Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Accord tabletki powlekane | 200mg+245mg | 60 tabl.

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg tenofowiru dizoproksylu (co odpowiada 136 mg tenofowiru ).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 227,2 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

Stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zakażenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934, patrz CHPL : punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że maj ą możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) tenofowirem dizoproksylem , były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretro wirusowymi.

Profilaktyka przedekspozycyjna : W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymuj ącą placebo ( iPrEx , Partners PrEP ), w których 2830 osób dorosłych niezakażonych HIV-1 otrzymywało produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej , nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 i 87 tygodni. Najczęściej występuj ącym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie otrzymuj ącej produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w badaniu iPrEx był ból głowy (1%).

Tabelaryczney podsumowanie działań niepożądanych

Działania niepożądane, przypuszczalnie maj ące związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem substancji czynnych produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacj ą układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszaj ącym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000).

Tabela 2: podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych ze poszczególnymi składnikami produktu leczniczego t.j. emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

1

 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowirem dizoproksylem .

2

 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja).

3

 To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych , kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych , kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu do tenofowiru dizoproksylu . Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymuj ących emtrycytabinę w randomizowanych , kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub tenofowiru dizoproksylu w randomizowanych , kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319).

Opis wybranych działań niepożądanych

Niewydolność nerek: Ponieważ produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu . Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci jednocześnie otrzymuj ący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym ) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu (patrz CHPL : punkt 4.4).

Interakcje z dydanozyną: Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny , ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych maj ących związek z dydanozyną (patrz CHPL : punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończ ące się zgonem.

Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa cia ła oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołuj ące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz CHPL : punkt 4.4).

Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz CHPL : punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w tej grupie pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.2).

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby z zaburzeniami czynności nerek: Ponieważ tenofowir dizoproksyl może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich osób z niewydolnością nerek otrzymuj ących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord (patrz CHPL : punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV/ HBV lub HCV: Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby pacjentów pacjentów zakażonych HIV, u których występowało jednoczesne zakażenie HBV (n=13) lub HCV (n=26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez jednoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@ urpl . gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Terapia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Leczenie zakażenia HIV lub zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych: jedna tabletka jeden raz na dobę.

Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord, dostępne są produkty zawieraj ące samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków.

Jeżeli pominięto dawkę produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord należy przyj ąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyj ę cia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyj ę cia produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyj ę cia produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord, nie należy przyjmować drugiej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz CHPL : punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Emtricitabinę i tenofowir dizoproksyl należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższaj ą możliwe zagrożenia. patrz CHPL : tabela 1.

Tabela 1: Zalecenia dotycz ące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności wątroby: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz CHPL : punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord z pożywieniem.

Tabletki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.

Informacje ogólne

Przenoszenie HIV: Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu zapobieżenia zakażeniu, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawieraj ącymi mutacje

Należy unikać stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawieraj ącymi mutacj ę K65R (patrz CHPL : punkt 5.1).

Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie jest znany.

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord należy stosować w profilaktyce przed ekspozycyjnej jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1 obejmuj ącej stosowanie innych środków zapobiegaj ących zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).

Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1:

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz CHPL : punkt 4.3). Należy często i regularnie sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesi ące ), stosując złożony test antygen/przeciwciało w trakcie przyjmowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w profilaktyce przedekspozycyjnej .

Sam produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmuj ących tylko produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord zaobserwowano mutacje HIV-1 nios ące oporność.

Jeżeli występuj ą objawy kliniczne wskazuj ące na ostre zakażenie wirusowe i w ostatnim okresie (< 1 miesi ąca ) podejrzewa się narażenie na HIV-1, należy opóźnić podanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w profilaktyce przedekspozycyjnej potwierdzić status HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania:

Należy poinformować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego schematu dawkowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord. Skuteczność produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mog ących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotycz ących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV ) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotycz ące terapii zakażenia HIV.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w PrEP u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. patrz CHPL : także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem poniżej.

Tenofowir dizoproksyl jest wskazany do leczenia HBV , a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV . Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV .

Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV , którzy przerwali stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u pacjentów ze znacz ącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie jest wymagana modyfikacja

dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniej ącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Wpływ na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi"ego) (patrz CHPL : punkt 4.8).

U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny.

U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.

U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek.

patrz CHPL : także punkt Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej.

Pacjenci zakażeni HIV-1:

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz CHPL : punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord. Przerwanie leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz CHPL : punkt 4.2).

Ograniczone dane z badań klinicznych wskazuj ą, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymuj ących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszaj ąca się czynność nerek (patrz CHPL : punkt 5.2). Z tego powodu w przypadku stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymuj ących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagaj ących hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniej szenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w PrEP :

Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny < 60 ml/min i dlatego nie jest on zalecany do stosowania w tej populacji. Jeżeli u którejkolwiek osoby otrzymuj ącej produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz CHPL : punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord.

Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniaj ące się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz CHPL : punkt 4.8). W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Zakażenie HIV-1:

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo , w którym porównywano tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem , w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD ) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmuj ącej tenofowir dizoproksyl . W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazuj ących na znacz ące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowi ącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, narażonych na duże ryzyko złamań.

Stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w PrEP :

W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD . W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24. tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w dawce 200 mg + 245 mg codziennie w ramach profilaktyki (n=247) w porównaniu z placebo (n=251).

Masa cia ła i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy cia ła oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy cia ła nie ma przekonuj ących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotycz ącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny , dydanozyny i zydowudyny . Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawieraj ących zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia ) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijaj ące . Rzadko zgłaszano ujawniaj ące się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napi ę cia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijaj ące czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występuj ą ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotycz ących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołuj ące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powoduj ąca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpocz ę cia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmuj ących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy maj ących doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresj ą, podwyższonym wskaźnikiem masy cia ła), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwaj ą bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Należy unikać podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz CHPL : punkt

4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord i leków o działaniu nefrotoksycznym , należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord podaje się jednocześnie z NLPZ , należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymuj ących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.

Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawieraj ącymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl , alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny , takie jak lamiwudyna (patrz CHPL : punkt 4.5). Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie należy przyjmować jednocześnie z dipiwoksylem adefowirem .

Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem

Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem i sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawieraj ącym tenofowir dizoproksyl i lek wzmacniaj ący właściwości farmakokinetyczne ( rytonawir lub kobicystat ).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru i sofosbuwiru oraz leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmuj ących ledipaswir i sofosbuwir jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występuj ą u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem .

Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny :

Jednoczesne podawanie nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych maj ących związek z dydanozyną (patrz CHPL : punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończ ące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększaj ącej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowirem dizoproksylem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej w kilku badanych skojarzeniach.

Leczenie trzema nukleozydami

Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę fumaran tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem , bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych leków również wykazuj ą podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord z trzecim analogiem nukleozydu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u osób w podeszłym wieku.

Substancje pomocnicze

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord zawiera laktozę jednowodną. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występuj ącą dziedziczną nietolerancj ą galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Informacje ogólne

Przenoszenie HIV: Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu zapobieżenia zakażeniu, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawieraj ącymi mutacje

Należy unikać stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawieraj ącymi mutacj ę K65R (patrz CHPL : punkt 5.1).

Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie jest znany.

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord należy stosować w profilaktyce przed ekspozycyjnej jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1 obejmuj ącej stosowanie innych środków zapobiegaj ących zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).

Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1:

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz CHPL : punkt 4.3). Należy często i regularnie sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesi ące ), stosując złożony test antygen/przeciwciało w trakcie przyjmowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w profilaktyce przedekspozycyjnej .

Sam produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmuj ących tylko produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord zaobserwowano mutacje HIV-1 nios ące oporność.

Jeżeli występuj ą objawy kliniczne wskazuj ące na ostre zakażenie wirusowe i w ostatnim okresie (< 1 miesi ąca ) podejrzewa się narażenie na HIV-1, należy opóźnić podanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w profilaktyce przedekspozycyjnej potwierdzić status HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania:

Należy poinformować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego schematu dawkowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord. Skuteczność produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mog ących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotycz ących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV ) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotycz ące terapii zakażenia HIV.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w PrEP u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. patrz CHPL : także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem poniżej.

Tenofowir dizoproksyl jest wskazany do leczenia HBV , a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV . Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV .

Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV , którzy przerwali stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u pacjentów ze znacz ącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie jest wymagana modyfikacja

dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniej ącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Wpływ na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi"ego) (patrz CHPL : punkt 4.8).

U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny.

U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.

U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek.

patrz CHPL : także punkt Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej.

Pacjenci zakażeni HIV-1:

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz CHPL : punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord. Przerwanie leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz CHPL : punkt 4.2).

Ograniczone dane z badań klinicznych wskazuj ą, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymuj ących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszaj ąca się czynność nerek (patrz CHPL : punkt 5.2). Z tego powodu w przypadku stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymuj ących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagaj ących hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniej szenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w PrEP :

Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny < 60 ml/min i dlatego nie jest on zalecany do stosowania w tej populacji. Jeżeli u którejkolwiek osoby otrzymuj ącej produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz CHPL : punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord.

Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniaj ące się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz CHPL : punkt 4.8). W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Zakażenie HIV-1:

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo , w którym porównywano tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem , w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD ) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmuj ącej tenofowir dizoproksyl . W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazuj ących na znacz ące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowi ącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, narażonych na duże ryzyko złamań.

Stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord w PrEP :

W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD . W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24. tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w dawce 200 mg + 245 mg codziennie w ramach profilaktyki (n=247) w porównaniu z placebo (n=251).

Masa cia ła i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy cia ła oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy cia ła nie ma przekonuj ących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotycz ącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny , dydanozyny i zydowudyny . Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawieraj ących zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia ) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijaj ące . Rzadko zgłaszano ujawniaj ące się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napi ę cia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijaj ące czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występuj ą ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotycz ących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołuj ące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powoduj ąca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpocz ę cia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmuj ących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy maj ących doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresj ą, podwyższonym wskaźnikiem masy cia ła), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwaj ą bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Należy unikać podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz CHPL : punkt

4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord i leków o działaniu nefrotoksycznym , należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord podaje się jednocześnie z NLPZ , należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymuj ących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.

Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawieraj ącymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl , alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny , takie jak lamiwudyna (patrz CHPL : punkt 4.5). Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord nie należy przyjmować jednocześnie z dipiwoksylem adefowirem .

Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem

Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem i sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawieraj ącym tenofowir dizoproksyl i lek wzmacniaj ący właściwości farmakokinetyczne ( rytonawir lub kobicystat ).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru i sofosbuwiru oraz leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmuj ących ledipaswir i sofosbuwir jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występuj ą u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem .

Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny :

Jednoczesne podawanie nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych maj ących związek z dydanozyną (patrz CHPL : punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończ ące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększaj ącej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowirem dizoproksylem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej w kilku badanych skojarzeniach.

Leczenie trzema nukleozydami

Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę fumaran tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem , bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych leków również wykazuj ą podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord z trzecim analogiem nukleozydu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord u osób w podeszłym wieku.

Substancje pomocnicze

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accord zawiera laktozę jednowodną. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występuj ącą dziedziczną nietolerancj ą galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.