Irinotecan Accord koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 20 mg/ml | 1 fiol. po 2 ml

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego , co odpowiada 17,33 mg irynotekanu .

2 ml fiolka zawiera 40 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (40 mg/2 ml)

5 ml fiolka zawiera 100 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (100 mg/5 ml)

15 ml fiolka zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (300 mg/15 ml)

25 ml fiolka zawiera 500 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (500 mg/25 ml)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml zawiera 45 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

• Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz CHPL : punkt 4.4).

• Reakcji nadwrażliwości na irynotekanu chlorowodorek trójwodny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie.

• Okres karmienia piersią (patrz CHPL : punkty 4.4 i 4.6).

• Stężenie bilirubiny > 3 razy górna granicy normy (patrz CHPL : punkt 4.4).

• Ciężka niewydolność szpiku kostnego.

• Stan ogólny pacjenta wg klasyfikacji WHO > 2.

• Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (patrz CHPL : punkt 4.5).

Informacje na temat dodatkowych przeciwwskazań dotycz ących stosowania cetuksymabu , bewacyzumabu lub kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych dotycz ących tych produktów leczniczych.

BADANIA KLINICZNE

Dane dotycz ące działań niepożądanych zostały zebrane podczas badań nad rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Częstość występowania została przedstawiona poniżej.

Najczęstszymi (> 1/10), ograniczającymi dawkowanie działaniami niepożądanymi irynotekanu są: opóźniona biegunka (występuje ponad 24 godziny po podaniu) i zaburzenia krwi, w tym neutropenia , niedokrwistość i małopłytkowość.

Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do najmniejszej wartości liczby neutrofili wynosiła 8 dni, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii , jak i w skojarzeniu z innymi lekami.

Bardzo często obserwowano występowanie ostrego zespołu cholinergicznego. Główne objawy tego zespołu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic oraz nasilone wydzielanie śliny, występuj ące podczas infuzji irynotekanu lub w okresie pierwszych 24 godzin po zakończeniu wlewu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz CHPL : punkt 4.4).

MONOTERAPIA

Wymienione poniżej działania niepożądane charakteryzuj ące się możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym z podawaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów przyjmuj ących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m ² pc . w monoterapii . W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawione są według malejącej ciężkości.

Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000, < 1/100), rzadko (> 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych).

*Rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego lub niewydolność krążeniową zaobserwowano u pacjentów, u których wystąpiły przypadki odwodnienia związanego z biegunką i (lub) wymiotami, lub posocznicą.

Opis wybranych działań niepożądanych ( monoterapia )

Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów stosuj ących się do zaleceń dotycz ących postępowania w przypadku wystąpienia biegunki. Ciężką biegunkę obserwowano w 14% ocenianych cykli leczenia. Mediana czasu pojawienia się pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po infuzji irynotekanu .

Nudności i wymioty charakteryzowały się dużym nasileniem u około 10% pacjentów otrzymuj ących leki przeciwwymiotne.

Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów.

Neutropenia obserwowana była u 78,7 % pacjentów, a u 22,6 % pacjentów była to neutropenia ciężka (liczba neutrofili < 500/mm ³ ). Spośród ocenianych cykli leczenia w 18% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 1000/mm ³ , z czego w 7,6% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 500/mm ³ . Całkowitą normalizację liczby neutrofili zwykle uzyskiwano do 22. dnia cyklu.

Gorączkę z ciężką neutropenią stwierdzano u 6,2 % pacjentów (w 1,7 % cykli leczenia). Epizody zakażeń występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia); epizody te doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach.

Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 8 g/dl, a u 0,9% - mniejsze niż 6,5 g/dl).

Małopłytkowość (liczba płytek < 100 000/mm ³ ) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła < 50 000/mm ³ . U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22. dnia cyklu.

Ostry zespół cholinergiczny

Ciężki przemijaj ący ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii .

Osłabienie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów poddawanych monoterapii . Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych przy użyciu monoterapii .

Badania laboratoryjne

Przemijaj ące i łagodne do umiarkowanego zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz obserwowano u 9,2 % pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1% pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny u 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępuj ących przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijaj ące i łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

LECZENIE SKOJARZONE

Działania niepożądane wyszczególnione w tym punkcie dotyczą irynotekanu . Nie ma dowodów na to, aby na profil bezpieczeństwa irynotekanu wpływał cetuksymab i vice versa. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu (np. zmian trądzikopodobnych u 88% pacjentów). W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem należy zapoznać się również z odpowiednia charakterystyką produktu leczniczego.

Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem , oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii lub stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii . Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica/zatorowość. Często, wszystkie stopnie nasilenia: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/zawał mięś nia sercowego. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna . W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą tego leku.

Poniżej wymieniono działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem , oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii lub stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii . Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia , zakrzepica/zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie/zawał mięś nia sercowego. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą każdego z tych leków.

Nadciśnienie 3. stopnia stanowiło główne, istotne ryzyko związane z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu /5-FU/FA.

Ponadto nastąpiło niewielke nasilenie ciężkości działań niepożądanych chemioterapii stopnia 3/4 biegunki i leukopenii, podczas tego schematu leczenia, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko bolusem irynotekanu /5-FU/FA. W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z bewacyzumabem należy zapoznać się również z charakterystyką produktu leczniczego tego leku.

Irynotekan badano w skojarzeniu z 5-FU i FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Dane dotycz ące bezpieczeństwa i działań niepożądanych pochodz ące z badań klinicznych pokazują bardzo często obserwowane NCI stopnia 3. lub 4., zaburzenia krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MeDRA , możliwie lub prawdopodobnie związane z leczeniem.

Następuj ące działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem irynotekanu zostały zgłoszone u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w każdym 2-tygodniowym schemacie podawania w zalecanej dawce 180 mg/m ² .

Opis wybranych działań niepożądanych (leczenie skojarzone)

Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów stosuj ących się do zaleceń dotycz ących postępowania w przypadku wystąpienia biegunki. W 3,9% kwalifikuj ących się do oceny cykli leczenia występowała ciężka biegunka.

Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów).

Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.

Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, a u 9,8% pacjentów była to neutropenia ciężka (liczba neutrofili < 500/mm ³ ). W 67,3% kwalifikuj ących się do oceny cyklach leczenia liczba neutrofili osiągała wartości mniejsze niż 1000/mm ³ , z czego w 2,7% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 500/mm ³ . Całkowitą normalizację liczby neutrofili zwykle uzyskiwano w ciągu 7 - 8 dni.

Gorączkę z ciężką neutropenią stwierdzano u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli leczenia. Epizody zakażeń występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia); epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku.

Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 8 g/dl).

Małopłytkowość (liczba płytek < 100 000/mm ³ ) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek < 50 000 /mm ³ ).

Ostry zespół cholinergiczny

Ciężki przemijaj ący ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu.

Silne osłabienie obserwowano u 6,2% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami.

Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu.

Badania laboratoryjne

Obserwowano przemijaj ące zwiększenie (1 i 2 stopnia nasilenia) aktywności w surowicy AlAT u 15% pacjentów, AspAT u 11% pacjentów, fosfatazy zasadowej u 11% pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy u 10% pacjentów, przy nieobecności postępuj ących przerzutów do wątroby.

Przemijaj ące zwiększenie stopnia 3 obserwowano u odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie zaobserwowano stopnia 4 nasilenia.

Zwiększenie aktywności amylazy i(lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko.

Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii , głównie związane z biegunką i wymiotami.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem pośrednictwem Departamentu

Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów

Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Irinotecan Accord jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Po rozcieńczeniu, w postaci roztworu do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub głównej.

Zalecane dawkowanie

Monoterapia (u wcześniej leczonych pacjentów)

Zalecana dawka produktu Irinotecan Accord to 350 mg/m ² pc., podawana w infuzji dożylnej, trwającej od 30 do 90 minut, co trzy tygodnie (patrz CHPL : niżej: „Sposób podawania" i punkty 4.4 i 6.6).

Leczenie skojarzone (u wcześniej nieleczonych pacjentów)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Irinotecan Accord w skojarzeniu z 5- fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostały ocenione w następującym schemacie dawkowania (patrz CHPL : punkt 5.1):

•  Irinotecan Accord z 5FU/FA co 2 tygodnie.

Zalecana dawka produktu Irinotecan Accord to 180 mg/m ² pc., podawana co 2 tygodnie w infuzji dożylnej, trwającej od 30 do 90 minut, po zakończeniu której podaje się w infuzji kwas folinowy i 5- fluorouracyl .

Informacje na temat dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu zamieszczono w drukach informacyjnych dla tego produktu.

Zwykle podaje się taką samą dawkę irynotekanu , jaka była stosowana w ostatnich cyklach wcześniejszego leczenia z zastosowaniem irynotekanu . Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż godzinę po zakończeniu wlewu cetuksymabu .

Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego produktu.

Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania kapecytabiny w skojarzeniu z irynotekanem można znaleźć w CHPL w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kapecytabiny .

Modyfikacje dawkowania

Irinotecan Accord należy podawać po zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg klasyfikacji NCI - CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria ) i po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem.

Na początku kolejnego kursu leczenia należy zmniejszyć dawkę produktu Irinotecan Accord i 5FU (jeśli to wskazane) zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, w celu ustąpienia działań niepożądanych, związanych z zastosowanym leczeniem.

W przypadku wystąpienia wymienionych niżej działań niepożądanych, dawkę produktu Irinotecan Accord i (lub) 5FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15 do 20%:

• objawy toksyczności hematologicznej [ neutropenia 4 stopnia, gorączka neutropeniczna ( neutropenia stopnia 3 do 4 i gorączka stopnia 2 do 4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)],

• objawy toksyczności niehematologicznej (stopnia 3 do 4).

Konieczne jest przestrzeganie zaleceń dotycz ących modyfikacji dawkowania cetuksymabu stosowanego w skojarzeniu z irynotekanem , zawartych w drukach informacyjnych dotycz ących cetuksymabu .

Informacje na temat modyfikacji dawkowania bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z produktem Irinotecan Accord/5FU/FA są zawarte w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu .

Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą kapecytabiny , u pacjentów w wieku 65 lat i starszych zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m ² pc . dwa razy na dobę. patrz CHPL : też: zalecenia dotycz ące modyfikacji dawkowania dla schematu skojarzonego, zamieszczone w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla kapecytabiny .

Czas trwania leczenia

Leczenie produktem Irinotecan Accord należy kontynuować do momentu stwierdzenia obiektywnej progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Monoterapia : U pacjentów w stanie ogólnym < 2 wg klasyfikacji WHO parametrem określającym dawkę początkową produktu Irinotecan Accord powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3 razy większe od górnej granicy normy - GGN ). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz CHPL : punkt 5.2), w związku z czym wzrasta ryzyko wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej. W związku z tym, w tej populacji pacjentów należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej.

• U pacjentów, u których stężenie bilirubiny nie przekracza 1,5 razy wartość górnej granicy normy, zalecana dawka produktu Irinotecan Accord wynosi 350 mg/m ² pc .

• U pacjentów u których stężenie bilirubiny wynosi od 1,5 do 3 razy wartości górnej granicy normy, zalecana dawka produktu Irinotecan Accord wynosi 200 mg/m ² pc .

• U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3 razy wartość górnej granicy normy, nie należy stosować produktu Irinotecan Accord (patrz CHPL : punkty 4.3 i 4.4).

Nie ma danych dotycz ących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczonych produktem Irinotecan Accord w skojarzeniu z innymi lekami.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Irinotecan Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji pacjentów (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie przeprowadzono swoistych badań farmakokinetyki. W tej populacji dawkę należy jednak ustalać ostrożnie ze względu na zwiększoną częstość pogorszenia czynności biologicznych. Populacja ta wymaga bardziej intensywnego nadzoru (patrz CHPL : punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Irynotekanu nie należy stosować u dzieci.

Sposób podawania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Irinotecan , koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest lekiem cytotoksycznym . Informacje na temat rozcieńczania oraz specjalne środki ostrożności dotycz ące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania: patrz CHPL : punkt 6.6.

Irinotecan , koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie należy podawać w dożylnym bolusie lub dożylnym wlewie trwającym krócej niż 30 minut lub dłużej niż 90 minut.

Irinotecan Accord należy stosować wyłącznie w placówkach wyspecjalizowanych w stosowaniu leków cytostatycznych. Podawanie leku powinien nadzorować wyłącznie lekarz posiadaj ący odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej.

Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, Irinotecan Accord można przepisywać w wymienionych poniżej przypadkach, wyłącznie po rozważeniu spodziewanych korzyści i możliwego ryzyka, związanych z terapią:

• U pacjentów z dużym ryzykiem, szczególnie u pacjentów w stanie ogólnym w stopniu 2 wg klasyfikacji WHO.

• W nielicznych przypadkach, kiedy pacjent nie będzie w stanie stosować się do zaleceń dotycz ących postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego rozpoczęcia i długotrwałego kontynuowania leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie wystąpienia opóźnionej biegunki). U tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

Jeśli Irinotecan Accord jest stosowany w monoterapii , zwykle jest zlecany w schemacie dawkowania co 3 tygodnie. Można jednak rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz CHPL : punkt 5.1) u pacjentów wymagaj ących ściślejszej obserwacji lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią.

Opóźniona biegunka

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może wystąpić po upływie 24 godziny po podaniu produktu Irinotecan Accord lub w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem leczenia. Kiedy produkt leczniczy stosowany jest w monoterapii , mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po podaniu produktu Irinotecan Accord. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu pierwszego płynnego stolca i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Pacjenci narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia biegunki to pacjenci uprzednio poddawani radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą w momencie rozpoczynania leczenia, pacjenci w stanie ogólnym > 2 wg klasyfikacji WHO oraz kobiety. Jeśli nie podejmie się odpowiedniego leczenia, biegunka może zagrażać życiu, szczególnie w przypadku współistnienia neutropenii .

W momencie wystąpienia pierwszego płynnego stolca, pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawieraj ących elektrolity i należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe zleca lekarz oddziału, na którym podany został produkt Irinotecan Accord. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien wykupić zapisane mu leki, aby mógł rozpocząć leczenie biegunki, natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto, pacjent musi niezwłocznie poinformować swojego lekarza lub oddział, na którym otrzymuje produkt Irinotecan Accord o wystąpieniu biegunki.

Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka poczatkowa wynosi 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować tego leczenia. Ze względu na ryzyko niedrożności porażennej jelit loperamidu nie wolno w żadnym przypadku podawać dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin.

Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500/mm ³ ), wówczas oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy podawać profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania.

W wymienionych poniżej przypadkach, oprócz antybiotykoterapii , zaleca się w celu leczenia biegunki hospitalizowanie pacjenta:

- jeśli biegunce towarzyszy gorączka,

- w przypadku ciężkiej biegunki (wymagającej nawadniania dożylnego),

- w przypadku biegunki utrzymującej się ponad 48 godzin od rozpoczęcia stosowania loperamidu w dużych dawkach.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka pojawiała się w poprzednich cyklach leczenia.

Pacjentom, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się w kolejnych cyklach zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz CHPL : punkt 4.2).

Hematologia

W badaniach klinicznych, częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha/miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy 1,0 mg/dl lub większym istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4, niż u osób ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl.

Podczas leczenia produktem Irinotecan Accord zaleca się cotygodniowe kontrolowanie morfologii krwi obwodowej. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i o znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura > 38°C i liczba neutrofili < 1000/mm ³ ) należy leczyć w trybie pilnym w szpitalu, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych kursach leczenia (patrz CHPL : punkt 4.2).

Pacjenci z ciężką biegunką narażeni są na zwiększone ryzyko występowania zakażeń i objawów toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy oznaczać morfologię krwi obwodowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy oznaczać parametry czynności wątroby.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5 - 3 razy powyżej górnej granicy normy należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu (patrz CHPL : punkt 5.2) i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej w tej populacji pacjentów. Produktu Irinotecan Accord nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny przekracza 3 razy górną granicę normy (patrz CHPL : punkt 4.3).

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem produktu Irinotecan Accord zaleca się profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych. Nudności i wymioty są często obserwowane. Pacjenci, u których wystąpiły

wymioty z towarzyszącą opóźnioną biegunką, powinni być niezwłocznie hospitalizowani w celu wdrożenia odpowiedniego leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego, jako wystąpienie wczesnej biegunki i innych objawów podmiotowych i przedmiotowych, takich jak nasilone pocenie, bolesne skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie istnieją przeciwwskazania kliniczne (patrz CHPL : punkt 4.8).

Objawy te mogą być obserwowane podczas lub krótko po infuzji irynotekanu i są uważane za związane z aktywnością antycholinesterazową związku macierzystego irynotekanu ; uważa się, że występują częściej w przypadku stosowania większech dawek irynotekanu .

U pacjentów choruj ących na astmę należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, przy podaniu kolejnych dawek produktu Irinotecan Accord zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny.

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka śródmiąższowej choroby płuc obejmują stosowanie leków pneumotoksycznych , radioterapię i stosowanie czynników pobudzaj ących wzrost kolonii komórkowych.

Pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, należy ściśle obserwować w kierunku objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem .

Wynaczynienie

Choć irynotekan nie jest uważany za lek uszkadzaj ący tkanki, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku oraz kontrolować miejsce wkłucia czy nie występują objawy zapalenia. W przypadku wynaczynienia leku, zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu.

Osoby w podeszłym wieku

Ze względu na wzrost częstości występowania pogorszenia funkcji biologicznych, w szczególności czynności wątroby u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy ustalaniu dawki produktu Irinotecan Accord w tej populacji pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.2).

Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelit

Pacjentom nie wolno podawać produktu Irinotecan Accord zanim nie ustąpi niedrożność jelit (patrz CHPL : punkt 4.3).

Czynność nerek

Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażenia lub odwodnieniu związanego z nudnościami, wymiotami lub biegunką.

Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza.

Radioterapia

Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha/miednicy, mają zwiększone ryzyko ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego po podaniu irynotekanu . Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem ). W tej populacji może być konieczna modyfikacja dawkowania (patrz CHPL : punkt 4.2).

Zaburzenia serca

Incydenty niedokrwienia mięś nia sercowego obserwowano po podaniu irynotekanu głównie u pacjentów z chorobami serca, z obecnością innych znanych czynników ryzyka chorób serca oraz u pacjentów uprzednio poddawanych chemioterapii cytotoksycznej (patrz CHPL : punkt 4.8).

Pacjenci, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle kontrolować oraz podjąć odpowiednie działania maj ące na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemia).

Zaburzenia naczyniowe

Podawanie irynotekanu rzadko było związane z występowaniem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (zatorowość płucna, zakrzepica żył i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe) u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, oprócz istniejącej choroby nowotworowej.

Działanie immunosupresyjne/zwiększona podatność na zakażenia

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z odpornością zmniejszoną przez stosowanie chemioterapeutyków (w tym irynotekanu ), może prowadzić do wystąpienia ciężkich lub prowadz ących do zgonu zakażeń. U pacjentów otrzymuj ących irynotekan należy unikać podawania żywych szczepionek. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być słabsza.

Inne

Produkt Irinotecan Accord zawiera sorbitol, dlatego nie jest wskazany u pacjentów z wrodzoną nietolerancją fruktozy. U pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami bądź posocznica, rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia.

Podczas stosowania leku, a także przez co najmniej trzy miesi ące po zakończeniu leczenia konieczne jest stosowanie antykoncepcji (patrz CHPL : punkt 4.6).

Należy unikać stosowania irynotekanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol ) lub induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna , karbamazepina , fenobarbital, fenytoina , ziele dziurawca), gdyż mogą one zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz CHPL : punkt 4.5).

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".

Irinotecan Accord należy stosować wyłącznie w placówkach wyspecjalizowanych w stosowaniu leków cytostatycznych. Podawanie leku powinien nadzorować wyłącznie lekarz posiadaj ący odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej.

Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, Irinotecan Accord można przepisywać w wymienionych poniżej przypadkach, wyłącznie po rozważeniu spodziewanych korzyści i możliwego ryzyka, związanych z terapią:

• U pacjentów z dużym ryzykiem, szczególnie u pacjentów w stanie ogólnym w stopniu 2 wg klasyfikacji WHO.

• W nielicznych przypadkach, kiedy pacjent nie będzie w stanie stosować się do zaleceń dotycz ących postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego rozpoczęcia i długotrwałego kontynuowania leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie wystąpienia opóźnionej biegunki). U tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

Jeśli Irinotecan Accord jest stosowany w monoterapii , zwykle jest zlecany w schemacie dawkowania co 3 tygodnie. Można jednak rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz CHPL : punkt 5.1) u pacjentów wymagaj ących ściślejszej obserwacji lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią.

Opóźniona biegunka

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może wystąpić po upływie 24 godziny po podaniu produktu Irinotecan Accord lub w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem leczenia. Kiedy produkt leczniczy stosowany jest w monoterapii , mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po podaniu produktu Irinotecan Accord. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu pierwszego płynnego stolca i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Pacjenci narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia biegunki to pacjenci uprzednio poddawani radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą w momencie rozpoczynania leczenia, pacjenci w stanie ogólnym > 2 wg klasyfikacji WHO oraz kobiety. Jeśli nie podejmie się odpowiedniego leczenia, biegunka może zagrażać życiu, szczególnie w przypadku współistnienia neutropenii .

W momencie wystąpienia pierwszego płynnego stolca, pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawieraj ących elektrolity i należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe zleca lekarz oddziału, na którym podany został produkt Irinotecan Accord. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien wykupić zapisane mu leki, aby mógł rozpocząć leczenie biegunki, natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto, pacjent musi niezwłocznie poinformować swojego lekarza lub oddział, na którym otrzymuje produkt Irinotecan Accord o wystąpieniu biegunki.

Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka poczatkowa wynosi 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować tego leczenia. Ze względu na ryzyko niedrożności porażennej jelit loperamidu nie wolno w żadnym przypadku podawać dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin.

Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500/mm ³ ), wówczas oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy podawać profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania.

W wymienionych poniżej przypadkach, oprócz antybiotykoterapii , zaleca się w celu leczenia biegunki hospitalizowanie pacjenta:

- jeśli biegunce towarzyszy gorączka,

- w przypadku ciężkiej biegunki (wymagającej nawadniania dożylnego),

- w przypadku biegunki utrzymującej się ponad 48 godzin od rozpoczęcia stosowania loperamidu w dużych dawkach.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka pojawiała się w poprzednich cyklach leczenia.

Pacjentom, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się w kolejnych cyklach zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz CHPL : punkt 4.2).

Hematologia

W badaniach klinicznych, częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha/miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy 1,0 mg/dl lub większym istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4, niż u osób ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl.

Podczas leczenia produktem Irinotecan Accord zaleca się cotygodniowe kontrolowanie morfologii krwi obwodowej. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i o znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura > 38°C i liczba neutrofili < 1000/mm ³ ) należy leczyć w trybie pilnym w szpitalu, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych kursach leczenia (patrz CHPL : punkt 4.2).

Pacjenci z ciężką biegunką narażeni są na zwiększone ryzyko występowania zakażeń i objawów toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy oznaczać morfologię krwi obwodowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy oznaczać parametry czynności wątroby.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5 - 3 razy powyżej górnej granicy normy należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu (patrz CHPL : punkt 5.2) i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej w tej populacji pacjentów. Produktu Irinotecan Accord nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny przekracza 3 razy górną granicę normy (patrz CHPL : punkt 4.3).

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem produktu Irinotecan Accord zaleca się profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych. Nudności i wymioty są często obserwowane. Pacjenci, u których wystąpiły

wymioty z towarzyszącą opóźnioną biegunką, powinni być niezwłocznie hospitalizowani w celu wdrożenia odpowiedniego leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego, jako wystąpienie wczesnej biegunki i innych objawów podmiotowych i przedmiotowych, takich jak nasilone pocenie, bolesne skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie istnieją przeciwwskazania kliniczne (patrz CHPL : punkt 4.8).

Objawy te mogą być obserwowane podczas lub krótko po infuzji irynotekanu i są uważane za związane z aktywnością antycholinesterazową związku macierzystego irynotekanu ; uważa się, że występują częściej w przypadku stosowania większech dawek irynotekanu .

U pacjentów choruj ących na astmę należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, przy podaniu kolejnych dawek produktu Irinotecan Accord zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny.

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka śródmiąższowej choroby płuc obejmują stosowanie leków pneumotoksycznych , radioterapię i stosowanie czynników pobudzaj ących wzrost kolonii komórkowych.

Pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, należy ściśle obserwować w kierunku objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem .

Wynaczynienie

Choć irynotekan nie jest uważany za lek uszkadzaj ący tkanki, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku oraz kontrolować miejsce wkłucia czy nie występują objawy zapalenia. W przypadku wynaczynienia leku, zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu.

Osoby w podeszłym wieku

Ze względu na wzrost częstości występowania pogorszenia funkcji biologicznych, w szczególności czynności wątroby u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy ustalaniu dawki produktu Irinotecan Accord w tej populacji pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.2).

Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelit

Pacjentom nie wolno podawać produktu Irinotecan Accord zanim nie ustąpi niedrożność jelit (patrz CHPL : punkt 4.3).

Czynność nerek

Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażenia lub odwodnieniu związanego z nudnościami, wymiotami lub biegunką.

Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza.

Radioterapia

Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha/miednicy, mają zwiększone ryzyko ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego po podaniu irynotekanu . Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem ). W tej populacji może być konieczna modyfikacja dawkowania (patrz CHPL : punkt 4.2).

Zaburzenia serca

Incydenty niedokrwienia mięś nia sercowego obserwowano po podaniu irynotekanu głównie u pacjentów z chorobami serca, z obecnością innych znanych czynników ryzyka chorób serca oraz u pacjentów uprzednio poddawanych chemioterapii cytotoksycznej (patrz CHPL : punkt 4.8).

Pacjenci, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle kontrolować oraz podjąć odpowiednie działania maj ące na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemia).

Zaburzenia naczyniowe

Podawanie irynotekanu rzadko było związane z występowaniem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (zatorowość płucna, zakrzepica żył i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe) u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, oprócz istniejącej choroby nowotworowej.

Działanie immunosupresyjne/zwiększona podatność na zakażenia

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z odpornością zmniejszoną przez stosowanie chemioterapeutyków (w tym irynotekanu ), może prowadzić do wystąpienia ciężkich lub prowadz ących do zgonu zakażeń. U pacjentów otrzymuj ących irynotekan należy unikać podawania żywych szczepionek. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być słabsza.

Inne

Produkt Irinotecan Accord zawiera sorbitol, dlatego nie jest wskazany u pacjentów z wrodzoną nietolerancją fruktozy. U pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami bądź posocznica, rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia.

Podczas stosowania leku, a także przez co najmniej trzy miesi ące po zakończeniu leczenia konieczne jest stosowanie antykoncepcji (patrz CHPL : punkt 4.6).

Należy unikać stosowania irynotekanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol ) lub induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna , karbamazepina , fenobarbital, fenytoina , ziele dziurawca), gdyż mogą one zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz CHPL : punkt 4.5).

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".