DILORYM

Każda tabletka powlekana zawiera 6,25 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). 

Każda tabletka powlekana zawiera 6,25 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Każda tabletka powlekana zawiera 12,5 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Każda tabletka powlekana zawiera 12,5 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu : laktoza jednowodna (68,055 mg dla produktu Dilorym , 6,25 mg + 5 mg; 65,360 mg dla produktu Dilorym , 6,25 mg + 7,5 mg; 78,710 mg dla produktu Dilorym , 12,5 mg + 5 mg; 76,015 mg dla produktu Dilorym , 12,5 mg + 7,5 mg; 85,530 mg dla produktu Dilorym , 25 mg + 5 mg i 82,835 mg dla produktu Dilorym , 25 mg + 7,5 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

–Nadwrażliwość na substancje czynne, na inne beta-adrenolityki lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

–Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

–Ostra lub niestabilna/niewyrównana niewydolność serca.

–Niestabilna dławica piersiowa.

–Dławica Prinzmetala .

–Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia.

–Zespół chorego węzła zatokowego (w tym blok węzłowo-przedsionkowy).

–Objawowa lub ciężka bradykardia (poniżej 50 skurczów na minutę).

–Ostry zawał mięśnia sercowego.

–Wstrząs kardiogenny .

–Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez stymulator serca).

–Ciężka choroba naczyń obwodowych (np. objaw Raynauda ).

–Ciężkie niedociśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie tętnicze < 90 mmHg , rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 50 mmHg ).

–Przewlekła obturacyjna choroba płuc związana ze zwężeniem oskrzeli.

–Skurcz oskrzeli lub astma oskrzelowa w wywiadzie.

–Kwasica metaboliczna.

–Nieleczony guz chromochłonny .

–Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem , które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5).

–Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami izoenzymów 3A4 cytochromu P450, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze ( ketokonazol , itrakonazol ), antybiotyki makrolidowe ( klarytromycyna , erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna , telitromycyna ), inhibitory proteazy HIV ( nelfinawir , rytonawir ) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2).

–Ciąża, karmienie piersią oraz stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Odnośnie karwedylolu , częstość występowania działań niepożądanych nie zależy od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i bradykardii.

Odnośnie iwabradyny , najczęstsze działania niepożądane, wrażenia wzrokowe o typie błysków ( fosfeny ) i bradykardia, zależą od dawki i są związane z działaniem farmakologicznym produktu leczniczego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane, obserwowane podczas leczenia karwedylolem i iwabradyną, podawanymi w oddzielnych preparatach, przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układowo – narządową i następującymi określeniami częstości wg MedDRA : bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000);nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układowo - narządowa MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
		Karwedylol	Iwabradyna
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie oskrzeli	Często	-
	Zapalenie płuc	Często	-
	Zakażenia górnych dróg oddechowych	Często	-
	Zakażenia dróg moczowych	Często	-
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Często	-
	Eozynofilia	-	Niezbyt często
	Małopłytkowość	Rzadko	-
	Leukopenia	Bardzo rzadko	-
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje alergiczne (nadwrażliwość)	Bardzo rzadko	-
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipercholesterolemia	Często	-
	Pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi (hiperglikemia lub hipoglikemia) u pacjentów z cukrzycą	Często	-
	Cukrzyca	Często	-
	Hiperurykemia	-	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Depresyjny nastrój, depresja	Często	-
	Zaburzenia snu, koszmary senne	Niezbyt często	-
	Splątanie	Niezbyt często	-
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często	Często
	Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego	Bardzo często	Często
	Omdlenie	Niezbyt często	Niezbyt często
	Stan przedomdleniowy	Niezbyt często	-
	Parestezja	Niezbyt często	-

Klasyfikacja	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia oka	Zmniejszone wydzielanie łez	Często	-
	Wrażenia wzrokowe o typie błysków ( fosfeny )	-	Bardzo często
	Zaburzenia widzenia	Często	Niezbyt często
	Podrażnienie oczu	Często	-
	Niewyraźne widzenie	-	Często
	Podwójne widzenie	-	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego	-	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Niewydolność serca	Bardzo często	-
	Bradykardia	Często	Często
	Obrzęk płuc	Często	-
	Obrzęk (w tym obrzęk uogólniony i obwodowy oraz obrzęk okolic narządów płciowych i stóp, zwiększenie objętości krwi krążącej i zatrzymanie płynów)	Często	-
	Blok przedsionkowo-komorowy	Niezbyt często	-
	Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PQ w badaniu EKG)	-	Często
	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia	-	Bardzo rzadko
	Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia	-	Bardzo rzadko
	Skurcze dodatkowe komorowe	-	Często
	Migotanie przedsionków	-	Często
	Dławica piersiowa	Niezbyt często	-
	Kołatanie serca	-	Niezbyt często
	Skurcze dodatkowe nadkomorowe	-	Niezbyt często
	Zespół chorego węzła zatokowego	-	Bardzo rzadko
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze	Bardzo często	Niezbyt często (prawdopodobnie związane z bradykardią)
	Niedociśnienie ortostatyczne	Często	-
	Zaburzenia krążenia obwodowego (zimne kończyny, choroba naczyń obwodowych, zaostrzenie chromania przestankowego i objawu Raynauda )	Często	-
	Niekontrolowane ciśnienie tętnicze	-	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Często	Niezbyt często
	Astma u predysponowanych pacjentów	Często	-
	Przekrwienie błony śluzowej nosa	Rzadko	-
	Świszczący oddech	Rzadko	-
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często	Niezbyt często
	Zaparcie	Niezbyt często	Niezbyt często
	Biegunka	Często	Niezbyt często
	Ból brzucha	Często	Niezbyt często*
	Wymioty	Często	-
	Suchość błony śluzowej jamy ustnej	Rzadko	-
	Niestrawność	Często	-
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Reakcje skórne (takie jak wysypka alergiczna, zapalenie skóry, pokrzywka, świąd i nasilone pocenie)	Niezbyt często	-
Klasyfikacja	Działania niepożądane	Częstość występowania
	Reakcje podobne do liszaja płaskiego, łuszczyca lub wysypka łuszczycopodobna (występująca po kilku tygodniach lub latach po rozpoczęciu leczenia) - mogą się nasilić istniejące zmiany	Niezbyt często	-
	Łysienie	Niezbyt często	-
	Obrzęk naczynioruchowy	-	Niezbyt często
	Wysypka	-	Niezbyt często
	Rumień	-	Rzadko
	Ciężkie reakcje skórne (takie jak rumień wielopostaciowy, zespół StevensaJohnsona , toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka)	Bardzo rzadko	-
	Świąd	-	Rzadko
	Pokrzywka	-	Rzadko
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Ból kończyn	Często	-
	Dna moczanowa	Często	-
	Kurcze mięśni	-	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek u pacjentów z uogólnioną chorobą naczyń i (lub) istniejącym pogorszeniem czynności nerek	Często	-
	Zaburzenia oddawania moczu	Często	-
	Nietrzymanie moczu u kobiet	Bardzo rzadko	-
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, zmęczenie	Bardzo często	Niezbyt często
	Ból	Często	-
	Złe samopoczucie (prawdopodobnie związane z bradykardią)	-	Rzadko
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała	Często	-
	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	-	Niezbyt często
	Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG	-	Niezbyt często
	Zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT , AspAT oraz GGTP	Bardzo rzadko	-
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Impotencja, zaburzenia erekcji	Niezbyt często	-

* Częstość oszacowana na podstawie badań klinicznych dla zdarzeń niepożądanych zgłaszanych spontanicznie. 

Opis wybranych działań niepożądanych

Karwedylol

Zawroty głowy, omdlenie, ból głowy i osłabienie są zazwyczaj łagodne i występują częściej na początku leczenia.

Niewydolność serca to często zgłaszane zdarzenie niepożądane, zarówno u pacjentów z grupy placebo, jak i u pacjentów leczonych karwedylolem (odpowiednio 14,5% i 15,4% w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca po ostrym zawale serca).

Przemijające pogorszenie czynności nerek obserwowano podczas leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca i uogólnioną chorobą naczyń i (lub) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Szczególnie nieselektywne beta-adrenolityki mogą powodować ujawnienie cukrzycy utajonej, nasilenie objawów istniejącej cukrzycy oraz pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi. Także podczas leczenia karwedylolem mogą wystąpić niewielkie zaburzenia stężenia glukozy, chociaż nie zdarza się to często. 

Karwedylol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po zakończeniu leczenia.

Iwabradyna

Wrażenia wzrokowe o typie błysków ( fosfeny ) zgłaszało 14,5% pacjentów, którzy opisywali je jako przemijające widzenie silnego światła w ograniczonej części pola widzenia,. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłe zmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lub zwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency ). Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia, a w późniejszym okresie mogą się one powtarzać. Fosfeny są na ogół łagodne do umiarkowanych, ustępują w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków (77,5%) w czasie leczenia. Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego albo przerwało leczenie w związku z wystąpieniem fosfenów.

Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 – 3 miesięcy leczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością akcji serca wynoszącą 40 skurczów na minutę lub mniej.

W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkich podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań klinicznych II/III fazy , trwających co najmniej 3 miesiące, z udziałem ponad 40 000 pacjentów, częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną, w porównaniu do 4,08% w grupie kontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI (1,15-1,39). 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Dilorym to jedna tabletka dwa razy na dobę, przyjmowana rano i wieczorem.

Dilorym należy stosować wyłącznie u pacjentów, u których uzyskano kontrolę podczas jednoczesnego stosowania optymalnych dawek karwedylolu i iwabradyny w oddzielnych preparatach.

Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, należy oddzielnie dostosować dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny . Zaleca się, aby podczas dostosowywania dawkowania wykonywać regularne badania EKG lub zastosować 24-godzinne monitorowanie w warunkach ambulatoryjnych.

Jeżeli w czasie leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się poniżej 50 skurczów na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, należy zmniejszyć dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny . Po zmniejszeniu dawki należy monitorować częstość akcji serca (patrz punkt 4.4).

Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się poniżej 50 skurczów na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii.

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2) oraz skurczowym ciśnieniem tętniczym > 100 mmHg .

Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. Dilorym należy ostrożnie stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. 

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, ze skurczowym ciśnieniem tętniczym < 100 mmHg , zaleca się monitorowanie czynności nerek.

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki. 

Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). 

Dilorym jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku produkt Dilorym należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dilorym u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych dotyczących produktu Dilorym . Dane dotyczące iwabradyny przedstawiono w punkcie 5.1.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletkę produktu Dilorym należy przyjmować dwa razy na dobę, podczas posiłku (patrz punkt 5.2).

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową

Produkt Dilorym jest wskazany tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ iwabradyna nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), patrz punkt 5.1.

Mierzenie częstości akcji serca

Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie, jeśli częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 skurczów na minutę lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu ani zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Dilorym u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca, zakłócającymi czynność węzła zatokowego.

U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz punkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji, czy nie wystąpiło migotanie przedsionków (przetrwałe lub napadowe), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. 

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Dilorym .

Należy dokładnie kontrolować pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa , blok prawej odnogi pęczka Hisa ) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością akcji serca

Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Dilorym u pacjentów z częstością akcji serca wynoszącą przed leczeniem poniżej 50 skurczów na minutę (patrz punkt 4.3).

Jeżeli w czasie leczenia produktem Dilorym długotrwale zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 skurczów na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, należy zmniejszyć dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny , lub przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia

Jednoczesne stosowanie produktu Dilorym w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia, zmniejszającymi częstość akcji serca, takimi jak werapamil lub diltiazem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami lub antagonistami wapnia, pochodnymi dihydropirydyny , takimi jak amlodypina . Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Przewlekła niewydolność serca

Przed rozważeniem leczenia produktem Dilorym należy ustabilizować niewydolność serca. Nie zaleca się stosowania produktu Dilorym u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA z powodu ograniczonej ilości danych dotyczących stosowania iwabradyny w tej populacji. 

Dilorym należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z glikozydami naparstnicy, ponieważ te produkty, tak jak karwedylol , mogą zwalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe (patrz punkt 4.5).

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania produktu Dilorym bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania iwabradyny w takich przypadkach.

Widzenie

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu iwabradyny na siatkówkę podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Przerwanie leczenia

Podawanie iwabradyny można przerwać w razie potrzeby, jednak należy unikać nagłego przerwania leczenia beta-adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Po zaprzestaniu leczenia produktem Dilorym należy niezwłocznie rozpocząć podawanie preparatu jednoskładnikowego zawierającego karwedylol , aby zapewnić pacjentowi optymalną dawkę podtrzymującą karwedylolu . Dawkowanie karwedylolu w preparacie jednoskładnikowym należy zmniejszać stopniowo; na przykład przez zmniejszanie dawki dobowej o połowę co trzy doby. W razie potrzeby, w tym samym czasie należy rozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu dławicy piersiowej. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy, należy wolniej zmniejszać dawkę.

Czynność nerek w zastoinowej niewydolności serca

W czasie leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze < 100 mmHg ), z niedokrwienną chorobą serca i uogólnioną chorobą naczyń krwionośnych, i (lub) z niewydolnością nerek, obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek.

Pacjenci z niedociśnieniem tętniczym

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z niedociśnieniem łagodnym do umiarkowanego, dlatego u tych pacjentów iwabradynę należy stosować z ostrożnością. Dilorym jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze < 90 mmHg , rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 50 mmHg ), patrz punkt 4.3.

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca

Nie ma dowodów na to, że u pacjentów leczonych iwabradyną, u których przeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Dilorym .

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT

Należy unikać stosowania produktu Dilorym u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT , co może powodować wystąpienie ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza torsades de pointes .

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia

W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby pacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były przemijające i nie wpływały na skutek leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje leczenia, należy monitorować ciśnienie tętnicze.

Pacjenci z cukrzycą

Karwedylol może maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe ostrej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca w związku ze stosowaniem karwedylolu może sporadycznie wystąpić zaburzenie kontroli stężenia glukozy we krwi. Dlatego u pacjentów z cukrzycą otrzymujących Dilorym należy regularnie oznaczać stężenie glukozy we krwi oraz dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w razie potrzeby (patrz punkt 4.5).

Choroba naczyń obwodowych

U pacjentów z chorobami naczyń obwodowych należy stosować Dilorym z ostrożnością, ponieważ beta-adrenolityki mogą nasilać objawy choroby. To samo dotyczy pacjentów z zespołem Raynauda , ponieważ może wystąpić zaostrzenie objawów. Dilorym jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiej choroby naczyń obwodowych (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie ogólne i duże zabiegi chirurgiczne

Beta-adrenolityki zmniejszają ryzyko zaburzeń rytmu podczas znieczulenia ogólnego, ale zwiększa się ryzyko niedociśnienia tętniczego. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania pewnych leków znieczulających ze względu na ujemne, synergiczne działania inotropowe karwedylolu i leków znieczulających (patrz punkt 4.5). 

Tyreotoksykoza / nadczynność tarczycy

Beta-adrenolityki, takie jak karwedylol , mogą maskować objawy nadczynności tarczycy i objawy tyreotoksykozy.

Soczewki kontaktowe

Pacjentów noszących soczewki kontaktowe i leczonych produktem Dilorym należy uprzedzić o możliwym zmniejszeniu wydzielania łez ze względu zawarty w produkcie karwedylol .

Nadwrażliwość

Dilorym należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów poddawanych leczeniu odczulającemu, ponieważ beta-adrenolityki, takie jak karwedylol , mogą zwiększyć zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktycznych. 

Łuszczyca

U pacjentów z łuszczycą lub u pacjentów z łuszczycą w wywiadzie rodzinnym, związaną z leczeniem beta-adrenolitykami, Dilorym należy stosować tylko po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ beta-adrenolityki mogą nasilać reakcje skórne.

Guz chromochłonny

U pacjentów z guzem chromochłonnym leczenie alfa-adrenolitykiem należy rozpocząć przed zastosowaniem jakiegokolwiek beta-adrenolityku. Chociaż karwedylol ma farmakologiczne działanie blokujące receptory alfa- i beta-adrenergiczne, nie ma danych dotyczących stosowania karwedylolu w tym przypadku. 

Dlatego u pacjentów z podejrzewanym guzem chromochłonnym podczas stosowania produktu Dilorym należy zachować ostrożność.

Inne środki ostrożności

Ze względu na niewystarczające dane kliniczne, karwedylolu nie należy podawać pacjentom z niestabilnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym, niedociśnieniem ortostatycznym , ostrym zapaleniem mięśnia sercowego, hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawek serca lub drogi odpływu z komory, w końcowym stadium choroby tętnic obwodowych oraz pacjentom otrzymującym jednocześnie antagonistę receptora alfa ₁ -adrenergicznego lub agonistę receptora alfa ₂ -adrenergicznego.

Substancje pomocnicze

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. 

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową

Produkt Dilorym jest wskazany tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ iwabradyna nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), patrz punkt 5.1.

Mierzenie częstości akcji serca

Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie, jeśli częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 skurczów na minutę lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu ani zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Dilorym u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca, zakłócającymi czynność węzła zatokowego.

U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz punkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji, czy nie wystąpiło migotanie przedsionków (przetrwałe lub napadowe), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. 

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Dilorym .

Należy dokładnie kontrolować pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa , blok prawej odnogi pęczka Hisa ) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością akcji serca

Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Dilorym u pacjentów z częstością akcji serca wynoszącą przed leczeniem poniżej 50 skurczów na minutę (patrz punkt 4.3).

Jeżeli w czasie leczenia produktem Dilorym długotrwale zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 skurczów na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, należy zmniejszyć dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny , lub przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia

Jednoczesne stosowanie produktu Dilorym w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia, zmniejszającymi częstość akcji serca, takimi jak werapamil lub diltiazem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami lub antagonistami wapnia, pochodnymi dihydropirydyny , takimi jak amlodypina . Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Przewlekła niewydolność serca

Przed rozważeniem leczenia produktem Dilorym należy ustabilizować niewydolność serca. Nie zaleca się stosowania produktu Dilorym u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA z powodu ograniczonej ilości danych dotyczących stosowania iwabradyny w tej populacji. 

Dilorym należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z glikozydami naparstnicy, ponieważ te produkty, tak jak karwedylol , mogą zwalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe (patrz punkt 4.5).

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania produktu Dilorym bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania iwabradyny w takich przypadkach.

Widzenie

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu iwabradyny na siatkówkę podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Przerwanie leczenia

Podawanie iwabradyny można przerwać w razie potrzeby, jednak należy unikać nagłego przerwania leczenia beta-adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Po zaprzestaniu leczenia produktem Dilorym należy niezwłocznie rozpocząć podawanie preparatu jednoskładnikowego zawierającego karwedylol , aby zapewnić pacjentowi optymalną dawkę podtrzymującą karwedylolu . Dawkowanie karwedylolu w preparacie jednoskładnikowym należy zmniejszać stopniowo; na przykład przez zmniejszanie dawki dobowej o połowę co trzy doby. W razie potrzeby, w tym samym czasie należy rozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu dławicy piersiowej. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy, należy wolniej zmniejszać dawkę.

Czynność nerek w zastoinowej niewydolności serca

W czasie leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze < 100 mmHg ), z niedokrwienną chorobą serca i uogólnioną chorobą naczyń krwionośnych, i (lub) z niewydolnością nerek, obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek.

Pacjenci z niedociśnieniem tętniczym

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z niedociśnieniem łagodnym do umiarkowanego, dlatego u tych pacjentów iwabradynę należy stosować z ostrożnością. Dilorym jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze < 90 mmHg , rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 50 mmHg ), patrz punkt 4.3.

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca

Nie ma dowodów na to, że u pacjentów leczonych iwabradyną, u których przeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Dilorym .

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT

Należy unikać stosowania produktu Dilorym u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT , co może powodować wystąpienie ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza torsades de pointes .

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia

W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby pacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były przemijające i nie wpływały na skutek leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje leczenia, należy monitorować ciśnienie tętnicze.

Pacjenci z cukrzycą

Karwedylol może maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe ostrej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca w związku ze stosowaniem karwedylolu może sporadycznie wystąpić zaburzenie kontroli stężenia glukozy we krwi. Dlatego u pacjentów z cukrzycą otrzymujących Dilorym należy regularnie oznaczać stężenie glukozy we krwi oraz dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w razie potrzeby (patrz punkt 4.5).

Choroba naczyń obwodowych

U pacjentów z chorobami naczyń obwodowych należy stosować Dilorym z ostrożnością, ponieważ beta-adrenolityki mogą nasilać objawy choroby. To samo dotyczy pacjentów z zespołem Raynauda , ponieważ może wystąpić zaostrzenie objawów. Dilorym jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiej choroby naczyń obwodowych (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie ogólne i duże zabiegi chirurgiczne

Beta-adrenolityki zmniejszają ryzyko zaburzeń rytmu podczas znieczulenia ogólnego, ale zwiększa się ryzyko niedociśnienia tętniczego. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania pewnych leków znieczulających ze względu na ujemne, synergiczne działania inotropowe karwedylolu i leków znieczulających (patrz punkt 4.5). 

Tyreotoksykoza / nadczynność tarczycy

Beta-adrenolityki, takie jak karwedylol , mogą maskować objawy nadczynności tarczycy i objawy tyreotoksykozy.

Soczewki kontaktowe

Pacjentów noszących soczewki kontaktowe i leczonych produktem Dilorym należy uprzedzić o możliwym zmniejszeniu wydzielania łez ze względu zawarty w produkcie karwedylol .

Nadwrażliwość

Dilorym należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów poddawanych leczeniu odczulającemu, ponieważ beta-adrenolityki, takie jak karwedylol , mogą zwiększyć zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktycznych. 

Łuszczyca

U pacjentów z łuszczycą lub u pacjentów z łuszczycą w wywiadzie rodzinnym, związaną z leczeniem beta-adrenolitykami, Dilorym należy stosować tylko po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ beta-adrenolityki mogą nasilać reakcje skórne.

Guz chromochłonny

U pacjentów z guzem chromochłonnym leczenie alfa-adrenolitykiem należy rozpocząć przed zastosowaniem jakiegokolwiek beta-adrenolityku. Chociaż karwedylol ma farmakologiczne działanie blokujące receptory alfa- i beta-adrenergiczne, nie ma danych dotyczących stosowania karwedylolu w tym przypadku. 

Dlatego u pacjentów z podejrzewanym guzem chromochłonnym podczas stosowania produktu Dilorym należy zachować ostrożność.

Inne środki ostrożności

Ze względu na niewystarczające dane kliniczne, karwedylolu nie należy podawać pacjentom z niestabilnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym, niedociśnieniem ortostatycznym , ostrym zapaleniem mięśnia sercowego, hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawek serca lub drogi odpływu z komory, w końcowym stadium choroby tętnic obwodowych oraz pacjentom otrzymującym jednocześnie antagonistę receptora alfa ₁ -adrenergicznego lub agonistę receptora alfa ₂ -adrenergicznego.

Substancje pomocnicze

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. 

W badaniu dotyczącym interakcji, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, nie obserwowano interakcji między karwedylolem i iwabradyną. Informacje dotyczące interakcji z innymi produktami, które są znane dla poszczególnych substancji czynnych, przedstawiono poniżej.

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450 i jest bardzo słabym inhibitorem tego cytochromu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenie w osoczu (w tym substancji o słabym, umiarkowanym lub silnym działaniu hamującym na ten izoenzym). Inhibitory i induktory CYP3A4 mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm i farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie. Badania interakcji między poszczególnymi lekami wykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu, natomiast induktory zmniejszają stężenie. Zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu może być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4).

Karwedylol jest substratem oraz inhibitorem glikoproteiny P. Z tego względu biodostępność leków transportowanych przez glikoproteinę P może być zwiększona podczas jednoczesnego podawania karwedylolu . Ponadto, biodostępność karwedylolu może być modyfikowana przez induktory lub inhibitory glikoproteiny P.

Inhibitory oraz induktory izoenzymów CYP2D6 i CYP2C9 mogą wpływać w sposób stereoselektywny na układowy i (lub) przedukładowy metabolizm karwedylolu , co prowadzi do zmniejszenia lub zwiększenia stężenia R- i S- karwedylolu w osoczu (patrz punkt 5.2).

Niektóre rodzaje interakcji obserwowanych u pacjentów lub u osób zdrowych wymieniono poniżej, lecz lista ta nie jest wyczerpująca.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3):

Znana interakcja z produktem	Składnik	Interakcja z innym produktem leczniczym
Silne inhibitory CYP3A4 ( azolowe pochodne przeciwgrzybicze ( ketokonazol , itrakonazol ), antybiotyki makrolidowe ( klarytromycyna , erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna , telitromycyna ), inhibitory proteazy HIV ( nelfinawir , rytonawir ) i nefazodon )	Iwabradyna Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie	Interakcje farmakokinetyczne: jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol (200 mg raz na dobę) i jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększyły 7 do 8 razyśrednie stężenie iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.3).
	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Należy dokładnie monitorować pacjentów otrzymujących jednocześnie karwedylol i leki hamujące enzymy cytochromu P450 (np. cymetydyna , fluoksetyna, werapamil , ketokonazol , haloperydol , erytromycyna).
Umiarkowane inhibitory CYP3A4 ( diltiazem , werapamil )	Iwabradyna Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie	Interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne: specyficzne badania interakcji u zdrowych ochotników i pacjentów wykazały, że skojarzenie iwabradyny z lekami zmniejszającymi częstość akcji serca - diltiazemem lub werapamilem , powodowało zwiększenie narazenia na iwabradynę (2- do 3-krotne zwiększenie wartości AUC ) i dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca o 5 skurczów na minutę (patrz punkt 4.3).
	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko ze skutkami hemodynamicznymi), jeśli karwedylol podawano z diltiazemem lub werapamilem . Podobnie jak w

Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4):

Znana interakcja z produktem	Składnik	Interakcja z innym produktem leczniczym
Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób sercowonaczyniowych (np. chinidyna, dyzopiramid , beprydyl , sotalol , ibutylid , amiodaron ). Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT niestosowane w leczeniu chorób sercowonaczyniowych (np. pimozyd , zyprazydon , sertyndol , meflochina , halofantryna , pentamidyna , cyzapryd , erytromycyna podawana dożylnie).	Iwabradyna Jednoczesne stosowanie niezalecane	Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT , stosowanych i niestosowanych w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych z iwabradyną, ponieważ wydłużenie odstępu QT może być nasilone przez zmniejszenie częstości akcji serca. Jeśli takie skojarzenie leków jest konieczne, należy dokładnie monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).
	Karwedylol Jednoczesne stosowanie z amiodaronem  wymagające zachowania ostrożności	U pacjentów z niewydolnością serca, amiodaron zmniejsza klirens Skarwedylolu , najprawdopodobniej przez hamowanie CYP2C9. Średnie stężenie Rkarwedylolu w osoczu pozostaje niezmienione. W rezultacie, istnieje ryzyko zwiększenia blokady receptorów beta-adrenergicznych, spowodowane przez zwiększone stężenie S- karwedylolu w osoczu. Obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko ze skutkiem hemodynamicznym), gdy karwedylol podawano z amiodaronem . Należy uważnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego podawania karwedylolu i amiodaronu (doustnie), ponieważ zgłaszano wystąpienie bradykardii, zatrzymania czynności serca i migotania komór, wkrótce po rozpoczęciu jednoczesnego stosowania beta-adrenolityków (takich jak karwedylol ) i amiodaronu .
Lek przeciwarytmiczny podawany dożylnie (inny niż werapamil lub diltiazem )	Karwedylol Jednoczesne stosowanie niezalecane	W przypadku jednoczesnego dożylnego podania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub Ic z karwedylolem istnieje ryzyko niewydolności serca. Należy uważnie monitorować jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków z lekami
Znana interakcja z produktem	Składnik	Interakcja z innym produktem leczniczym
		z tych grup.
Sok grejpfrutowy	Iwabradyna Jednoczesne stosowanie niezalecane	Po jednoczesnym spożyciu soku grejpfrutowego narażenie na iwabradynę zwiększyło się 2-krotnie. Dlatego należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas stosowania iwabradyny .

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności:

Znana interakcja z produktem	Składnik	Interakcja z innym produktem leczniczym
Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (inne niż diltiazem lub werapamil ), np. flukonazol	Iwabradyna Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. flukonazolem ) można rozważyć podając dawkę początkową 2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi powyżej 70 skurczów na minutę oraz należy monitorować częstość akcji serca.
Induktory enzymów cytochromu P450	Iwabradyna Jednoczesne stosowanie wymagające  zachowania ostrożności	Induktory CYP3A4: induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna , barbiturany, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) mogą zmniejszyć narażenie na iwabradynę i jej działanie. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A4 może wymagać dostosowania dawki iwabradyny . Jednoczesne stosowanie iwabradyny w dawce 10 mg dwa razy na dobę z zielem dziurawca zwyczajnego powodowało zmniejszenie wartości AUC dla iwabradyny o połowę. Należy ograniczyć podawanie ziela dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną.
	Karwedylol Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną wymagające  zachowania ostrożności	W badaniu, w którym uczestniczyło 12 zdrowych osób, podawanie ryfampicyny z karwedylolem powodowało zmniejszenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 70%, najprawdopodobniej przez indukowanie glikoproteiny P. Powodowało to zmniejszenie wchłaniania jelitowego karwedylolu i osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego.
Cymetydyna	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Cymetydyna zwiększa wartość AUC dla karwedylolu o około 30%, ale nie powoduje zmiany wartości C max . Może być konieczne zachowanie ostrożności w przypadku pacjentów otrzymujących inhibitory oksydazy o mieszanej funkcji, np. cymetydynę, ponieważ stężenie karwedylolu w surowicy może się zwiększyć. Jednakże, na podstawie

Znana interakcja z produktem	Składnik	Interakcja z innym produktem leczniczym
		stosunkowo małego wpływu cymetydyny na stężenie karwedylolu , prawdopodobieństwo wystąpienia jakiejkolwiek klinicznie istotnej interakcji jest minimalne.
Fluoksetyna	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	W randomizowanym badaniu skrzyżowanym, w którym uczestniczyło 10 pacjentów z niewydolnością serca, jednoczesne podanie karwedylolu z fluoksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, powodowało stereoselektywne zahamowanie metabolizmu karwedylolu i zwiększenie średniej wartości AUC dla enancjomeru R(+) o 77%. Jednakże, nie odnotowano różnicy odnośnie występowania działań niepożądanych, wartości ciśnienia tętniczego lub częstości akcji serca między leczonymi grupami.
Glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna)	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Jeśli digoksyna i karwedylol są jednocześnie podawane, zwiększają się stężenia digoksyny i digitoksyny. Digoksyna, digitoksyna i karwedylol wydłużają czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i dlatego zaleca się częste oznaczanie stężenia digoksyny podczas rozpoczynania leczenia, dostosowywania dawki lub odstawiania produktu Dilorym .
Cyklosporyna	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Dwa badania, w których uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu nerki lub serca, otrzymujący doustnie cyklosporynę, wykazały zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu po rozpoczęciu podawania karwedylolu . Wydaje się, że karwedylol zwiększa wchłanianie doustnie podanej cyklosporyny przez hamowanie aktywności glikoproteiny P w jelicie. W celu utrzymania stężeń terapeutycznych, u około 30% pacjentów było konieczne zmniejszenie dawki cyklosporyny , podczas gdy pozostali pacjenci nie wymagali dostosowania dawki. Średnio, dawkę u tych pacjentów zmniejszono o około 20%. Ze względu na znaczną indywidualną zmienność dawki między pacjentami, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu podawania produktu Dilorym oraz odpowiednie dostosowanie dawki cyklosporyny . Nie należy spodziewać się interakcji z karwedylolem po dożylnym podaniu

Znana interakcja z produktem	Składnik	Interakcja z innym produktem leczniczym
		cyklosporyny .
Insulina lub doustne leki hipoglikemizujące	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Leki o działaniu blokującym receptory beta- adrenergiczne mogą nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych. Mogą być maskowane lub osłabione objawy hipoglikemii (zwłaszcza tachykardia i kołatanie serca). Dlatego należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi u pacjentów otrzymujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe.
Leki zmniejszające stężenie katecholamin	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących beta-adrenolityk (taki jak karwedylol ) i lek zmniejszający stężenie katecholamin (np. rezerpina, guanetydyna , metylodopa , guanfacyna i inhibitory monoaminooksydazy (oprócz inhibitorów MAO-B)), ze względu na możliwość wystąpienia objawów niedociśnienia i (lub) ciężkiej bradykardii.
Klonidyna	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Jednoczesne podawanie klonidyny z beta-adrenolitykami (takimi jak karwedylol ) może nasilać działanie obniżające ciśnienie i zmniejszające częstość akcji serca. Jeśli planuje się zakończenie jednoczesnego leczenia beta-adrenolitykiem i klonidyną, jako pierwszy lek należy odstawić betaadrenolityk . Klonidynę można odstawić kilka dni później, stopniowo zmniejszając dawkę.
Dihydropirydyna	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Należy dokładnie monitorować jednoczesne podawanie pochodnych dihydropirydyny i karwedylolu , ponieważ zgłaszano niewydolność serca i ciężkie niedociśnienie tętnicze w takim przypadku.
Leki znieczulające	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Podczas znieczulenia ogólnego należy uważnie monitorować parametry życiowe z powodu synergicznego, ujemnego działania inotropowego i hipotensyjnego karwedylolu i leków znieczulających.
Leki betaadrenomimetyczne rozszerzające oskrzela	Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Niekardioselektywne beta-adrenolityki osłabiają działanie rozszerzające oskrzela beta-adrenomimetyków. Należy dokładnie monitorować takich pacjentów.
Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu ( tiazydowe i pętlowe leki	Iwabradyna Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności	Hipokaliemia może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca. Ponieważ iwabradyna może powodować bradykardię, jednoczesne
Znana interakcja z produktem	Składnik	Interakcja z innym produktem leczniczym
moczopędne)		wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza u pacjentów z zespołem wydłużonego odstępu QT , zarówno wrodzonym, jak i wywołanym leczeniem.

Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć (ze względu na karwedylol ):

Znana interakcja z produktem	Interakcja z innym produktem leczniczym
Leki przeciwnadciśnieniowe	Tak jak w przypadku innych leków o działaniu blokującym receptory beta-adrenergiczne, karwedylol może nasilać działanie innych jednocześnie stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych (np. antagoniści receptorów alfa 1 -adrenergicznych) lub leków powodujcych niedociśnienie tętnicze, jako część ich profilu działań niepożądanych.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne ( NLPZ )	Jednoczesne stosowanie NLPZ i betaadrenolityk ów może prowadzić do zwiększenia ciśnienia tętniczego i zmniejszenia zdolności kontrolowania ciśnienia tętniczego. Działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu jest osłabione z powodu zatrzymania wody i sodu.
Estrogeny i kortykosteroidy	Przeciwnadciśnieniowe działanie karwedylolu może być osłabione z powodu zatrzymania wody i sodu u pacjentów z ustabilizowanym ciśnieniem tętniczym, którzy stosują dodatkowe leki, takie jak estrogeny lub kortykosteroidy.
Azotany	Azotany nasilają działanie hipotensyjne.
Sympatykomimetyki o działaniu alfamimetycznym i beta-mimetycznym	Sympatykomimetyki o działaniu alfamimetycznym i beta-mimetycznym zwiększają ryzyko niedociśnienia i nasilonej bradykardii.
Ergotamina	Nasilenie skurczu naczyń krwionośnych.
Leki blokujące przewodzenie nerwowomięśniowe	Nasilenie blokady przewodzenia nerwowomięśniowego.
Beta-adrenolityki w postaci kropli do oczu	Jednoczesne stosowanie karwedylolu z innymi beta-adrenolitykami w postaci kropli do oczu może powodować zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych, z betaadrenolitykami wykazującymi szczególne ryzyko nasilonej bradykardii.
Barbiturany	Jednoczesne stosowanie karwedylolu i barbituranów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności karwedylolu z powodu indukcji enzymów.

Swoiste badania interakcji pomiędzy lekami nie wykazały klinicznie istotnego wpływu następujących produktów leczniczych na farmakokinetykę i farmakodynamikę iwabradyny : inhibitory pompy protonowej ( omeprazol , lanzoprazol ), syldenafil , inhibitory reduktazy HMG-CoA ( symwastatyna ), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny ( amlodypina , lacydypina ), digoksyna i warfaryna . Ponadto, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny , amlodypiny , lacydypiny , ani na właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny , ani na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.

W kluczowych badaniach klinicznych III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniu z iwabradyną, bez dowodów wpływu na bezpieczeństwo: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści receptora angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko- i długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMGCoA , fibraty , inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Na podstawie danych dotyczących poszczególnych składników, Dilorym może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 

Ze względu na różnorodność indywidualnych reakcji na karwedylol (takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub zmniejszona czujność), zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn może być zaburzona. Jest to szczególnie prawdopodobne na początku leczenia, podczas zwiększania dawki, podczas zmiany leku na inny produkt leczniczy lub w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu.

Iwabradyna może zaburzać u pacjentów zdolność prowadzenia pojazdów. Pacjentów należy ostrzec, że iwabradyna może powodować przemijające wrażenia wzrokowe o typie błysków ( głównie fosfeny ). Wrażenia wzrokowe mogą wystąpić w przypadku nagłych zmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów w nocy. Iwabradyna nie ma wpływu na zdolność obsługiwania maszyn. Jednakże, na podstawie doświadczeń po wprowadzenia produktu do obrotu, zgłaszano przypadki zaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów z powodu zaburzeń widzenia.

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu Dilorym u ludzi.

Objawy

Związane z karwedylolem

W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężkie niedociśnienie tętnicze, bradykardia, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i zatrzymanie krążenia. Mogą również wystąpić zaburzenia oddychania, skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości i uogólnione napady drgawkowe.

Związane z iwabradyną

Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8).

Leczenie

Oprócz zastosowania ogólnego postępowania, należy monitorować parametry czynności życiowych i w razie konieczności wyrównać je w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej. W ciągu 4 godzin po zażyciu można zmniejszyć wchłanianie karwedylolu z przewodu pokarmowego przez zastosowanie płukania żołądka, podanie węgla aktywnego i sprowokowanie wymiotów.

Pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach. W przypadku ciężkiej bradykardii, którą należy leczyć objawowo w specjalistycznym oddziale, można podać atropinę - 0,5 mg do 2 mg dożylnie i (lub) glukagon w dawce 1 mg do 10 mg dożylnie (następnie, w razie konieczności, w powolnym wlewie dożylnym 2 mg do 5 mg/godzinę). W celu podtrzymania czynności komór zaleca się dożylne podanie glukagonu lub leków sympatykomimetycznych (np. dobutamina , izoprenalina , orcyprenalina , adrenalina, w zależności od masy ciała i uzyskanego skutku). W razie wystąpienia bradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, można rozważyć zastosowanie leczenia objawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptory beta-adrenergiczne, takich jak izoprenalina . W razie konieczności można zastosować czasową elektrostymulację serca.

Nasilone niedociśnienie tętnicze można leczyć przez podanie dożylne płynów.

Jeśli jest pożądane dodatnie działanie inotropowe, należy rozważyć podanie inhibitorów fosfodiesterazy , np. milrynonu . W przypadku bradykardii opornej na leczenie może być konieczne zastosowanie stymulatora serca. Jeśli w profilu zatrucia przeważa rozszerzenie naczyń obwodowych, należy podać norfenefrynę lub noradrenalinę, zapewniając ciągłe monitorowanie krążenia, w dawce 5 do 10 mikrogramów dożylnie, powtarzanej w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego lub w dawce 5 mikrogramów na minutę we wlewie, dostosowywanej do uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego. 

W przypadku skurczu oskrzeli należy zastosować beta-sympatykomimetyki ( wziewnie lub dożylnie) lub podać dożylnie aminofilinę w powolnym wstrzyknięciu lub we wlewie. 

W przypadku napadów drgawkowych zaleca się podanie diazepamu lub klonazepamu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.

W przypadku ciężkiego przedawkowania z objawami wstrząsu, leczenie podtrzymujące należy prowadzić odpowiednio długo, ze względu na spodziewane wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji i redystrybucję karwedylolu z kompartmentów głębokich. Zatem leczenie podtrzymujące należy kontynuować do czasu ustabilizowania stanu pacjenta. Czas trwania leczenia zależy od ciężkości przedawkowania.

Karwedylolu nie można usunąć za pomocą dializy, ponieważ substancja czynna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza.