IFAPIDIN

Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg tyklopidyny chlorowodorku (Ticlopidini hydrochloridum).

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,

- Skaza krwotoczna,

- Zmiana narządowa związana ze skłonnością do krwawień: aktywna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, ostra faza krwotocznych incydentów mózgowo-naczyniowych

- Choroby układu krwiotwórczego związane z wydłużonym czasem krwawienia,

- Ciężka niewydolność wątroby,

- Leukopenia, trombocytopenia, agranulocytoza w wywiadzie,

- Neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1500/mm³) lub trombocytopenia (liczba płytek krwi < 100000/mm³)

- Nie należy stosować produktu w pierwotnej profilaktyce zakrzepicy u osób zdrowych.

Zdarzenia niepożądane wymieniono według następujących kategorii częstości występowania:

bardzo często: ≥1/10;

często: ≥1/100 do < 1/10;

niezbyt często: ≥1/1000 do < 1/100;

rzadko: ≥1/10000 do < 1/1000;

bardzo rzadko: < 1/10.000

nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych)

¹ Morfologię krwi starannie monitorowano w 2 dużych badaniach klinicznych obejmujących 2048 pacjentów z przejściowym niedokrwieniem mózgu/udarem mózgu, leczonych tyklopidyną (wieloośrodkowe kontrolowane badania kliniczne CATS i TASS).

Dawkowanie

Ściśle według wskazań lekarza.

1 tabletka (250 mg) 2 razy na dobę.

Niewydolność wątroby

W związku z tym, że tyklopidyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, w przypadkach niewydolności wątroby podawanie produktu leczniczego wymaga zwiększonej ostrożności i powinno zostać przerwane, jeśli wystąpi zapalenie wątroby lub żółtaczka. 

Osoby w podeszłym wieku

Osoby w starszym wieku mogą przyjmować typowe dawki stosowane u dorosłych.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży z uwagi na brak doświadczenia klinicznego.

Sposób podawania

Podanie doustne. Lek należy przyjmować w czasie posiłku.

Stosowanie produktu wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń podanych w punktach opisujących wskazania, przeciwwskazania, interakcje, specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nigdy nie należy stosować produktu w pierwotnej profilaktyce zakrzepicy u osób zdrowych.

Tyklopidynę stosuje się u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość lub brak działania terapeutycznego po stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

Mogą wystąpić hematologiczne reakcje niepożądane i ich efekty (w tym krwawienia).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano agranulocytozę, pancytopenię i rzadkie przypadki białaczki. Mogą wystąpić ciężkie, czasami śmiertelne hematologiczne i krwotoczne objawy niepożądane, szczególnie związane z:

- nieodpowiednim monitorowaniem klinicznym, późnym rozpoznaniem i niewłaściwym leczeniem działań niepożądanych,

- jednoczesnym stosowaniem leków przeciwzakrzepowych i hamujących agregację płytek (np. salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych).

Niemniej jednak, w przypadku implantacji stentów wieńcowych, Ifapidin należy stosować w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100-325 mg/dobę) przez co najmniej miesiąc po zabiegu.

Monitorowanie hematologiczne

Na początku leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi (wraz z liczbą płytek krwi), rozmaz i czas krwawienia. Badania te należy powtarzać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii. W razie potwierdzenia neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1500/mm³) lub trombocytopenii (liczba płytek krwi < 100000/mm³) leczenie należy przerwać i kontrolować parametry hematologiczne (pełna morfologia krwi łącznie z liczbą płytek, rozmaz krwi, czas krwawienia) do czasu ich normalizacji.

Z uwagi na długi okres półtrwania chlorowodorku tyklopidyny w osoczu zaleca się, aby każdy pacjent, który z jakiegokolwiek powodu przerywa stosowanie produktu Ifapidin w ciągu pierwszych 90 dni, wykonał dodatkowe badanie morfologii krwi z rozmazem w ciągu 2 tygodni od odstawienia produktu. Parametry hematologiczne, w tym liczbę leukocytów z rozmazem i liczbę płytek krwi, należy kontrolować do czasu ich normalizacji.

Monitorowanie kliniczne

U każdego pacjenta podmiotowe i przedmiotowe objawy kliniczne wszelkich reakcji niepożądanych zawsze wymagają monitorowania szczególnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii.

Pacjentów należy przestrzec, aby przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym informowali lekarza lub dentystę o stosowaniu produktu Ifapidin . 

Pacjentów należy też pouczyć, aby natychmiast zgłaszali się do lekarza, jeśli wystąpi u nich jakakolwiek skórna reakcja alergiczna, uporczywa biegunka, lub jeśli zauważą jakiekolwiek działania niepożądane związane z neutropenią (gorączka, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej), trombocytopenią i (lub) zaburzeniami hemostazy (przedłużone lub nietypowe krwawienie, krwiak, plamica, smoliste stolce), zakrzepową plamicą małopłytkową (patrz dalej) lub zapaleniem/niewydolnością wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, odbarwione stolce). 

Lekarze powinni zalecać wszystkim pacjentom, aby w razie wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów podmiotowych lub przedmiotowych przerwali leczenie i ponownie zgłosili się do lekarza. 

W przypadku gorączki, zapalenia gardła, owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej należy natychmiast skontrolować morfologię krwi . Decyzję o kontynuacji bądź przerwaniu leczenia należy podjąć w zależności od wyników badania parametrów hematologicznych. 

Jeśli wystąpi uporczywa i (lub) obfita biegunka i nudności, leczenie należy przerwać .

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP; zespół Moschcowitza)

W przypadku rzadkiej, potencjalnie zagrażającej życiu zakrzepowej plamicy małopłytkowej może wystąpić trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, objawy neurologiczne przypominające przejściowe niedokrwienie mózgu lub udar mózgu, zaburzenia czynności nerek i gorączka. TTP może wystąpić nagle i w większości przypadków pojawia się w ciągu pierwszych 8 tygodni po włączeniu leczenia.

W związku z tym, że zakrzepowa plamica małopłytkowa może prowadzić do zgonu, zawsze należy skonsultować się z hematologiem i w razie rozpoznania lub podejrzenia tego zespołu pacjenta należy przyjąć do specjalistycznego oddziału. Plazmafereza poprawia rokowanie w tej chorobie. Z uwagi na to, że podanie płytek może prowadzić do nasilonej zakrzepicy, o ile to możliwe, należy tego unikać.

Niewydolność wątroby

W związku z tym, że tyklopidyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, leczenie wymaga szczególnej ostrożności. W razie podejrzenia zaburzeń czynności wątroby należy wykonać badania czynności wątroby, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia. Jeśli wystąpi zapalenie wątroby lub żółtaczka, leczenie należy przerwać i wykonać badania czynności wątroby.

Niewydolność nerek 

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie obserwowano niespodziewanych problemów u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Nie ma doświadczenia dotyczącego modyfikowania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek większego stopnia. Niemniej jednak u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek konieczne może być zmniejszenie dawki tyklopidyny lub odstawienie produktu, jeśli wystąpią zaburzenia krwotoczne lub dotyczące układu krwiotwórczego.

Decyzję o wznowieniu leczenia produktem Ifapidin należy podejmować na podstawie oceny objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych. 

Reakcje krzyżowe między tienopirydynami

Należy zebrać od pacjentów wywiad dotyczący nadwrażliwości na inną tienopirydynę (na przykład klopidogrel, prasugrel), ponieważ opisywano krzyżowe reakcje alergiczne między tienopirydynami. Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, u których wcześniej występowała reakcja alergiczna i (lub) hematologiczna na jakąś tienopirydynę, mogą być zagrożeni większym ryzykiem wystąpienia takiej samej lub innej reakcji na inny lek z grupy tienopirydyn. U pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny zaleca się obserwację w kierunku objawów nadwrażliwości. 

Hemostaza

Produkt należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze skłonnością do krwawień. Jednoczesne podawanie tyklopidyny z heparynami, doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub lekami przeciwpłytkowymi jest zakazane. Ifapidin można stosować łącznie z wyżej wymienionymi lekami jedynie w wyjątkowych przypadkach i pod ścisłą kontrolą lekarską i laboratoryjną.

W przypadku nawet niewielkich zabiegów chirurgicznych (np. ekstrakcja zęba) należy spodziewać się wydłużonego czasu krwawienia.

Jeśli pacjent ma planowany zabieg chirurgiczny, leczenie - o ile to możliwe - należy przerwać co najmniej 10 dni przed operacją (z wyjątkiem przypadków, w których działanie przeciwzakrzepowe jest ewidentnie potrzebne), mając na uwadze ryzyko krwawienia indukowanego tyklopidyną.

W przypadku pilnych operacji, można zastosować – pojedynczo lub łącznie – 3 sposoby ograniczania ryzyka krwotoku i wydłużenia czasu krwawienia: podanie 0,5 do 1 mg/kg metylprednizolonu dożylnie, z powtarzaniem dawki; podanie desmopresyny w dawce 0,2 do 0,4 μg/kg; przetoczenie płytek krwi .

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży.

Stosowanie produktu wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń podanych w punktach opisujących wskazania, przeciwwskazania, interakcje, specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nigdy nie należy stosować produktu w pierwotnej profilaktyce zakrzepicy u osób zdrowych.

Tyklopidynę stosuje się u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość lub brak działania terapeutycznego po stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

Mogą wystąpić hematologiczne reakcje niepożądane i ich efekty (w tym krwawienia).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano agranulocytozę, pancytopenię i rzadkie przypadki białaczki. Mogą wystąpić ciężkie, czasami śmiertelne hematologiczne i krwotoczne objawy niepożądane, szczególnie związane z:

- nieodpowiednim monitorowaniem klinicznym, późnym rozpoznaniem i niewłaściwym leczeniem działań niepożądanych,

- jednoczesnym stosowaniem leków przeciwzakrzepowych i hamujących agregację płytek (np. salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych).

Niemniej jednak, w przypadku implantacji stentów wieńcowych, Ifapidin należy stosować w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100-325 mg/dobę) przez co najmniej miesiąc po zabiegu.

Monitorowanie hematologiczne

Na początku leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi (wraz z liczbą płytek krwi), rozmaz i czas krwawienia. Badania te należy powtarzać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii. W razie potwierdzenia neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1500/mm³) lub trombocytopenii (liczba płytek krwi < 100000/mm³) leczenie należy przerwać i kontrolować parametry hematologiczne (pełna morfologia krwi łącznie z liczbą płytek, rozmaz krwi, czas krwawienia) do czasu ich normalizacji.

Z uwagi na długi okres półtrwania chlorowodorku tyklopidyny w osoczu zaleca się, aby każdy pacjent, który z jakiegokolwiek powodu przerywa stosowanie produktu Ifapidin w ciągu pierwszych 90 dni, wykonał dodatkowe badanie morfologii krwi z rozmazem w ciągu 2 tygodni od odstawienia produktu. Parametry hematologiczne, w tym liczbę leukocytów z rozmazem i liczbę płytek krwi, należy kontrolować do czasu ich normalizacji.

Monitorowanie kliniczne

U każdego pacjenta podmiotowe i przedmiotowe objawy kliniczne wszelkich reakcji niepożądanych zawsze wymagają monitorowania szczególnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii.

Pacjentów należy przestrzec, aby przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym informowali lekarza lub dentystę o stosowaniu produktu Ifapidin . 

Pacjentów należy też pouczyć, aby natychmiast zgłaszali się do lekarza, jeśli wystąpi u nich jakakolwiek skórna reakcja alergiczna, uporczywa biegunka, lub jeśli zauważą jakiekolwiek działania niepożądane związane z neutropenią (gorączka, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej), trombocytopenią i (lub) zaburzeniami hemostazy (przedłużone lub nietypowe krwawienie, krwiak, plamica, smoliste stolce), zakrzepową plamicą małopłytkową (patrz dalej) lub zapaleniem/niewydolnością wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, odbarwione stolce). 

Lekarze powinni zalecać wszystkim pacjentom, aby w razie wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów podmiotowych lub przedmiotowych przerwali leczenie i ponownie zgłosili się do lekarza. 

W przypadku gorączki, zapalenia gardła, owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej należy natychmiast skontrolować morfologię krwi . Decyzję o kontynuacji bądź przerwaniu leczenia należy podjąć w zależności od wyników badania parametrów hematologicznych. 

Jeśli wystąpi uporczywa i (lub) obfita biegunka i nudności, leczenie należy przerwać .

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP; zespół Moschcowitza)

W przypadku rzadkiej, potencjalnie zagrażającej życiu zakrzepowej plamicy małopłytkowej może wystąpić trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, objawy neurologiczne przypominające przejściowe niedokrwienie mózgu lub udar mózgu, zaburzenia czynności nerek i gorączka. TTP może wystąpić nagle i w większości przypadków pojawia się w ciągu pierwszych 8 tygodni po włączeniu leczenia.

W związku z tym, że zakrzepowa plamica małopłytkowa może prowadzić do zgonu, zawsze należy skonsultować się z hematologiem i w razie rozpoznania lub podejrzenia tego zespołu pacjenta należy przyjąć do specjalistycznego oddziału. Plazmafereza poprawia rokowanie w tej chorobie. Z uwagi na to, że podanie płytek może prowadzić do nasilonej zakrzepicy, o ile to możliwe, należy tego unikać.

Niewydolność wątroby

W związku z tym, że tyklopidyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, leczenie wymaga szczególnej ostrożności. W razie podejrzenia zaburzeń czynności wątroby należy wykonać badania czynności wątroby, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia. Jeśli wystąpi zapalenie wątroby lub żółtaczka, leczenie należy przerwać i wykonać badania czynności wątroby.

Niewydolność nerek 

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie obserwowano niespodziewanych problemów u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Nie ma doświadczenia dotyczącego modyfikowania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek większego stopnia. Niemniej jednak u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek konieczne może być zmniejszenie dawki tyklopidyny lub odstawienie produktu, jeśli wystąpią zaburzenia krwotoczne lub dotyczące układu krwiotwórczego.

Decyzję o wznowieniu leczenia produktem Ifapidin należy podejmować na podstawie oceny objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych. 

Reakcje krzyżowe między tienopirydynami

Należy zebrać od pacjentów wywiad dotyczący nadwrażliwości na inną tienopirydynę (na przykład klopidogrel, prasugrel), ponieważ opisywano krzyżowe reakcje alergiczne między tienopirydynami. Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, u których wcześniej występowała reakcja alergiczna i (lub) hematologiczna na jakąś tienopirydynę, mogą być zagrożeni większym ryzykiem wystąpienia takiej samej lub innej reakcji na inny lek z grupy tienopirydyn. U pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny zaleca się obserwację w kierunku objawów nadwrażliwości. 

Hemostaza

Produkt należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze skłonnością do krwawień. Jednoczesne podawanie tyklopidyny z heparynami, doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub lekami przeciwpłytkowymi jest zakazane. Ifapidin można stosować łącznie z wyżej wymienionymi lekami jedynie w wyjątkowych przypadkach i pod ścisłą kontrolą lekarską i laboratoryjną.

W przypadku nawet niewielkich zabiegów chirurgicznych (np. ekstrakcja zęba) należy spodziewać się wydłużonego czasu krwawienia.

Jeśli pacjent ma planowany zabieg chirurgiczny, leczenie - o ile to możliwe - należy przerwać co najmniej 10 dni przed operacją (z wyjątkiem przypadków, w których działanie przeciwzakrzepowe jest ewidentnie potrzebne), mając na uwadze ryzyko krwawienia indukowanego tyklopidyną.

W przypadku pilnych operacji, można zastosować – pojedynczo lub łącznie – 3 sposoby ograniczania ryzyka krwotoku i wydłużenia czasu krwawienia: podanie 0,5 do 1 mg/kg metylprednizolonu dożylnie, z powtarzaniem dawki; podanie desmopresyny w dawce 0,2 do 0,4 μg/kg; przetoczenie płytek krwi .

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży.

Z uwagi na zwiększone ryzyko krwotoku jednoczesne podawanie tyklopidyny i niżej wymienionych leków wymaga szczególnej ostrożności i dokładniejszego monitorowania klinicznego i laboratoryjnego:

- niesteroidowe leki przeciwzapalne (nasilenie działania hamującego agregację płytek i wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy),

- inhibitory agregacji płytek (nasilenie działania hamującego agregację płytek),

- pochodne kwasu salicylowego (nasilenie działania hamującego agregację płytek i wpływ pochodnych kwasu salicylowego na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy). Szczególny przypadek implantacji stentów,

- doustne leki przeciwzakrzepowe (połączenie działania przeciwkrzepliwego i działania hamującego agregację płytek krwi). Wymagana jest częstsza kontrola INR,

- heparyny (połączenie działania przeciwzakrzepowego i działania hamującego agregację płytek krwi). W przypadku heparyny niefrakcjonowanej konieczna jest częstsza kontrola czasu APTT.

- Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI).

Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, podczas jednoczesnego podawania SSRI z tyklopidyną konieczne jest zachowanie ostrożności.

 - Pentoksyfilina.

 Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, podczas jednoczesnego podawania pentoksyfiliny z tyklopidyną konieczne jest zachowanie ostrożności.

Należy unikać jednoczesnego stosowania lub konieczna jest ostrożność i ścisłe monitorowanie kliniczne w przypadku następujących leków:

- Teofilina

Tyklopidyna zwiększa stężenie teofiliny w osoczu (zmniejsza klirens teofiliny), co wiąże się z ryzykiem przedawkowania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych 2 leków, należy regularnie kontrolować stężenia teofiliny w osoczu. W razie potrzeby, w czasie i po zakończeniu terapii tyklopidyną należy zmodyfikować dawkę teofiliny.

- Fenytoina

Badania in vitro wykazały, że tyklopidyna nie ma wpływu na wiązanie fenytoiny z białkami osocza. Nie badano jednak wpływu tyklopidyny i jej metabolitów na wiązanie z białkami osocza in vivo . W niektórych przypadkach jednoczesne podawanie tyklopidyny i fenytoiny prowadziło do zwiększonego stężenia fenytoiny i toksyczności fenytoiny (zaleca się kontrolę stężenia fenytoiny we krwi).

- Cyklosporyna

W bardzo rzadkich przypadkach opisywano zmniejszenie stężenia cyklosporyny we krwi. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania należy kontrolować stężenia cyklosporyny we krwi.

- Digoksyna

Można spodziewać się niewielkiego – o około 15% - zmniejszenia stężeń digoksyny w osoczu (bez wpływu na skuteczność terapeutyczną).

Inne jednocześnie stosowane leki:

W czasie jednoczesnego podawania z tyklopidyną biologiczny okres półtrwania antypiryny, metabolizowanej przez cytochrom P450, wydłuża się o około 25%. Takiego efektu można też oczekiwać w przypadku innych substancji o podobnym metabolizmie. Szczególnie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym na początku i po zakończeniu jednoczesnego stosowania konieczne jest zmodyfikowanie dawki.

Jednoczesne podawanie tyklopidyny i leków zobojętniających prowadzi do zmniejszenia stężeń tyklopidyny w osoczu o 20-30%.

Przewlekłe leczenie cymetydyną istotnie zwiększa stężenie tyklopidyny w osoczu. 

U osób zdrowych długotrwałe podawanie fenobarbitalu nie ma wpływu na przeciwpłytkowe działanie tyklopidyny.

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji międzylekowych podczas jednoczesnego podawania tyklopidyny z lekami beta-adrenolitycznymi, antagonistami wapnia lub lekami moczopędnymi.

Badani a in-vitro pokazują, że tyklopidyna nie ma wpływu na wiązanie propranololu z białkami osocza.

Bardzo rzadko produkt może powodować zawroty głowy, szumy uszne i pogarszać zdolność koncentracji. Dlatego zalecenia dotyczące ograniczenia lub zakazu prowadzenia pojazdów i wykonywania czynności związanych ze zwiększonym ryzykiem wypadku powinny być ustalane przez lekarza indywidualnie dla każdego pacjenta.

W czasie podawania tyklopidyny istnieje zwiększone ryzyko krwotoku, co wynika z farmakodynamicznych właściwości produktu.

W razie przedawkowania zaleca się płukanie żołądka i leczenie podtrzymujące.

Jeśli wymagane jest szybkie skorygowanie wydłużonego czasu krwawienia, działanie tyklopidyny może odwrócić przetoczenie masy płytkowej.

Nie ma możliwości usunięcia tyklopidyny za pomocą dializy.