DILORYM

Każda tabletka powlekana zawiera 6,25 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). 

Każda tabletka powlekana zawiera 6,25 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Każda tabletka powlekana zawiera 12,5 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Każda tabletka powlekana zawiera 12,5 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu : laktoza jednowodna (68,055 mg dla produktu Dilorym , 6,25 mg + 5 mg; 65,360 mg dla produktu Dilorym , 6,25 mg + 7,5 mg; 78,710 mg dla produktu Dilorym , 12,5 mg + 5 mg; 76,015 mg dla produktu Dilorym , 12,5 mg + 7,5 mg; 85,530 mg dla produktu Dilorym , 25 mg + 5 mg i 82,835 mg dla produktu Dilorym , 25 mg + 7,5 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

–Nadwrażliwość na substancje czynne, na inne beta-adrenolityki lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

–Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

–Ostra lub niestabilna/niewyrównana niewydolność serca.

–Niestabilna dławica piersiowa.

–Dławica Prinzmetala .

–Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia.

–Zespół chorego węzła zatokowego (w tym blok węzłowo-przedsionkowy).

–Objawowa lub ciężka bradykardia (poniżej 50 skurczów na minutę).

–Ostry zawał mięśnia sercowego.

–Wstrząs kardiogenny .

–Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez stymulator serca).

–Ciężka choroba naczyń obwodowych (np. objaw Raynauda ).

–Ciężkie niedociśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie tętnicze < 90 mmHg , rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 50 mmHg ).

–Przewlekła obturacyjna choroba płuc związana ze zwężeniem oskrzeli.

–Skurcz oskrzeli lub astma oskrzelowa w wywiadzie.

–Kwasica metaboliczna.

–Nieleczony guz chromochłonny .

–Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem , które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5).

–Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami izoenzymów 3A4 cytochromu P450, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze ( ketokonazol , itrakonazol ), antybiotyki makrolidowe ( klarytromycyna , erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna , telitromycyna ), inhibitory proteazy HIV ( nelfinawir , rytonawir ) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2).

–Ciąża, karmienie piersią oraz stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Odnośnie karwedylolu , częstość występowania działań niepożądanych nie zależy od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i bradykardii.

Odnośnie iwabradyny , najczęstsze działania niepożądane, wrażenia wzrokowe o typie błysków ( fosfeny ) i bradykardia, zależą od dawki i są związane z działaniem farmakologicznym produktu leczniczego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane, obserwowane podczas leczenia karwedylolem i iwabradyną, podawanymi w oddzielnych preparatach, przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układowo – narządową i następującymi określeniami częstości wg MedDRA : bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000);nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układowo - narządowa MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
		Karwedylol	Iwabradyna
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie oskrzeli	Często	-
	Zapalenie płuc	Często	-
	Zakażenia górnych dróg oddechowych	Często	-
	Zakażenia dróg moczowych	Często	-
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Często	-
	Eozynofilia	-	Niezbyt często
	Małopłytkowość	Rzadko	-
	Leukopenia	Bardzo rzadko	-
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje alergiczne (nadwrażliwość)	Bardzo rzadko	-
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipercholesterolemia	Często	-
	Pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi (hiperglikemia lub hipoglikemia) u pacjentów z cukrzycą	Często	-
	Cukrzyca	Często	-
	Hiperurykemia	-	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Depresyjny nastrój, depresja	Często	-
	Zaburzenia snu, koszmary senne	Niezbyt często	-
	Splątanie	Niezbyt często	-
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często	Często
	Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego	Bardzo często	Często
	Omdlenie	Niezbyt często	Niezbyt często
	Stan przedomdleniowy	Niezbyt często	-
	Parestezja	Niezbyt często	-

Klasyfikacja	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia oka	Zmniejszone wydzielanie łez	Często	-
	Wrażenia wzrokowe o typie błysków ( fosfeny )	-	Bardzo często
	Zaburzenia widzenia	Często	Niezbyt często
	Podrażnienie oczu	Często	-
	Niewyraźne widzenie	-	Często
	Podwójne widzenie	-	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego	-	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Niewydolność serca	Bardzo często	-
	Bradykardia	Często	Często
	Obrzęk płuc	Często	-
	Obrzęk (w tym obrzęk uogólniony i obwodowy oraz obrzęk okolic narządów płciowych i stóp, zwiększenie objętości krwi krążącej i zatrzymanie płynów)	Często	-
	Blok przedsionkowo-komorowy	Niezbyt często	-
	Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PQ w badaniu EKG)	-	Często
	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia	-	Bardzo rzadko
	Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia	-	Bardzo rzadko
	Skurcze dodatkowe komorowe	-	Często
	Migotanie przedsionków	-	Często
	Dławica piersiowa	Niezbyt często	-
	Kołatanie serca	-	Niezbyt często
	Skurcze dodatkowe nadkomorowe	-	Niezbyt często
	Zespół chorego węzła zatokowego	-	Bardzo rzadko
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze	Bardzo często	Niezbyt często (prawdopodobnie związane z bradykardią)
	Niedociśnienie ortostatyczne	Często	-
	Zaburzenia krążenia obwodowego (zimne kończyny, choroba naczyń obwodowych, zaostrzenie chromania przestankowego i objawu Raynauda )	Często	-
	Niekontrolowane ciśnienie tętnicze	-	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Często	Niezbyt często
	Astma u predysponowanych pacjentów	Często	-
	Przekrwienie błony śluzowej nosa	Rzadko	-
	Świszczący oddech	Rzadko	-
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często	Niezbyt często
	Zaparcie	Niezbyt często	Niezbyt często
	Biegunka	Często	Niezbyt często
	Ból brzucha	Często	Niezbyt często*
	Wymioty	Często	-
	Suchość błony śluzowej jamy ustnej	Rzadko	-
	Niestrawność	Często	-
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Reakcje skórne (takie jak wysypka alergiczna, zapalenie skóry, pokrzywka, świąd i nasilone pocenie)	Niezbyt często	-
Klasyfikacja	Działania niepożądane	Częstość występowania
	Reakcje podobne do liszaja płaskiego, łuszczyca lub wysypka łuszczycopodobna (występująca po kilku tygodniach lub latach po rozpoczęciu leczenia) - mogą się nasilić istniejące zmiany	Niezbyt często	-
	Łysienie	Niezbyt często	-
	Obrzęk naczynioruchowy	-	Niezbyt często
	Wysypka	-	Niezbyt często
	Rumień	-	Rzadko
	Ciężkie reakcje skórne (takie jak rumień wielopostaciowy, zespół StevensaJohnsona , toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka)	Bardzo rzadko	-
	Świąd	-	Rzadko
	Pokrzywka	-	Rzadko
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Ból kończyn	Często	-
	Dna moczanowa	Często	-
	Kurcze mięśni	-	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek u pacjentów z uogólnioną chorobą naczyń i (lub) istniejącym pogorszeniem czynności nerek	Często	-
	Zaburzenia oddawania moczu	Często	-
	Nietrzymanie moczu u kobiet	Bardzo rzadko	-
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, zmęczenie	Bardzo często	Niezbyt często
	Ból	Często	-
	Złe samopoczucie (prawdopodobnie związane z bradykardią)	-	Rzadko
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała	Często	-
	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	-	Niezbyt często
	Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG	-	Niezbyt często
	Zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT , AspAT oraz GGTP	Bardzo rzadko	-
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Impotencja, zaburzenia erekcji	Niezbyt często	-

* Częstość oszacowana na podstawie badań klinicznych dla zdarzeń niepożądanych zgłaszanych spontanicznie. 

Opis wybranych działań niepożądanych

Karwedylol

Zawroty głowy, omdlenie, ból głowy i osłabienie są zazwyczaj łagodne i występują częściej na początku leczenia.

Niewydolność serca to często zgłaszane zdarzenie niepożądane, zarówno u pacjentów z grupy placebo, jak i u pacjentów leczonych karwedylolem (odpowiednio 14,5% i 15,4% w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca po ostrym zawale serca).

Przemijające pogorszenie czynności nerek obserwowano podczas leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca i uogólnioną chorobą naczyń i (lub) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Szczególnie nieselektywne beta-adrenolityki mogą powodować ujawnienie cukrzycy utajonej, nasilenie objawów istniejącej cukrzycy oraz pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi. Także podczas leczenia karwedylolem mogą wystąpić niewielkie zaburzenia stężenia glukozy, chociaż nie zdarza się to często. 

Karwedylol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po zakończeniu leczenia.

Iwabradyna

Wrażenia wzrokowe o typie błysków ( fosfeny ) zgłaszało 14,5% pacjentów, którzy opisywali je jako przemijające widzenie silnego światła w ograniczonej części pola widzenia,. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłe zmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lub zwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency ). Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia, a w późniejszym okresie mogą się one powtarzać. Fosfeny są na ogół łagodne do umiarkowanych, ustępują w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków (77,5%) w czasie leczenia. Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego albo przerwało leczenie w związku z wystąpieniem fosfenów.

Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 – 3 miesięcy leczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością akcji serca wynoszącą 40 skurczów na minutę lub mniej.

W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkich podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań klinicznych II/III fazy , trwających co najmniej 3 miesiące, z udziałem ponad 40 000 pacjentów, częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną, w porównaniu do 4,08% w grupie kontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI (1,15-1,39). 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Dilorym to jedna tabletka dwa razy na dobę, przyjmowana rano i wieczorem.

Dilorym należy stosować wyłącznie u pacjentów, u których uzyskano kontrolę podczas jednoczesnego stosowania optymalnych dawek karwedylolu i iwabradyny w oddzielnych preparatach.

Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, należy oddzielnie dostosować dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny . Zaleca się, aby podczas dostosowywania dawkowania wykonywać regularne badania EKG lub zastosować 24-godzinne monitorowanie w warunkach ambulatoryjnych.

Jeżeli w czasie leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się poniżej 50 skurczów na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, należy zmniejszyć dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny . Po zmniejszeniu dawki należy monitorować częstość akcji serca (patrz punkt 4.4).

Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się poniżej 50 skurczów na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii.

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2) oraz skurczowym ciśnieniem tętniczym > 100 mmHg .

Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. Dilorym należy ostrożnie stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. 

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, ze skurczowym ciśnieniem tętniczym < 100 mmHg , zaleca się monitorowanie czynności nerek.

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki. 

Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). 

Dilorym jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku produkt Dilorym należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dilorym u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych dotyczących produktu Dilorym . Dane dotyczące iwabradyny przedstawiono w punkcie 5.1.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletkę produktu Dilorym należy przyjmować dwa razy na dobę, podczas posiłku (patrz punkt 5.2).

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową

Produkt Dilorym jest wskazany tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ iwabradyna nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), patrz punkt 5.1.

Mierzenie częstości akcji serca

Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie, jeśli częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 skurczów na minutę lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu ani zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Dilorym u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca, zakłócającymi czynność węzła zatokowego.

U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz punkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji, czy nie wystąpiło migotanie przedsionków (przetrwałe lub napadowe), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. 

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Dilorym .

Należy dokładnie kontrolować pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa , blok prawej odnogi pęczka Hisa ) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością akcji serca

Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Dilorym u pacjentów z częstością akcji serca wynoszącą przed leczeniem poniżej 50 skurczów na minutę (patrz punkt 4.3).

Jeżeli w czasie leczenia produktem Dilorym długotrwale zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 skurczów na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, należy zmniejszyć dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny , lub przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia

Jednoczesne stosowanie produktu Dilorym w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia, zmniejszającymi częstość akcji serca, takimi jak werapamil lub diltiazem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami lub antagonistami wapnia, pochodnymi dihydropirydyny , takimi jak amlodypina . Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Przewlekła niewydolność serca

Przed rozważeniem leczenia produktem Dilorym należy ustabilizować niewydolność serca. Nie zaleca się stosowania produktu Dilorym u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA z powodu ograniczonej ilości danych dotyczących stosowania iwabradyny w tej populacji. 

Dilorym należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z glikozydami naparstnicy, ponieważ te produkty, tak jak karwedylol , mogą zwalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe (patrz punkt 4.5).

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania produktu Dilorym bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania iwabradyny w takich przypadkach.

Widzenie

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu iwabradyny na siatkówkę podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Przerwanie leczenia

Podawanie iwabradyny można przerwać w razie potrzeby, jednak należy unikać nagłego przerwania leczenia beta-adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Po zaprzestaniu leczenia produktem Dilorym należy niezwłocznie rozpocząć podawanie preparatu jednoskładnikowego zawierającego karwedylol , aby zapewnić pacjentowi optymalną dawkę podtrzymującą karwedylolu . Dawkowanie karwedylolu w preparacie jednoskładnikowym należy zmniejszać stopniowo; na przykład przez zmniejszanie dawki dobowej o połowę co trzy doby. W razie potrzeby, w tym samym czasie należy rozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu dławicy piersiowej. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy, należy wolniej zmniejszać dawkę.

Czynność nerek w zastoinowej niewydolności serca

W czasie leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze < 100 mmHg ), z niedokrwienną chorobą serca i uogólnioną chorobą naczyń krwionośnych, i (lub) z niewydolnością nerek, obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek.

Pacjenci z niedociśnieniem tętniczym

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z niedociśnieniem łagodnym do umiarkowanego, dlatego u tych pacjentów iwabradynę należy stosować z ostrożnością. Dilorym jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze < 90 mmHg , rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 50 mmHg ), patrz punkt 4.3.

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca

Nie ma dowodów na to, że u pacjentów leczonych iwabradyną, u których przeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Dilorym .

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT

Należy unikać stosowania produktu Dilorym u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT , co może powodować wystąpienie ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza torsades de pointes .

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia

W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby pacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były przemijające i nie wpływały na skutek leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje leczenia, należy monitorować ciśnienie tętnicze.

Pacjenci z cukrzycą

Karwedylol może maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe ostrej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca w związku ze stosowaniem karwedylolu może sporadycznie wystąpić zaburzenie kontroli stężenia glukozy we krwi. Dlatego u pacjentów z cukrzycą otrzymujących Dilorym należy regularnie oznaczać stężenie glukozy we krwi oraz dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w razie potrzeby (patrz punkt 4.5).

Choroba naczyń obwodowych

U pacjentów z chorobami naczyń obwodowych należy stosować Dilorym z ostrożnością, ponieważ beta-adrenolityki mogą nasilać objawy choroby. To samo dotyczy pacjentów z zespołem Raynauda , ponieważ może wystąpić zaostrzenie objawów. Dilorym jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiej choroby naczyń obwodowych (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie ogólne i duże zabiegi chirurgiczne

Beta-adrenolityki zmniejszają ryzyko zaburzeń rytmu podczas znieczulenia ogólnego, ale zwiększa się ryzyko niedociśnienia tętniczego. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania pewnych leków znieczulających ze względu na ujemne, synergiczne działania inotropowe karwedylolu i leków znieczulających (patrz punkt 4.5). 

Tyreotoksykoza / nadczynność tarczycy

Beta-adrenolityki, takie jak karwedylol , mogą maskować objawy nadczynności tarczycy i objawy tyreotoksykozy.

Soczewki kontaktowe

Pacjentów noszących soczewki kontaktowe i leczonych produktem Dilorym należy uprzedzić o możliwym zmniejszeniu wydzielania łez ze względu zawarty w produkcie karwedylol .

Nadwrażliwość

Dilorym należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów poddawanych leczeniu odczulającemu, ponieważ beta-adrenolityki, takie jak karwedylol , mogą zwiększyć zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktycznych. 

Łuszczyca

U pacjentów z łuszczycą lub u pacjentów z łuszczycą w wywiadzie rodzinnym, związaną z leczeniem beta-adrenolitykami, Dilorym należy stosować tylko po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ beta-adrenolityki mogą nasilać reakcje skórne.

Guz chromochłonny

U pacjentów z guzem chromochłonnym leczenie alfa-adrenolitykiem należy rozpocząć przed zastosowaniem jakiegokolwiek beta-adrenolityku. Chociaż karwedylol ma farmakologiczne działanie blokujące receptory alfa- i beta-adrenergiczne, nie ma danych dotyczących stosowania karwedylolu w tym przypadku. 

Dlatego u pacjentów z podejrzewanym guzem chromochłonnym podczas stosowania produktu Dilorym należy zachować ostrożność.

Inne środki ostrożności

Ze względu na niewystarczające dane kliniczne, karwedylolu nie należy podawać pacjentom z niestabilnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym, niedociśnieniem ortostatycznym , ostrym zapaleniem mięśnia sercowego, hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawek serca lub drogi odpływu z komory, w końcowym stadium choroby tętnic obwodowych oraz pacjentom otrzymującym jednocześnie antagonistę receptora alfa ₁ -adrenergicznego lub agonistę receptora alfa ₂ -adrenergicznego.

Substancje pomocnicze

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. 

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową

Produkt Dilorym jest wskazany tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ iwabradyna nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), patrz punkt 5.1.

Mierzenie częstości akcji serca

Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie, jeśli częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 skurczów na minutę lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu ani zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Dilorym u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca, zakłócającymi czynność węzła zatokowego.

U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz punkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji, czy nie wystąpiło migotanie przedsionków (przetrwałe lub napadowe), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. 

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Dilorym .

Należy dokładnie kontrolować pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa , blok prawej odnogi pęczka Hisa ) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością akcji serca

Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Dilorym u pacjentów z częstością akcji serca wynoszącą przed leczeniem poniżej 50 skurczów na minutę (patrz punkt 4.3).

Jeżeli w czasie leczenia produktem Dilorym długotrwale zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 skurczów na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, należy zmniejszyć dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny , lub przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia

Jednoczesne stosowanie produktu Dilorym w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia, zmniejszającymi częstość akcji serca, takimi jak werapamil lub diltiazem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami lub antagonistami wapnia, pochodnymi dihydropirydyny , takimi jak amlodypina . Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Przewlekła niewydolność serca

Przed rozważeniem leczenia produktem Dilorym należy ustabilizować niewydolność serca. Nie zaleca się stosowania produktu Dilorym u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA z powodu ograniczonej ilości danych dotyczących stosowania iwabradyny w tej populacji. 

Dilorym należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z glikozydami naparstnicy, ponieważ te produkty, tak jak karwedylol , mogą zwalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe (patrz punkt 4.5).

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania produktu Dilorym bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania iwabradyny w takich przypadkach.

Widzenie

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu iwabradyny na siatkówkę podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Przerwanie leczenia

Podawanie iwabradyny można przerwać w razie potrzeby, jednak należy unikać nagłego przerwania leczenia beta-adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Po zaprzestaniu leczenia produktem Dilorym należy niezwłocznie rozpocząć podawanie preparatu jednoskładnikowego zawierającego karwedylol , aby zapewnić pacjentowi optymalną dawkę podtrzymującą karwedylolu . Dawkowanie karwedylolu w preparacie jednoskładnikowym należy zmniejszać stopniowo; na przykład przez zmniejszanie dawki dobowej o połowę co trzy doby. W razie potrzeby, w tym samym czasie należy rozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu dławicy piersiowej. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy, należy wolniej zmniejszać dawkę.

Czynność nerek w zastoinowej niewydolności serca

W czasie leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze < 100 mmHg ), z niedokrwienną chorobą serca i uogólnioną chorobą naczyń krwionośnych, i (lub) z niewydolnością nerek, obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek.

Pacjenci z niedociśnieniem tętniczym

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z niedociśnieniem łagodnym do umiarkowanego, dlatego u tych pacjentów iwabradynę należy stosować z ostrożnością. Dilorym jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze < 90 mmHg , rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 50 mmHg ), patrz punkt 4.3.

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca

Nie ma dowodów na to, że u pacjentów leczonych iwabradyną, u których przeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Dilorym .

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT

Należy unikać stosowania produktu Dilorym u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT , co może powodować wystąpienie ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza torsades de pointes .

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia

W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby pacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były przemijające i nie wpływały na skutek leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje leczenia, należy monitorować ciśnienie tętnicze.

Pacjenci z cukrzycą

Karwedylol może maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe ostrej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca w związku ze stosowaniem karwedylolu może sporadycznie wystąpić zaburzenie kontroli stężenia glukozy we krwi. Dlatego u pacjentów z cukrzycą otrzymujących Dilorym należy regularnie oznaczać stężenie glukozy we krwi oraz dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w razie potrzeby (patrz punkt 4.5).

Choroba naczyń obwodowych

U pacjentów z chorobami naczyń obwodowych należy stosować Dilorym z ostrożnością, ponieważ beta-adrenolityki mogą nasilać objawy choroby. To samo dotyczy pacjentów z zespołem Raynauda , ponieważ może wystąpić zaostrzenie objawów. Dilorym jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiej choroby naczyń obwodowych (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie ogólne i duże zabiegi chirurgiczne

Beta-adrenolityki zmniejszają ryzyko zaburzeń rytmu podczas znieczulenia ogólnego, ale zwiększa się ryzyko niedociśnienia tętniczego. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania pewnych leków znieczulających ze względu na ujemne, synergiczne działania inotropowe karwedylolu i leków znieczulających (patrz punkt 4.5). 

Tyreotoksykoza / nadczynność tarczycy

Beta-adrenolityki, takie jak karwedylol , mogą maskować objawy nadczynności tarczycy i objawy tyreotoksykozy.

Soczewki kontaktowe

Pacjentów noszących soczewki kontaktowe i leczonych produktem Dilorym należy uprzedzić o możliwym zmniejszeniu wydzielania łez ze względu zawarty w produkcie karwedylol .

Nadwrażliwość

Dilorym należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów poddawanych leczeniu odczulającemu, ponieważ beta-adrenolityki, takie jak karwedylol , mogą zwiększyć zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktycznych. 

Łuszczyca

U pacjentów z łuszczycą lub u pacjentów z łuszczycą w wywiadzie rodzinnym, związaną z leczeniem beta-adrenolitykami, Dilorym należy stosować tylko po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ beta-adrenolityki mogą nasilać reakcje skórne.

Guz chromochłonny

U pacjentów z guzem chromochłonnym leczenie alfa-adrenolitykiem należy rozpocząć przed zastosowaniem jakiegokolwiek beta-adrenolityku. Chociaż karwedylol ma farmakologiczne działanie blokujące receptory alfa- i beta-adrenergiczne, nie ma danych dotyczących stosowania karwedylolu w tym przypadku. 

Dlatego u pacjentów z podejrzewanym guzem chromochłonnym podczas stosowania produktu Dilorym należy zachować ostrożność.

Inne środki ostrożności

Ze względu na niewystarczające dane kliniczne, karwedylolu nie należy podawać pacjentom z niestabilnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym, niedociśnieniem ortostatycznym , ostrym zapaleniem mięśnia sercowego, hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawek serca lub drogi odpływu z komory, w końcowym stadium choroby tętnic obwodowych oraz pacjentom otrzymującym jednocześnie antagonistę receptora alfa ₁ -adrenergicznego lub agonistę receptora alfa ₂ -adrenergicznego.

Substancje pomocnicze

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.