Irinotecan Medac koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 20 mg/ml | 1 fiol. po 15 ml

Jeden mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.

Jedna fiolka z 2 ml leku zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (40 mg/2 ml).

Jedna fiolka z 5 ml leku zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (100 mg/5 ml).

Jedna fiolka z 15 ml leku zawiera 300 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (300 mg/15 ml).

Substancje pomocnicze: sorbitol (E420).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

● Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4).

● Ciężka nadwrażliwość na chlorowodorek irynotekanu trójwodny lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku Irinotecan medac.

● Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.4 i 4.6).

● Stężenie bilirubiny większe niż 3-krotna wartość GGN (patrz punkt 4.4).

● Ciężka niewydolność szpiku kostnego.

● Stan sprawności według klasyfikacji WHO > 2.

● Równoczesne stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

Dodatkowe informacje dotyczące przeciwwskazań dla cetuksymabu lub bewacyzumabu, znajdują się w materiałach informacyjnych dla tych produktów leczniczych.

Działania niepożądane opisane poniżej odnoszą się do irynotekanu. Brak dowodów, by cetuksymab zmieniał profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas jednoczesnego stosowania z cetuksymabem dodatkowe, zgłoszone działania niepożądane były takie, jakich się spodziewano w związku z zastosowaniem cetuksymabu (m.in. wysypka trądzikopodobna u 88 % pacjentów). Zalecane jest zatem zapoznanie się również z materiałami informacyjnymi dotyczącymi cetuksymabu.

Dane dotyczące działań niepożądanych w terapii skojarzonej z bewacyzumabem można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego dla bewacyzumabu.

Następujące działania niepożądane, które mają możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z wyników badań grupy 765 pacjentów otrzymujących lek w zalecanej dawce 350 mg/m² w monoterapii oraz grupy 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5-FU/FA, w schemacie co 2 tygodnie w zalecanej dawce 180 mg/m².

Najczęstsze (≥ 1/10) działania niepożądane ograniczające wielkość podawanej dawki irynotekanu to: opóźniona biegunka (występująca po ponad 24 godzinach od podania leku) oraz zaburzenia krwi, takie jak: neutropenia, anemia czy trombocytopenia.

Często obserwowano ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny. Główne objawy określono jako wczesną biegunkę oraz zespół wielu innych objawów, takich jak bóle brzucha, zapalenie spojówek, katar sienny, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe ogólne samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, zwężenie źrenic, łzawienie oczu i nadmierne ślinienie się, które pojawiają się w ciągu 24 godzin od podania pierwszej infuzji irynotekanu koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). Opóźniona biegunka

W monoterapii:

Ciężka biegunka występowała u 20 % pacjentów, którzy stosowali się do zaleceń dotyczących leczenia biegunki. W ocenianych cyklach terapii, u 14 % pacjentów wystąpiła ciężka biegunka.

Pierwszy płynny stolec występował 5 dnia (mediana czasu) po infuzji irynotekanu.

W terapii skojarzonej:

Ciężka biegunka występowała u 13,1 % pacjentów, którzy stosowali się do zaleceń dotyczących leczenia biegunki. W ocenianych cyklach terapii, u 3,9 % pacjentów wystąpiła ciężka biegunka. Zaburzenia krwi

Neutropenia

Neutropenia, zarówno w monoterapii jak i w terapii skojarzonej, była odwracalna i nie nasilała się wraz z dawką, a średni czas do wystąpienia największego jej nasilenia wynosił 8 dni.

W monoterapii:

Neutropenia występowała u 78,7 % pacjentów, z czego o nasileniu ciężkim (liczba neutrofilów < 500 komórek/mm³) u 22,6 % pacjentów. W ocenianych kursach leczenia, u 18 % pacjentów liczba neutrofilów zmniejszyła się do poniżej 1000 komórek/mm³, a u 7,6 % była mniejsza niż 500 komórek/ mm³.

Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 22 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią występowała u 6,2 % pacjentów i w 1,7 % cykli terapeutycznych.

Zakażenia występowały u około 10,3 % pacjentów (2,5 % cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3 % pacjentów (1,1 % cykli terapii), natomiast w dwóch przypadkach zakażenia doprowadziły do śmierci pacjenta.

W terapii skojarzonej:

Neutropenia występowała u 82,5 % pacjentów, z czego o nasileniu ciężkim (liczba neutrofilów < 500 komórek/mm³) u 9,8 % pacjentów.

W ocenianych cyklach leczenia, u 67,3 % pacjentów liczba neutrofilów zmniejszyła się do poniżej 1000 komórek/mm³, a u 2,7 % była mniejsza niż 500 komórek/mm³.

Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 7 lub 8 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią występowała u 3,4 % pacjentów i w 0,9 % cykli terapii.

Zakażenia występowały u około 2 % pacjentów (0,5 % cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1 % pacjentów (0,5 % cykli terapii), natomiast w jednym przypadku zakażenie doprowadziło do śmierci pacjenta.

Anemia

W monoterapii:

Anemię obserwowano u około 58,7 % pacjentów (u 8 % stężenie hemoglobiny wynosiło mniej niż 8 g/dl, a u 0,9 % mniej niż 6,5 g/dl).

W terapii skojarzonej:

Anemię obserwowano u 97,2 % pacjentów (u 2,1 % stężenie hemoglobiny wynosiło mniej niż 8 g/dl). Trombocytopenia

W monoterapii:

Trombocytopenię (< 100 000 komórek/mm³) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8 % cyklach terapii, przy czym w 0,9 % przypadków, tj. 0,2 % cykli, liczba płytek wynosiła ≤ 50 000 komórek/mm³.

U niemal wszystkich pacjentów stwierdzano normalizację liczby płytek w ciągu 22 dni.

W terapii skojarzonej:

Trombocytopenię (< 100 000 komórek/mm³) obserwowano u 32,6 % pacjentów i w 21,8 % cykli terapii, natomiast ciężkich przypadków trombocytopenii (< 50 000 komórek/mm³) nie zaobserwowano.

Po wprowadzeniu leku do sprzedaży opisano 1 przypadek obwodowej trombocytopenii, w której występowały przeciwciała przeciwpłytkowe.

Działania niepożądane podsumowano w tabeli poniżej, stosując częstość występowania według kryteriów MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Bardzo często: ≥ 1/10

Często: ≥ 1/100 do < 1/10

danych)

Lek przeznaczony wyłącznie dla osób dorosłych. Po rozcieńczeniu, roztwór do infuzji z irynotekanem należy podawać do żyły obwodowej lub głównej.

Zalecane dawkowanie

W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych):

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² i jest podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6).

W terapii skojarzonej (u pacjentów wcześniej nieleczonych):

Bezpieczeństwo oraz skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1).

Irynotekan plus 5-FU/FA w schemacie co dwa tygodnie:

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² i jest podawana raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, po którym podaje się we wlewie kwas folinowy oraz 5-fluorouracyl.

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania stosowanego równocześnie cetuksymabu można znaleźć w informacji dołączonej do tego produktu leczniczego. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu jaka była podana w ostatnim cyklu poprzedniego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie należy podawać wcześniej niż po godzinie od zakończenia wlewu cetuksymabu.

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego dla bewacyzumabu.

Modyfikacje dawkowania

Irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu się wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki spowodowanej podawaniem leku.

Dawkę irynotekanu i 5-FU w kolejnym wlewie należy zmniejszyć i dostosować do stopnia działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 lub 2 tygodnie, aby mogły ustąpić działania niepożądane spowodowane podawaniem leku.

Dawkę irynotekanu i (lub) 5-FU należy zmniejszyć o 15 – 20 % w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych:

● Toksyczność hematologiczna (neutropenia 4. stopnia, gorączka neutropeniczna [neutropenia

3. – 4. stopnia oraz gorączka 2. – 4. stopnia], trombocytopenia i leukopenia [4. stopnia]).

● Toksyczność niehematologiczna (3. – 4. stopnia).

Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem zgodnych z informacją dołączoną do tego produktu leczniczego.

W przypadku podawania bewacyzumabu w terapii skojarzonej irynotekan/5-FU/FA, należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania zawartych w charakterystyce produktu leczniczego dla bewacyzumabu.

Czas trwania leczenia

Leczenie irynotekanem należy kontynuować do wystąpienia progresji procesu chorobowego lub niedopuszczalnej toksyczności.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W monoterapii:

Dawkę początkową irynotekanu należy dostosować do poziomu bilirubiny we krwi (do 3-krotnej wartości górnej granicy normy [GGN]) u pacjentów w stanie ogólnym ≤ 2 według klasyfikacji WHO. U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50 %, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego ryzyko uszkodzenia krwi jest większe. Z tego względu, w tej grupie pacjentów zaleca się wykonywanie raz w tygodniu pełnej morfologii krwi.

● U pacjentów ze stężeniem bilirubiny 1,5-krotnie większym niż GGN, zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m².

● U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż GGN, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m².

● Pacjenci ze stężeniem bilirubiny ponad 3-krotnie większym niż GGN nie powinny być leczeni irynotekanem (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami wątroby leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku. Jednak, w związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów w tej grupie pacjentów, dawkę leku należy dobierać szczególnie ostrożnie. Ta grupa pacjentów wymaga szczególnie intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4).

Irynotekan należy podawać wyłącznie na oddziałach szpitalnych wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków oraz pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość zdarzeń niepożądanych, irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem terapeutycznym w następujących przypadkach:

● U pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, zwłaszcza tych, których stan sprawności według klasyfikacji WHO = 2.

● W rzadkich przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjent nie będzie w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego, w połączeniu z przyjmowaniem dużych ilości płynów w razie opóźnionej biegunki). W przypadku tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie leczenia: 1 dawka co trzy tygodnie. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u osób szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania: 1 dawka co tydzień (patrz punkt 5.1).

Opóźniona biegunka

Należy poinformować pacjentów o istniejącym ryzyku, że po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu, lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego kursu terapii, może wystąpić opóźniona biegunka. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5 dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i szybko rozpocząć właściwe leczenie.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha/miednicy, pacjenci z podwyższoną wyjściowo leukocytozą, chorzy w stanie sprawności według klasyfikacji WHO > 2, oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, zwłaszcza gdy jednocześnie występuje neutropenia.

Po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających sole mineralne i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Leczenie przeciwbiegunkowe powinno zostać przepisane przez oddział szpitalny, w którym irynotekan został podany. Po wypisaniu ze szpitala, pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan o wystąpieniu biegunki.

Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe polega na podawaniu dużych dawek loperamidu (pierwsza dawka 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować bez jakichkolwiek zmian przez 12 godzin po ostatnim wystąpieniu płynnego stolca. W żadnym razie nie powinno się stosować loperamidu dłużej niż przez 48 godzin, z uwagi na niebezpieczeństwo niedrożności porażennej jelit oraz nie krócej niż przez 12 godzin.

Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego, profilaktycznie powinno się stosować antybiotyki o szerokim zakresie działania, zwłaszcza gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofilów mniejsza niż 500 komórek/mm³).

Poza zastosowaniem antybiotyków, w leczeniu biegunki zaleca się hospitalizację w następujących przypadkach:

● Biegunka z towarzyszącą gorączką

● Biegunka stopnia ciężkiego (wymagająca dożylnego uzupełniania płynów)

● Biegunka utrzymująca się po 48 godzinach leczenia dużymi dawkami loperamidu

Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których opóźnione biegunki występowały w poprzednich cyklach leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).

Hematologia

W czasie leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie co tydzień pełnych kontrolnych badań morfologii krwi. Należy poinformować pacjentów o ryzyku neutropenii i znaczeniu wystąpienia gorączki. Neutropenia z gorączką (temperatura > 38°C i liczba neutrofilów ≤ 1000 komórek/mm³) wymaga pilnego leczenia szpitalnego za pomocą dożylnych antybiotyków o szerokim spektrum działania.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologii krwi.

Pacjenci z obniżoną aktywnością enzymu UDP-glukuronylotransferazy (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) kodowanego przez gen UGT1A1

SN-38 jest poddawany detoksykacji do glukuronidu SN-38 za pośrednictwem genu UGT1A1. U osób z wrodzonym niskim stopniem ekspresji UGT1A1 (zespół Criglera Najjara typ I i typ II oraz u osób homozygotycznych dla allelu UGT1A1*28 [zespół Gilberta]) zwiększa się ryzyko toksycznego działania irynotekanu. U tych pacjentów zalecane jest zmniejszenie dawki początkowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania parametrów czynności wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym cyklem terapii.

Cotygodniowe badania morfologii krwi obwodowej zalecane są u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN, u których zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej. Zalecenia dla pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN znajdują się w punkcie 4.3.

Nudn ości i wymioty

Profilaktyczne zastosowanie środków przeciwwymiotnych jest zalecane przed każdym podaniem irynotekanu. Nudności i wymioty obserwowane są często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty związane z opóźnioną biegunką, powinni zostać jak najszybciej poddani leczeniu szpitalnemu.

Ostry zespół ch olinergiczny

W razie wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz inne objawy, takie jak: pocenie się, bolesne skurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic i nadmierne ślinienie się) należy, jeśli nie ma klinicznych przeciwwskazań (patrz punkt 4.8), podać podskórnie siarczan atropiny w dawce 0,25 mg. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów chorych na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.

Zaburzenia oddechowe

Śródmiąższowe zapalenie płuc manifestujące się jako zmiany naciekowe w płucach występuje rzadko podczas leczenia irynotekanem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może prowadzić do śmierci.

Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc są: stosowanie leków uszkadzających płuca, radioterapia oraz podawanie czynnika stymulującego rozwój kolonii (ang. colony stimulating factor, CSF). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed leczeniem oraz podczas leczenia irynotekanem uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

W związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów, a zwłaszcza zaburzeń czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy szczególnie ostrożnie dobierać dawkę (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niedrożnością jelit

Irynotekanu nie należy podawać dopóki nie ustąpi u pacjenta niedrożność jelit (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Inne

Ze względu na zawartość sorbitolu, nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

W sporadycznych przypadkach występowały: zaburzenia czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążenia u pacjentów odwodnionych na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy.

Należy stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami będącymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub z lekami indukującymi cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec), gdyż mogą one wpływać na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).

Irynotekan należy podawać wyłącznie na oddziałach szpitalnych wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków oraz pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość zdarzeń niepożądanych, irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem terapeutycznym w następujących przypadkach:

● U pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, zwłaszcza tych, których stan sprawności według klasyfikacji WHO = 2.

● W rzadkich przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjent nie będzie w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego, w połączeniu z przyjmowaniem dużych ilości płynów w razie opóźnionej biegunki). W przypadku tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie leczenia: 1 dawka co trzy tygodnie. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u osób szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania: 1 dawka co tydzień (patrz punkt 5.1).

Opóźniona biegunka

Należy poinformować pacjentów o istniejącym ryzyku, że po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu, lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego kursu terapii, może wystąpić opóźniona biegunka. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5 dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i szybko rozpocząć właściwe leczenie.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha/miednicy, pacjenci z podwyższoną wyjściowo leukocytozą, chorzy w stanie sprawności według klasyfikacji WHO > 2, oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, zwłaszcza gdy jednocześnie występuje neutropenia.

Po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających sole mineralne i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Leczenie przeciwbiegunkowe powinno zostać przepisane przez oddział szpitalny, w którym irynotekan został podany. Po wypisaniu ze szpitala, pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan o wystąpieniu biegunki.

Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe polega na podawaniu dużych dawek loperamidu (pierwsza dawka 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować bez jakichkolwiek zmian przez 12 godzin po ostatnim wystąpieniu płynnego stolca. W żadnym razie nie powinno się stosować loperamidu dłużej niż przez 48 godzin, z uwagi na niebezpieczeństwo niedrożności porażennej jelit oraz nie krócej niż przez 12 godzin.

Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego, profilaktycznie powinno się stosować antybiotyki o szerokim zakresie działania, zwłaszcza gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofilów mniejsza niż 500 komórek/mm³).

Poza zastosowaniem antybiotyków, w leczeniu biegunki zaleca się hospitalizację w następujących przypadkach:

● Biegunka z towarzyszącą gorączką

● Biegunka stopnia ciężkiego (wymagająca dożylnego uzupełniania płynów)

● Biegunka utrzymująca się po 48 godzinach leczenia dużymi dawkami loperamidu

Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których opóźnione biegunki występowały w poprzednich cyklach leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).

Hematologia

W czasie leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie co tydzień pełnych kontrolnych badań morfologii krwi. Należy poinformować pacjentów o ryzyku neutropenii i znaczeniu wystąpienia gorączki. Neutropenia z gorączką (temperatura > 38°C i liczba neutrofilów ≤ 1000 komórek/mm³) wymaga pilnego leczenia szpitalnego za pomocą dożylnych antybiotyków o szerokim spektrum działania.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologii krwi.

Pacjenci z obniżoną aktywnością enzymu UDP-glukuronylotransferazy (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) kodowanego przez gen UGT1A1

SN-38 jest poddawany detoksykacji do glukuronidu SN-38 za pośrednictwem genu UGT1A1. U osób z wrodzonym niskim stopniem ekspresji UGT1A1 (zespół Criglera Najjara typ I i typ II oraz u osób homozygotycznych dla allelu UGT1A1*28 [zespół Gilberta]) zwiększa się ryzyko toksycznego działania irynotekanu. U tych pacjentów zalecane jest zmniejszenie dawki początkowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania parametrów czynności wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym cyklem terapii.

Cotygodniowe badania morfologii krwi obwodowej zalecane są u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN, u których zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej. Zalecenia dla pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN znajdują się w punkcie 4.3.

Nudn ości i wymioty

Profilaktyczne zastosowanie środków przeciwwymiotnych jest zalecane przed każdym podaniem irynotekanu. Nudności i wymioty obserwowane są często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty związane z opóźnioną biegunką, powinni zostać jak najszybciej poddani leczeniu szpitalnemu.

Ostry zespół ch olinergiczny

W razie wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz inne objawy, takie jak: pocenie się, bolesne skurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic i nadmierne ślinienie się) należy, jeśli nie ma klinicznych przeciwwskazań (patrz punkt 4.8), podać podskórnie siarczan atropiny w dawce 0,25 mg. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów chorych na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.

Zaburzenia oddechowe

Śródmiąższowe zapalenie płuc manifestujące się jako zmiany naciekowe w płucach występuje rzadko podczas leczenia irynotekanem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może prowadzić do śmierci.

Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc są: stosowanie leków uszkadzających płuca, radioterapia oraz podawanie czynnika stymulującego rozwój kolonii (ang. colony stimulating factor, CSF). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed leczeniem oraz podczas leczenia irynotekanem uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

W związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów, a zwłaszcza zaburzeń czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy szczególnie ostrożnie dobierać dawkę (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niedrożnością jelit

Irynotekanu nie należy podawać dopóki nie ustąpi u pacjenta niedrożność jelit (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Inne

Ze względu na zawartość sorbitolu, nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

W sporadycznych przypadkach występowały: zaburzenia czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążenia u pacjentów odwodnionych na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy.

Należy stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami będącymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub z lekami indukującymi cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec), gdyż mogą one wpływać na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).