LADYBON

Jedna tabletka zawiera 2,5 mg tibolonu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

- Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

- Ciąża;

- Laktacja;

- Rozpoznany rak piersi, rak piersi w wywiadzie lub podejrzenie raka piersi ? tibolon zwiększał ryzyko nawrotu raka piersi w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo;

- Rozpoznany nowotwór złośliwy estrogenozależny lub jego podejrzenie (np. rak endometrium);

- Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych;

- Nieleczona hiperplazja endometrium;

- Przebyta idiopatyczna choroba zakrzepowo-zatorowa lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);

- Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4);

- Czynna lub niedawno przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przemijające napady niedokrwienne);

- Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy;

- Porfiria.

W punkcie opisano działania niepożądane odnotowane w 21 badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (w tym badanie LIFT), w których 4079 kobiet stosowało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) tibolonu, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, których częstość występowania była statystycznie istotnie większa podczas stosowania tibolonu w porównaniu do placebo.

Tabela 1. Działania niepożądane tibolonu

*Zazwyczaj zmiany łagodne. Częstość występowania patologii szyjki macicy (raka szyjki macicy) nie była zwiększona w grupie leczonych tibolonem w porównaniu do grupy stosującej placebo.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano wyżej wymienione działania niepożądane oraz takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy, wysypka, świąd, łojotokowe zapalenie skóry, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie), podrażnienie żołądka i jelit, depresja, obrzęki, dolegliwości ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak ból stawów lub mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby.

Ryzyko raka piersi

- Obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi do 2-krotnie wyższego u kobiet stosujących leczenie preparatami złożonymi estrogenowo-progesteronowymi przez okres dłuższy niż 5lat.

- Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących leczenie preparatami zawierającymi jedynie estrogen jest znacznie niższe niż obserwowane u kobiet stosujących złożone preparaty estrogenowo-prgesteronowe.

- Poziom ryzyka jest zależny od czasu stosowania preparatów hormonalnych (patrz punkt 4.4) ? Przedstawiono wyniki największego badania randomizowanego z grupą kontrolną otrzymującą placebo (WHI-study) i największego badania epidemiologicznego (MWS).

Million Women Study ? szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

Badanie US WHI ? dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

? Gdy analizę ograniczono do kobiet które nie stosowały przed badaniem HTZ nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka w ciągu pierwszych 5-ciu lat leczenia: po 5-ciu latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nie stosującuych terapii.

* Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wskazuje na wzrost ryzyka raka piersi.

Rak endometrium Badanie z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem kobiet, u których nie przeprowadzono badania przesiewowego w kierunku nieprawidłowości endometrium przed rozpoczęciem terapii (co odpowiada praktyce klinicznej), wykazało zwiększone ryzyko raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W badaniu tym, po 2,9 roku, w grupie placebo (n=1773) nie zdiagnozowano żadnego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej tibolon (n=1746). Odpowiada to 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących tibolon przez jeden rok w tym badaniu (patrz punkt 4.4).

Rak jajnika

Długotrwałe stosowanie HTZ z użyciem preparatów zawierających jedynie estrogen i preparatów złożonych estrogenowo-progesteronowych wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women Study stosowanie HTZ przez okres 5 lat prowadziło do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka na 2500 kobiet. Badanie to wykazało, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika w czasie stosowania tibolonu było podobne do poziomu ryzyka związanego z innymi typami HTZ.

Ryzyko żylnej choroby zakrzpowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3 ? 3-krotnym zwiększeniem ryzyka względnego wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badania WHI:

Badanie WHI - dodatkowe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w czasie 5-letniego stosowania

*Badanie u kobiet bez macicy

Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ z użyciem produktów złożonych z estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.4). Nie ma pewności czy jest to związane ze stosowaniem tibolonu.

Udar

W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, trwającym 2,9 roku, oszacowano 2,2-krotnie wzrost ryzyka wystąpienia udaru mózgu wśród kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały tibolon w dawce 1,25 mg (28/2249) w porównaniu z grupą placebo (13/2257). W większości przypadków (80%) był to udar o etiologii niedokrwiennej. Podstawowe ryzyko udaru jest silnie zależne od wieku. Częstość występowania udaru mózgu po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50?59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60?69 lat. U kobiet stosujących tibolon przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 przypadki na 1000 kobiet w wieku 50?59 lat i 13 przypadków na 1000 kobiet w wieku 60?69 lat.

Inne działania niepożądane, o których donoszono w związku z terapią estrogenowo-progestagenową:

- Choroby pęcherzyka żółciowego

- Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa

- Prawdopodobna demencja powyżej 65 roku życia (patrz punkt 4.4).

Należy stosować jedną tabletkę na dobę. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku. Tabletki należy połykać w całości i popijać niewielką ilością wody lub innego płynu. Zaleca się, aby tabletki przyjmować o tej samej porze dnia.

Nie należy jednocześnie z produktem Ladybon stosować progestagenu.

Zarówno przy rozpoczynaniu, jak i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez możliwie najkrótszy czas (patrz punkt 4.4).

Rozpoczynanie leczenia produktem Ladybon

W przypadku naturalnej menopauzy kobieta powinna rozpocząć leczenie produktem Ladybon po upływie 12 miesięcy od ostatniego naturalnego krwawienia. W przypadku menopauzy po zabiegu chirurgicznym leczenie produktem Ladybon można rozpocząć natychmiast.

Przed rozpoczęciem stosowania tibolonu należy zdiagnozować każde nieregularne i (lub) nieprzewidziane krwawienie z dróg rodnych zarówno u kobiet stosujących, jak i niestosujących hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), w celu wykluczenia zmian nowotworowych (patrz punkt 4.3.).

Przejście z sekwencyjnego lub złożonego produktu do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ)

Przy zmianie z sekwencyjnej HTZ, leczenie produktem Ladybon należy rozpocząć od razu następnego dnia po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia. Przy zamianie z ciągłej złożonej HTZ, stosowanie produktu Ladybon można rozpocząć w dowolnym momencie.

Przed rozpoczęciem stosowania tibolonu należy zdiagnozować każde nieregularne i (lub) nieprzewidziane krwawienie z dróg rodnych o niejasnej przyczynie, zarówno u kobiet stosujących, jak i niestosujących HTZ (patrz punkt 4.3.).

Pominięcie tabletki

W razie pominięcia tabletki należy ją przyjąć jak najszybciej, chyba, że od pominięcia tabletki upłynęło ponad 12 godzin. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej tabletki, a jedynie następną dawkę zgodnie z dotychczasowym schematem. Pominięcie tabletki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i plamienia w środku cyklu.

- W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, gdy wpływają one negatywnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia i i kontynuować HTZ tylko tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko.

- Dane dotyczące zagrożenia związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.

- Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej macicy u kobiet z zachowaną macicą, (patrz poniżej oraz punkt 4.8) powinno być dokładnie oszacowane dla każdej pacjentki, mając na uwadze jej indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów i udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności.

Badania lekarskie / kontrola wyników leczenia

- Przed włączeniem HTZ po raz pierwszy lub po przerwie w jej stosowaniu należy przeprowadzić z pacjentką pełny wywiad lekarski, włącznie z wywiadem rodzinnym. Wykonując badanie przedmiotowe (obejmujące badanie ginekologiczne i badanie piersi), należy kierować się danymi uzyskanymi w wywiadzie, jak również zwrócić uwagę na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu.

- Podczas leczenia zalecane jest wykonywanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować indywidualnie dla każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentki, jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce (patrz niżej ? ?Rak piersi?). Badania kontrolne, w tym odpowiednie metody obrazowania np.: mammografia, powinna być przeprowadzana zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką dotyczącą badań przesiewowych, dostosowaną do potrzeb klinicznych danej pacjentki.

Stany wymagające nadzoru

- W przypadku obecności któregokolwiek z wymienionych niżej schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości, i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy pamiętać, że wymienione schorzenia mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia tibolonem, w szczególności:

- Mięśniak gładki (włókniakomięśniak gładki macicy) lub endometrioza

- Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej)

- Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia - Nadciśnienie tętnicze

- Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

- Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń

- Kamica żółciowa

- Migrena lub (silne) bóle głowy

- Toczeń rumieniowaty układowy

- Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej)

- Padaczka

- Astma

- Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania terapii:

Leczenie powinno zostać przerwane, w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania lub w następujących sytuacjach:

- Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby

- Istotny wzrost ciśnienia tętniczego

- Wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy

- Ciąża

Rak endometrium ? Dane dostępne z badań z randomizacją, z grupą kontrolną, są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium u kobiet, które stosowały tibolon w normalnej praktyce klinicznej (patrz punkt 4.8). W badaniach tych ryzyko wzrastało z czasem stosowania. Tibolon zwiększa grubość endometrium mierzoną w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym.

- W ciągu pierwszych miesięcy leczenia mogą występować krwawienia lub plamienia w środku cyklu (patrz punkt 5.1). Należy poinformować pacjentki o konieczności zgłaszania przypadków krwawienia lub plamienia w środku cyklu, jeśli nadal występuje ono po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, pojawi się po tym czasie lub jeśli utrzymuje się po przerwaniu leczenia. Pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium.

Rak piersi

- Dowody dotyczące ryzyka wystąpienia raka piersi związanego ze stosowaniem tibolonu nie są ostateczne. Badanie Million Women Study (MWS) wykazało istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z przyjmowaniem dawki 2,5 mg. Ryzyko to było widoczne po kilku latach stosowania i zwiększało się z czasem stosowania HTZ. Jednakże wraca ono do poziomu

początkowego w ciągu kilku (zwykle pięciu) lat po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8). Wyników tych nie potwierdzono w badaniu wykorzystującym bazę danych ?General Practitioners Research Database?.

Rak jajnika

- W badaniu Million Women Study wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących tibolon było podobne do poziomu ryzyka związanego ze stosowaniem innych form HTZ.

- Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5-10 lat) stosowanie preparatów HTZ zawierających jedynie estrogen wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI sugerują, że długotrwałe stosowanie hormonalnej terapii zastępczej produktami złożonymi może być związane z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

- W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii, ryzyko

wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej ze stosowaniem tibolon było niższe niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ, ale jedynie niewielki odsetek kobiet stosowała w okresie badania tibolon i nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu z kobietami nie stosującymi terapii hormonalnej.

- HTZ jest związana z 1,3 ? 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowozakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8).

- U pacjentek ze stwierdzoną zwiększoną krzepliwością krwi występuje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i hormonalna terapia zastępcza może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. Dlatego u tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

- Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują stosowanie estrogenów, podeszły wiek, duże zabiegi operacyjne, przedłużające się unieruchomienie, nadwagę (BMI > 30 kg/m2), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii na temat potencjalnego znaczenia obecności żylaków na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po leczeniu operacyjnym, konieczne jest rozważenie zastosowania postępowania zapobiegającego wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu. Jeżeli spodziewane jest okresowe unieruchomienie po planowym zabiegu operacyjnym zalecane jest czasowe zaprzestanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej przez okres 4 do 6 tygodni przed zabiegiem operacyjnym. Leczenie hormonalne nie powinno być wznawiane do czasu, gdy pacjentka nie osiągnie pełnej sprawności ruchowej.

- W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić przeprowadzenie badania przesiewowego po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości może być wykryte w badaniach przesiewowych).

- Jeżeli zostanie rozpoznane zaburzenie zwiększające krzepliwość, które prowadzi do zakrzepicy u członków rodziny lub jeżeli defekt jest poważny (np. niedobór antytrombiny, białka C lub białka S, lub złożone postacie tych niedoborów) hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana. U kobiet, które już są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka stosowania hormonalnej terapii zastępczej.

- Jeśli dojdzie do rozwoju ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Pacjentkę należy poinformować, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza, w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów mogących wskazywać na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

- W badaniu epidemiologicznym z użyciem GPRD nie znaleziono dowodów ochronnego działania

przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które stosowały tibolon. ? Brak jest dowodów z randomizowanych badań z grupą kontrolną na ochronne działanie przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z lub bez istniejącej choroby wieńcowej, które otrzymywały HTZ z użyciem preparatów estrogenowo-progesteronowych lub zawierających jedynie estrogen.

Niedokrwienny udar mózgu

- Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia udaru mózgu od pierwszego roku leczenia (patrz punkt 4.8). Ryzyko podstawowe udaru mózgu jest bardziej zależne od wieku, a wpływ tibolonu zwiększa się z wiekiem.

Inne stany

- Tibolon nie jest przeznaczony do stosowania w celu antykoncepcyjnym.

- Leczenie tibolonem powoduje zależne od dawki zmniejszenie cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% dla dawki 1,25 mg do 21,8% dla dawki 2,5 mg w ciągu 2 lat). Całkowite stężenia trójglicerydów i lipoprotein były również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji VLDL nie były zależne od dawki. Stężenia cholesterolu frakcji LDL były niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

- Estrogeny mogą powodować retencję płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z nieprawidłową funkcją serca lub nerek.

- U kobiet z hipertrójglicerydemią rozpoznaną przed rozpoczęciem leczenia konieczne są okresowe badania kontrolne w czasie terapii z użyciem estrogenu lub HTZ, ponieważ donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu krwi prowadzącym do wystąpienia zapalenia trzustki w czasie stosowania leczenia z użyciem estrogenu.

- Leczenie tibolonem prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (ang. thyroid-binding globulin ? TBG) i stężenia całkowitej tyroksyny (T4). Stężenia całkowite trójjodotyroniny (T3) pozostają bez zmian. Tibolon zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin ? SHBG) bez wpływu na stężenia globuliny wiążącej kortykosterydy (ang. corticoid-binding globulin ? CBG) i wolnego kortyzolu.

- Hormonalna terapia zastępcza nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dowody zwiększonego ryzyka wystąpienia demencji u kobiet, u których rozpoczęto stosowanie HTZ z użyciem preparatów złożonych lub zawierających jedynie estrogen po 65. roku życia. Nie wiadomo, czy obserwacje te dotyczą również młodszych kobiet po menopauzie lub innych produktów stosowanych w HTZ.

- Produkt zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

- W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, gdy wpływają one negatywnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia i i kontynuować HTZ tylko tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko.

- Dane dotyczące zagrożenia związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.

- Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej macicy u kobiet z zachowaną macicą, (patrz poniżej oraz punkt 4.8) powinno być dokładnie oszacowane dla każdej pacjentki, mając na uwadze jej indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów i udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności.

Badania lekarskie / kontrola wyników leczenia

- Przed włączeniem HTZ po raz pierwszy lub po przerwie w jej stosowaniu należy przeprowadzić z pacjentką pełny wywiad lekarski, włącznie z wywiadem rodzinnym. Wykonując badanie przedmiotowe (obejmujące badanie ginekologiczne i badanie piersi), należy kierować się danymi uzyskanymi w wywiadzie, jak również zwrócić uwagę na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu.

- Podczas leczenia zalecane jest wykonywanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować indywidualnie dla każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentki, jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce (patrz niżej ? ?Rak piersi?). Badania kontrolne, w tym odpowiednie metody obrazowania np.: mammografia, powinna być przeprowadzana zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką dotyczącą badań przesiewowych, dostosowaną do potrzeb klinicznych danej pacjentki.

Stany wymagające nadzoru

- W przypadku obecności któregokolwiek z wymienionych niżej schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości, i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy pamiętać, że wymienione schorzenia mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia tibolonem, w szczególności:

- Mięśniak gładki (włókniakomięśniak gładki macicy) lub endometrioza

- Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej)

- Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia - Nadciśnienie tętnicze

- Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

- Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń

- Kamica żółciowa

- Migrena lub (silne) bóle głowy

- Toczeń rumieniowaty układowy

- Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej)

- Padaczka

- Astma

- Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania terapii:

Leczenie powinno zostać przerwane, w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania lub w następujących sytuacjach:

- Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby

- Istotny wzrost ciśnienia tętniczego

- Wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy

- Ciąża

Rak endometrium ? Dane dostępne z badań z randomizacją, z grupą kontrolną, są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium u kobiet, które stosowały tibolon w normalnej praktyce klinicznej (patrz punkt 4.8). W badaniach tych ryzyko wzrastało z czasem stosowania. Tibolon zwiększa grubość endometrium mierzoną w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym.

- W ciągu pierwszych miesięcy leczenia mogą występować krwawienia lub plamienia w środku cyklu (patrz punkt 5.1). Należy poinformować pacjentki o konieczności zgłaszania przypadków krwawienia lub plamienia w środku cyklu, jeśli nadal występuje ono po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, pojawi się po tym czasie lub jeśli utrzymuje się po przerwaniu leczenia. Pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium.

Rak piersi

- Dowody dotyczące ryzyka wystąpienia raka piersi związanego ze stosowaniem tibolonu nie są ostateczne. Badanie Million Women Study (MWS) wykazało istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z przyjmowaniem dawki 2,5 mg. Ryzyko to było widoczne po kilku latach stosowania i zwiększało się z czasem stosowania HTZ. Jednakże wraca ono do poziomu

początkowego w ciągu kilku (zwykle pięciu) lat po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8). Wyników tych nie potwierdzono w badaniu wykorzystującym bazę danych ?General Practitioners Research Database?.

Rak jajnika

- W badaniu Million Women Study wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących tibolon było podobne do poziomu ryzyka związanego ze stosowaniem innych form HTZ.

- Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5-10 lat) stosowanie preparatów HTZ zawierających jedynie estrogen wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI sugerują, że długotrwałe stosowanie hormonalnej terapii zastępczej produktami złożonymi może być związane z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

- W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii, ryzyko

wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej ze stosowaniem tibolon było niższe niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ, ale jedynie niewielki odsetek kobiet stosowała w okresie badania tibolon i nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu z kobietami nie stosującymi terapii hormonalnej.

- HTZ jest związana z 1,3 ? 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowozakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8).

- U pacjentek ze stwierdzoną zwiększoną krzepliwością krwi występuje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i hormonalna terapia zastępcza może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. Dlatego u tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

- Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują stosowanie estrogenów, podeszły wiek, duże zabiegi operacyjne, przedłużające się unieruchomienie, nadwagę (BMI > 30 kg/m2), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii na temat potencjalnego znaczenia obecności żylaków na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po leczeniu operacyjnym, konieczne jest rozważenie zastosowania postępowania zapobiegającego wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu. Jeżeli spodziewane jest okresowe unieruchomienie po planowym zabiegu operacyjnym zalecane jest czasowe zaprzestanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej przez okres 4 do 6 tygodni przed zabiegiem operacyjnym. Leczenie hormonalne nie powinno być wznawiane do czasu, gdy pacjentka nie osiągnie pełnej sprawności ruchowej.

- W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić przeprowadzenie badania przesiewowego po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości może być wykryte w badaniach przesiewowych).

- Jeżeli zostanie rozpoznane zaburzenie zwiększające krzepliwość, które prowadzi do zakrzepicy u członków rodziny lub jeżeli defekt jest poważny (np. niedobór antytrombiny, białka C lub białka S, lub złożone postacie tych niedoborów) hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana. U kobiet, które już są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka stosowania hormonalnej terapii zastępczej.

- Jeśli dojdzie do rozwoju ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Pacjentkę należy poinformować, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza, w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów mogących wskazywać na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

- W badaniu epidemiologicznym z użyciem GPRD nie znaleziono dowodów ochronnego działania

przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które stosowały tibolon. ? Brak jest dowodów z randomizowanych badań z grupą kontrolną na ochronne działanie przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z lub bez istniejącej choroby wieńcowej, które otrzymywały HTZ z użyciem preparatów estrogenowo-progesteronowych lub zawierających jedynie estrogen.

Niedokrwienny udar mózgu

- Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia udaru mózgu od pierwszego roku leczenia (patrz punkt 4.8). Ryzyko podstawowe udaru mózgu jest bardziej zależne od wieku, a wpływ tibolonu zwiększa się z wiekiem.

Inne stany

- Tibolon nie jest przeznaczony do stosowania w celu antykoncepcyjnym.

- Leczenie tibolonem powoduje zależne od dawki zmniejszenie cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% dla dawki 1,25 mg do 21,8% dla dawki 2,5 mg w ciągu 2 lat). Całkowite stężenia trójglicerydów i lipoprotein były również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji VLDL nie były zależne od dawki. Stężenia cholesterolu frakcji LDL były niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

- Estrogeny mogą powodować retencję płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z nieprawidłową funkcją serca lub nerek.

- U kobiet z hipertrójglicerydemią rozpoznaną przed rozpoczęciem leczenia konieczne są okresowe badania kontrolne w czasie terapii z użyciem estrogenu lub HTZ, ponieważ donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu krwi prowadzącym do wystąpienia zapalenia trzustki w czasie stosowania leczenia z użyciem estrogenu.

- Leczenie tibolonem prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (ang. thyroid-binding globulin ? TBG) i stężenia całkowitej tyroksyny (T4). Stężenia całkowite trójjodotyroniny (T3) pozostają bez zmian. Tibolon zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin ? SHBG) bez wpływu na stężenia globuliny wiążącej kortykosterydy (ang. corticoid-binding globulin ? CBG) i wolnego kortyzolu.

- Hormonalna terapia zastępcza nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dowody zwiększonego ryzyka wystąpienia demencji u kobiet, u których rozpoczęto stosowanie HTZ z użyciem preparatów złożonych lub zawierających jedynie estrogen po 65. roku życia. Nie wiadomo, czy obserwacje te dotyczą również młodszych kobiet po menopauzie lub innych produktów stosowanych w HTZ.

- Produkt zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.