EPIRUBICIN KABI

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 2 mg chlorowodorku epirubicyny.

Fiolka o pojemności 5 ml zawiera 10 mg chlorowodorku epirubicyny.

Fiolka o pojemności 25 ml zawiera 50 mg chlorowodorku epirubicyny.

Fiolka o pojemności 50 ml zawiera 100 mg chlorowodorku epirubicyny.

Fiolka o pojemności 100 ml zawiera 200 mg chlorowodorku epirubicyny.

Substancja pomocnicza:

1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 3,5 mg sodu.

− fiolka o pojemności 5 ml zawiera 17,7 mg sodu.

− fiolka o pojemności 25 ml zawiera 88,5 mg sodu.

− fiolka o pojemności 50 ml zawiera 177,0 mg sodu.

− fiolka o pojemności 100 ml zawiera 354,1 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

− Nadwrażliwość na epirubicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, również na inne antracykliny lub antracenediony. − Laktacja.

Dożylne podanie jest przeciwwskazane u pacjentów:

− z długotrwałym zahamowaniem czynności szpiku kostnego,

− z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby,

− z ciężką niewydolnością mięśnia sercowego (niewydolność serca 4-ego stopnia, ostry zawał mięśnia sercowego lub przebyty zawał mięśnia sercowego wskutek którego doszło do niewydolności serca

3. lub 4. stopnia, ostre zapalenie mięśnia sercowego),

− ze świeżym zawałem serca,

− z ciężką arytmią,

− po przebytym leczeniu maksymalnymi, skumulowanymi dawkami epirubicyny i (lub) innymi antracyklinami lub antracenedionami (patrz punkt 4.4),

− z ostrymi zakażeniami ogólnymi, − niestabilną dławicą piersiową, − z kardiomiopatią.

Dopęcherzowe podanie jest przeciwwskazane u pacjentów:

− z zakażeniem układu moczowego,

− z zapaleniem pęcherza moczowego,

− z krwiomoczem,

− z nowotworami inwazyjnymi przenikającymi ścianę pęcherza moczowego,

− u których pojawiły się trudności z cewnikowaniem,

− u których w pęcherzu zalega duża objętość moczu, − z obkurczonym pęcherzem moczowym.

Zgłoszono następujące działania niepożądane mające związek z leczeniem epirubicyną. Działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem następującej częstości występowania:

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

U więcej niż 10% pacjentów mogą wystąpić działania niepożądane. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: mielosupresja, objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, brak apetytu, łysienie, zakażenia.

Podanie dopęcherzowe

Ponieważ tylko niewielka ilość substancji czynnej jest wchłaniana do krwiobiegu po dopęcherzowym podaniu produktu leczniczego, występowanie ciężkich ogólnoustrojowych działań niepożądanych, jak również reakcji alergicznych jest rzadkie. Często zgłaszane są miejscowe reakcje jak uczucie pieczenia i częstomocz (pollakisuria). Okazjonalnie zgłaszano wystąpienie zapalenia pęcherza na tle bakteryjnym lub chemicznym (patrz punkt 4.4). Wymienione działania niepożądane są w większości przypadków odwracalne.

Epirubicyna przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego lub dopęcherzowego.

Podanie dożylne:

Zaleca się podawanie produktu leczniczego przez cewnik podczas bieżącej infuzji dożylnej soli fizjologicznej po sprawdzeniu, że igła jest prawidłowo umieszczona w żyle. Ta metoda minimalizuje ryzyko wynaczynienia produktu leczniczego i zapewnia, że żyła jest przepłukana solą fizjologiczną po podaniu produktu leczniczego. Wynaczynienie epirubicyny poza żyłę podczas wstrzyknięcia może spowodować ciężkie uszkodzenia tkanek, a nawet martwicę. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego. Wstrzyknięcie do małych naczyń lub wielokrotne wstrzyknięcia do tej samej żyły mogą spowodować stwardnienie żyły.

Standardowe dawki:

W przypadku stosowania epirubicyny w monoterapii, zalecana dawka u dorosłych wynosi 60 do 90 mg/m² powierzchni ciała. Produkt leczniczy należy podawać dożylnie przez 3 do 5 minut. Dawkę należy powtarzać co 21 dni, w zależności od parametrów hematologicznych oraz czynności szpiku kostnego pacjenta.

Jeśli wystąpią objawy toksyczności, w tym ciężka neutropenia i (lub) gorączka neutropeniczna oraz małopłytkowość (które mogą utrzymywać się do 21. dnia), mogą być wymagane modyfikacja dawki lub opóźnienie podania kolejnej dawki.

Duże dawki:

W monoterapii raka piersi duże dawki epirubicyny należy podawać według następującego schematu:

W przypadku podawania dużych dawek, epirubicynę można stosować w dożylnym bolusie przez 3 do 5 minut lub w infuzji dożylnej trwającej 30 minut.

Rak piersi

W leczeniu uzupełniającym pacjentów z wczesnym stadium raka piersi i zajętymi węzłami chłonnymi zaleca się dożylne podawanie epirubicyny w dawkach od 100 mg/m² pc. (jako pojedyncza dawka w dniu 1.) do 120 mg/m² pc. (w dwóch dawkach podzielonych, w dniu 1. i 8.), co 3-4 tygodnie, w skojarzeniu z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem podawanymi dożylnie oraz tamoksyfenem podawanym doustnie.

U pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego spowodowanym wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią, wiekiem lub nowotworowym naciekiem szpiku kostnego zaleca się podawanie mniejszych dawek (60 mg/m² pc. do 75 mg/m² pc. w leczeniu standardowym i 105 mg/m² pc. do 120 mg/m² pc. w leczeniu dużymi dawkami). Całkowitą dawkę przewidzianą na cykl leczenia można podzielić na 2-3 kolejne dni.

Poniżej wymienione dawki epirubicyny są zwykle stosowane w monoterapii i terapii skojarzonej różnych nowotworów:

^a Dawki zwykle podawane w dniu 1. lub dniu 1., 2. i 3. w odstępach 21-dniowych.

Terapia skojarzona

W przypadku stosowania epirubicyny w połączeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi, dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. Zwykle stosowane dawki wymienione są w powyższej tabeli.

Zaburzenia czynności wątroby

Główną drogą wydalania epirubicyny są wątroba i drogi żółciowe.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zmniejszyć dawkę w zależności od stężenia bilirubiny w surowicy krwi zgodnie z następującym schematem:

Zaburzenia czynności nerek

Umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki, ponieważ tylko ograniczona ilość epirubicyny jest wydalana tą drogą. Może jednak zachodzić konieczność dostosowania dawki u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w osoczu > 5 mg/dl.

Podanie dopęcherzowe :

Epirubicynę można podawać do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownej postaci raka pęcherza moczowego oraz raka in-situ. Epirubicyny nie należy podawać w ten sposób w leczeniu nowotworów inwazyjnych, które przeniknęły ścianę pęcherza moczowego. W takich przypadkach właściwsze jest leczenie ogólnoustrojowe lub operacyjne. Udowodniono również skuteczność stosowania epirubicyny dopęcherzowo w profilaktyce nawrotów po zabiegu przezcewkowej resekcji nowotworów powierzchownych pęcherza moczowego.

W leczeniu powierzchownej postaci raka pęcherza moczowego zaleca się następujący schemat dawkowania, przedstawiony w poniższej tabeli rozcieńczeń:

Jeden wlew o stężeniu 50 mg/50 ml na tydzień (rozcieńczony w soli fizjologicznej lub wodzie do wstrzykiwań) przez 8 kolejnych tygodni. W przypadku wystąpienia toksyczności miejscowej: zaleca się zmniejszenie dawki do 30 mg/50 ml.

W leczeniu raka in-situ: w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta dawkę można zwiększyć do 80 mg/50 ml.

Zapobiegawczo: jeden wlew o stężeniu 50 mg/50 ml na tydzień przez 4 kolejne tygodnie, a następnie jeden wlew w tej samej dawce raz w miesiącu, przez 11 kolejnych miesięcy.

TABELA ROZCIEŃCZEŃ ROZTWORÓW DO WLEWÓW DOPĘCHERZOWYCH

Roztwór powinien być utrzymany w pęcherzu moczowym przez 1-2 godziny. Aby uniknąć rozcieńczenia roztworu przez mocz, należy poinformować pacjenta, aby nie przyjmował żadnych płynów przez 12 godzin przed wlewem. W trakcie wlewu pacjent powinien okresowo zmieniać pozycję ciała. Pacjenta należy poinformować, że po zakończeniu wlewu powinien oddać mocz.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Ogólne zasady - epirubicynę należy podawać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanych lekarzy, posiadających doświadczenie w stosowaniu cytotoksycznych produktów leczniczych.

Epirubicyny nie wolno podawać podskórnie lub domięśniowo.

Leczenie początkowe wymaga starannego monitorowania podstawowych parametrów laboratoryjnych i czynności serca.

Jeśli epirubicyna jest podawana w postaci ciągłej infuzji, to powinno się to odbywać poprzez cewnik w żyle centralnej.

Leczenie epirubicyną można rozpocząć po ustąpieniu objawów ostrej toksyczności związanych z wcześniej zastosowanym leczeniem cytotoksycznym, takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość oraz uogólnione zakażenie.

Stosowanie dużych dawek epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m² pc. co 3-4 tygodnie) prowadzi do

wystąpienia działań niepożądanych podobnych do obserwowanych po podaniu dawek standardowych (< 90 mg/m² pc. co 3-4 tygodnie), nasilenie neutropenii i zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej) może jednak być większe. Leczenie epirubicyną w dużych dawkach wymaga zwrócenia szczególnej uwagi na możliwe powikłania, zwłaszcza ciężką mielosupresję.

Czynność serca - leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, której objawem mogą być wczesne (ostre) lub (opóźnione) późne działania niepożądane.

Obejmują one utrzymujące się obniżenie amplitudy zespołu QRS, wydłużenie poza granice normy przerwy skurczowej (PEP/LVEF) oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Wczesne, kliniczne zdiagnozowanie niewydolności serca wywołanej przez środki cytostatyczne wydaje się być niezbędne do efektywnego leczenia glikozydami naparstnicy, moczopędnymi produktami leczniczymi, produktami leczniczymi rozszerzającymi naczynia obwodowe, dietą o małej zawartości sodu i odpowiednim odpoczynkiem w łóżku. Monitorowanie czynności serca u pacjentów przyjmujących epirubicynę jest szczególnie istotne i dlatego zaleca się ocenę czynności serca technikami nieinwazyjnymi.

Działania wczesne (tj. ostre) - wczesna kardiotoksyczność epirubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości zapisu EKG, takich jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Obserwowano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, jak również bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnóg pęczka Hisa. Działania te zwykle nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie klinicznie i na ogół nie wymagają przerwania leczenia epirubicyną.

Działania późne (tj. opóźnione) - opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Opisywano również powikłania występujące kilka miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne produktu leczniczego ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną.

Ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca zwiększa się szybko wraz ze zwiększeniem całkowitej dawki skumulowanej epirubicyny powyżej 900 mg/m² pc, lub mniejszą skumulowaną dawką u pacjentów po naświetleniu okolicy śródpiersia; w przypadku zastosowania dawki większej niż ta dawka skumulowana należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 5.1).

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i monitorować przez cały czas leczenia. Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie czynności serca (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerwanie leczenia po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia bramkowa z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić z zastosowaniem tej samej metody badania przez cały okres obserwacji.

Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii dawkę skumulowaną epirubicyny 900 mg/m² pc. można zwiększać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

Ustalając maksymalną skumulowaną dawkę epirubicyny, należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze o potencjalnie kardiotoksycznym działaniu. W trakcie stosowania zarówno standardowych jak i dużych dawek epirubicyny, można przekroczyć skumulowaną dawkę 900 do 1000 mg/m² pc. jedynie z zachowaniem największej ostrożności. W trakcie stosowania większych dawek, ryzyko nieodwracalnej zastoinowej niewydolności serca znacząco zwiększa się.

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności poantracyklinowej są: aktywne lub uśpione choroby układu krążenia, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolic śródpiersia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami oraz równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych zaburzających czynność skurczową serca lub produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5).

Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. U pacjentów w podeszłym wieku, dzieci i pacjentów z chorobami serca w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Kardiotoksyczność w następstwie stosowania epirubicyny może pojawić się po zastosowaniu mniejszych dawek skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka.

Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów jest addytywna.

Toksyczność hematologiczna - podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, epirubicyna może spowodować supresję szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia epirubicyną i w trakcie jego trwania należy wykonać badania hematologiczne, w tym profil białych krwinek (WBC). Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działania toksyczne tego produktu leczniczego. Leukopenia i neutropenia są na ogół cięższe przy stosowaniu schematów z dużymi dawkami produktu leczniczego. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu leczniczego; działanie to jest zwykle przemijające, a liczba WBC/ neutrofili wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21 dnia. Może również wystąpić trombocytopenia lub niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiej supresji szpiku kostnego mogą być: gorączka, zakażenie, posocznica/ sepsa, wstrząs septyczny, krwawienie, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Wtórna białaczka - u pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, opisywano wtórną białaczkę, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których te produkty lecznicze podaje się w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych cytotoksycznymi produktami leczniczymi oraz gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 roku do 3 lat (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego - epirubicyna jest substancją wywołującą wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu produktu leczniczego występuje zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej), które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po 3 tygodniu leczenia.

Czynność wątroby - główną drogą wydalania epirubicyny są wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w jego trakcie należy ocenić stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AspAT w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub zwiększoną aktywnością AspAT klirens produktu leczniczego może być zmniejszony, a jego ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować epirubicyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

Czynność nerek - przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy ocenić stężenie kreatyniny w osoczu. U pacjentów, u których stężenie kreatyniny wynosi > 5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Działanie w miejscu wstrzyknięcia - w następstwie wstrzyknięcia produktu leczniczego do małego naczynia lub powtarzania wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu leczniczego może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie - wydostanie się epirubicyny poza żyłę podczas wstrzykiwania może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia przedmiotowych, bądź podmiotowych objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania epirubicyny należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu leczniczego. Występujący ból można złagodzić poprzez ochłodzenie powierzchni podawania i utrzymywanie go w stanie schłodzenia przez 24 godziny. Ponieważ martwica może wystąpić po kilku tygodniach od wynaczynienia pacjent powinien być pod ścisła kontrolą lekarza. W przypadku wystąpienia martwicy należy się skonsultować z chirurgiem plastycznym w celu usunięcia martwej tkanki.

Inne - podobnie jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, podczas stosowania epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do śmierci).

Zespół lizy guza - epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania produktu leczniczego (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza należy nawadniać pacjenta, alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii poprzez podawanie allopurinolu.

Działanie immunosupresyjne/ zwiększona podatność na infekcje - podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom ze zmniejszoną przez chemioterapeutyki, w tym epirubicynę, odpornością może spowodować wystąpienie ciężkich lub prowadzących do zgonu zakażeń (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia układu rozrodczego - epirubicyna może mieć działanie genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, leczeni epirubicyną, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii. Pacjenci planujący potomstwo po zakończeniu leczenia powinni zasięgnąć konsultacji genetycznej (w razie potrzeby i dostępności).

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania produktu leczniczego

Podanie dopęcherzowe - dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak trudności w oddawaniu moczu, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, dyskomfort pęcherza moczowego, martwicę ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).

Podanie dotętnicze - dotętnicze podanie epirubicyny (przezcewnikowa embolizacja tętnicy w miejscowej lub obszarowej terapii pierwotnego lub przerzutowego nowotworu wątroby) może powodować (oprócz toksyczności ogólnej jakościowo podobnej do obserwowanej po podaniu dożylnym epirubicyny) miejscowe lub obszarowe zaburzenia obejmujące wrzody żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu produktu leczniczego do tętnicy żołądkowej) oraz zwężenie dróg żółciowych występujące z powodu polekowego pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Ta droga podania może doprowadzić do szerokiej martwicy tkanek, które uległy perfuzji.

1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 3,5 mg sodu. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę niskosodową.

Ogólne zasady - epirubicynę należy podawać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanych lekarzy, posiadających doświadczenie w stosowaniu cytotoksycznych produktów leczniczych.

Epirubicyny nie wolno podawać podskórnie lub domięśniowo.

Leczenie początkowe wymaga starannego monitorowania podstawowych parametrów laboratoryjnych i czynności serca.

Jeśli epirubicyna jest podawana w postaci ciągłej infuzji, to powinno się to odbywać poprzez cewnik w żyle centralnej.

Leczenie epirubicyną można rozpocząć po ustąpieniu objawów ostrej toksyczności związanych z wcześniej zastosowanym leczeniem cytotoksycznym, takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość oraz uogólnione zakażenie.

Stosowanie dużych dawek epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m² pc. co 3-4 tygodnie) prowadzi do

wystąpienia działań niepożądanych podobnych do obserwowanych po podaniu dawek standardowych (< 90 mg/m² pc. co 3-4 tygodnie), nasilenie neutropenii i zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej) może jednak być większe. Leczenie epirubicyną w dużych dawkach wymaga zwrócenia szczególnej uwagi na możliwe powikłania, zwłaszcza ciężką mielosupresję.

Czynność serca - leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, której objawem mogą być wczesne (ostre) lub (opóźnione) późne działania niepożądane.

Obejmują one utrzymujące się obniżenie amplitudy zespołu QRS, wydłużenie poza granice normy przerwy skurczowej (PEP/LVEF) oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Wczesne, kliniczne zdiagnozowanie niewydolności serca wywołanej przez środki cytostatyczne wydaje się być niezbędne do efektywnego leczenia glikozydami naparstnicy, moczopędnymi produktami leczniczymi, produktami leczniczymi rozszerzającymi naczynia obwodowe, dietą o małej zawartości sodu i odpowiednim odpoczynkiem w łóżku. Monitorowanie czynności serca u pacjentów przyjmujących epirubicynę jest szczególnie istotne i dlatego zaleca się ocenę czynności serca technikami nieinwazyjnymi.

Działania wczesne (tj. ostre) - wczesna kardiotoksyczność epirubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości zapisu EKG, takich jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Obserwowano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, jak również bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnóg pęczka Hisa. Działania te zwykle nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie klinicznie i na ogół nie wymagają przerwania leczenia epirubicyną.

Działania późne (tj. opóźnione) - opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Opisywano również powikłania występujące kilka miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne produktu leczniczego ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną.

Ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca zwiększa się szybko wraz ze zwiększeniem całkowitej dawki skumulowanej epirubicyny powyżej 900 mg/m² pc, lub mniejszą skumulowaną dawką u pacjentów po naświetleniu okolicy śródpiersia; w przypadku zastosowania dawki większej niż ta dawka skumulowana należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 5.1).

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i monitorować przez cały czas leczenia. Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie czynności serca (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerwanie leczenia po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia bramkowa z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić z zastosowaniem tej samej metody badania przez cały okres obserwacji.

Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii dawkę skumulowaną epirubicyny 900 mg/m² pc. można zwiększać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

Ustalając maksymalną skumulowaną dawkę epirubicyny, należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze o potencjalnie kardiotoksycznym działaniu. W trakcie stosowania zarówno standardowych jak i dużych dawek epirubicyny, można przekroczyć skumulowaną dawkę 900 do 1000 mg/m² pc. jedynie z zachowaniem największej ostrożności. W trakcie stosowania większych dawek, ryzyko nieodwracalnej zastoinowej niewydolności serca znacząco zwiększa się.

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności poantracyklinowej są: aktywne lub uśpione choroby układu krążenia, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolic śródpiersia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami oraz równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych zaburzających czynność skurczową serca lub produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5).

Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. U pacjentów w podeszłym wieku, dzieci i pacjentów z chorobami serca w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Kardiotoksyczność w następstwie stosowania epirubicyny może pojawić się po zastosowaniu mniejszych dawek skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka.

Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów jest addytywna.

Toksyczność hematologiczna - podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, epirubicyna może spowodować supresję szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia epirubicyną i w trakcie jego trwania należy wykonać badania hematologiczne, w tym profil białych krwinek (WBC). Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działania toksyczne tego produktu leczniczego. Leukopenia i neutropenia są na ogół cięższe przy stosowaniu schematów z dużymi dawkami produktu leczniczego. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu leczniczego; działanie to jest zwykle przemijające, a liczba WBC/ neutrofili wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21 dnia. Może również wystąpić trombocytopenia lub niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiej supresji szpiku kostnego mogą być: gorączka, zakażenie, posocznica/ sepsa, wstrząs septyczny, krwawienie, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Wtórna białaczka - u pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, opisywano wtórną białaczkę, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których te produkty lecznicze podaje się w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych cytotoksycznymi produktami leczniczymi oraz gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 roku do 3 lat (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego - epirubicyna jest substancją wywołującą wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu produktu leczniczego występuje zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej), które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po 3 tygodniu leczenia.

Czynność wątroby - główną drogą wydalania epirubicyny są wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w jego trakcie należy ocenić stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AspAT w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub zwiększoną aktywnością AspAT klirens produktu leczniczego może być zmniejszony, a jego ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować epirubicyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

Czynność nerek - przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy ocenić stężenie kreatyniny w osoczu. U pacjentów, u których stężenie kreatyniny wynosi > 5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Działanie w miejscu wstrzyknięcia - w następstwie wstrzyknięcia produktu leczniczego do małego naczynia lub powtarzania wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu leczniczego może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie - wydostanie się epirubicyny poza żyłę podczas wstrzykiwania może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia przedmiotowych, bądź podmiotowych objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania epirubicyny należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu leczniczego. Występujący ból można złagodzić poprzez ochłodzenie powierzchni podawania i utrzymywanie go w stanie schłodzenia przez 24 godziny. Ponieważ martwica może wystąpić po kilku tygodniach od wynaczynienia pacjent powinien być pod ścisła kontrolą lekarza. W przypadku wystąpienia martwicy należy się skonsultować z chirurgiem plastycznym w celu usunięcia martwej tkanki.

Inne - podobnie jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, podczas stosowania epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do śmierci).

Zespół lizy guza - epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania produktu leczniczego (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza należy nawadniać pacjenta, alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii poprzez podawanie allopurinolu.

Działanie immunosupresyjne/ zwiększona podatność na infekcje - podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom ze zmniejszoną przez chemioterapeutyki, w tym epirubicynę, odpornością może spowodować wystąpienie ciężkich lub prowadzących do zgonu zakażeń (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia układu rozrodczego - epirubicyna może mieć działanie genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, leczeni epirubicyną, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii. Pacjenci planujący potomstwo po zakończeniu leczenia powinni zasięgnąć konsultacji genetycznej (w razie potrzeby i dostępności).

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania produktu leczniczego

Podanie dopęcherzowe - dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak trudności w oddawaniu moczu, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, dyskomfort pęcherza moczowego, martwicę ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).

Podanie dotętnicze - dotętnicze podanie epirubicyny (przezcewnikowa embolizacja tętnicy w miejscowej lub obszarowej terapii pierwotnego lub przerzutowego nowotworu wątroby) może powodować (oprócz toksyczności ogólnej jakościowo podobnej do obserwowanej po podaniu dożylnym epirubicyny) miejscowe lub obszarowe zaburzenia obejmujące wrzody żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu produktu leczniczego do tętnicy żołądkowej) oraz zwężenie dróg żółciowych występujące z powodu polekowego pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Ta droga podania może doprowadzić do szerokiej martwicy tkanek, które uległy perfuzji.

1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 3,5 mg sodu. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę niskosodową.