreliny należy starannie kontrolować oznaczając w surowicy stężenia testosteronu i swoistego dla gruczołu krokowego antygenu (PSA). U większości pacjentów, stężenia testosteronu zwiększają się powyżej stężenia wyjściowego w pierwszym tygodniu, a następnie obniżają się do lub poniżej stężenia wyjściowego w końcu drugiego tygodnia leczenia. Stężenia charakterystyczne dla braku czynności hormonalnej gruczołów płciowych, które utrzymują się tak długo jak długo pacjent otrzymuje produkt leczniczy, osiąga się w ciągu 2 do 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Endometrioza/mięśniaki macicy

W początkowej fazie leczenia dochodzi do okresowego zwiększenia stężenia steroldowych hormonów płciowych powyżej stężenia wyjściowego, co spowodowane jest działaniem fizjologicznym leku.

W pierwszych dniach leczenia może dojść zatem do nasilenia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby, które jednak ustępują w czasie kontynuacji leczenia odpowiednimi dawkami, informowano o ciężkim krwawieniu z pochwy, wymagającym leczenia farmakologicznego lub zabiegu chirurgicznego u pacjentek z mięśniakami macicy.

Nie potwierdzono klinicznie bezpieczeństwa stosowania octanu leuproreliny w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy wykluczyć ciążę. Octan leuproreliny nie jest środkiem

antykoncepcyjnym. Jeśli antykoncepcja jest wskazana, należy stosować niehormonalne metody zapobiegania ciąży.

Zmiany gęstości mineralnej kości

Zmiany gęstości mineralnej kości mogą wystąpić w przypadku obniżenia stężenia estrogenów. Zmiany te są przemijające i ustępują po zaprzestaniu podawania octanu leuproreliny.

Informowano o pojedynczych przypadkach reakcji anafitaktycznej po zastosowaniu octanu leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 3,75 mg do podawania raz w miesiącu.

Rak gruczołu krokowego

W pierwszych tygodniach stosowania produktu leczniczego w rzadkich przypadkach dojść może do przemijającego zaostrzenia objawów choroby lub wystąpić mogą dodatkowe objawy przedmiotowe i podmiotowe raka gruczołu krokowego. U niewielkiej liczby pacjentów stwierdza się nasilenie bólów kostnych, co można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), zaobserwowano pojedyncze przypadki niedrożności moczowodu i ucisku na rdzeń kręgowy, co może spowodować porażenie, niekiedy z powikłaniami prowadzącymi nawet do zgonu. U zagrożonych pacjentów należy rozważyć możliwość rozpoczęcia leczenia od codziennych wstrzyknięć octanu leuproreliny przez pierwsze dwa tygodnie, aby ułatwić odstawienie produktu, gdy okaże się to konieczne.

Pacjentom z przerzutami do kręgosłupa i (lub) zatrzymaniem moczu należy zapewnić w pierwszych tygodniach leczenia stałą opiekę lekarską.

Badania laboratoryjne

Odpowiedź na leczenie octanem leuproreliny należy starannie kontrolować oznaczając w surowicy stężenia testosteronu i swoistego dla gruczołu krokowego antygenu (PSA). U większości pacjentów, stężenia testosteronu zwiększają się powyżej stężenia wyjściowego w pierwszym tygodniu, a następnie obniżają się do lub poniżej stężenia wyjściowego w końcu drugiego tygodnia leczenia. Stężenia charakterystyczne dla braku czynności hormonalnej gruczołów płciowych, które utrzymują się tak długo jak długo pacjent otrzymuje produkt leczniczy, osiąga się w ciągu 2 do 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Endometrioza/mięśniaki macicy

W początkowej fazie leczenia dochodzi do okresowego zwiększenia stężenia steroldowych hormonów płciowych powyżej stężenia wyjściowego, co spowodowane jest działaniem fizjologicznym leku.

W pierwszych dniach leczenia może dojść zatem do nasilenia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby, które jednak ustępują w czasie kontynuacji leczenia odpowiednimi dawkami, informowano o ciężkim krwawieniu z pochwy, wymagającym leczenia farmakologicznego lub zabiegu chirurgicznego u pacjentek z mięśniakami macicy.

Nie potwierdzono klinicznie bezpieczeństwa stosowania octanu leuproreliny w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy wykluczyć ciążę. Octan leuproreliny nie jest środkiem

antykoncepcyjnym. Jeśli antykoncepcja jest wskazana, należy stosować niehormonalne metody zapobiegania ciąży.

Zmiany gęstości mineralnej kości

Zmiany gęstości mineralnej kości mogą wystąpić w przypadku obniżenia stężenia estrogenów. Zmiany te są przemijające i ustępują po zaprzestaniu podawania octanu leuproreliny.