CISPLATIN EBEWE

1 ml zawiera 1 mg cisplatyny (Cisplatinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

s Nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne produkty lecznicze zawierające platynę. s Zaburzenia czynności nerek.

s Odwodnienie.

s Zahamowanie czynności szpiku kostnego.

s Zaburzenia słuchu.

s Neuropatia wywołana przez cisplatynę.

s Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

s Jednoczesne szczepienie przeciw żółtej febrze. s Jednoczesne leczenie fenytoiną (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane zależą od zastosowanej dawki i mogą się nasilać wraz z kumulacją dawki. Najczęściej (> 10%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu cisplatyny były zaburzenia krwi i układu chłonnego (leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość), zaburzenia żołądka i jelit (jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka), zaburzenia ucha (zaburzenia słuchu), zaburzenia nerek (niewydolność nerek, hiperurykemia) i gorączka.

U około 1/3 pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę cisplatyny, zgłaszano ciężkie działanie toksyczne na nerki, szpik kostny i narząd słuchu. Wymienione działania są zazwyczaj zależne od podanej dawki i nasilają się wraz z dawką skumulowaną. Ototoksyczność może być cięższa u dzieci.

Niżej wymieniono działania niepożądane według układów i narządów oraz częstości ich występowania. Częstości określono następująco:

bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100) rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000) bardzo rzadko (< 1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenia, posocznica

Nowotwory łagodne i złośliwe (łącznie z torbielami i polipami) Rzadko:

zwiększenie ryzyka białaczki wtórnej

Ryzyko białaczki wtórnej jest zależne od dawki, a nie jest zależne od wieku i płci. Działanie rakotwórcze jest teoretycznie możliwe, lecz nie zostało dowiedzione.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często (25-30% pacjentów):

zależna od dawki, nasilająca się wraz z dawką skumulowaną i zazwyczaj przemijająca leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość.

Często: istotne zmniejszenie liczby białych krwinek (< 1,5 x 10⁹/l u 5% pacjentów), najczęściej po upływie około 14 dni od zastosowania cisplatyny.

Zmniejszenie liczby płytek krwi jest zauważalne po upływie około 21 dni, całkowita liczba była mniejsza niż 50 x 10⁹/l (u < 10% pacjentów; okres powrotu do wartości prawidłowych wynosi około

39 dni). Niedokrwistość (zmniejszenie hemoglobiny o więcej niż 2 g%) występuje z podobną częstością, ale zazwyczaj zaczyna się później niż leukopenia i małopłytkowość.

Rzadko: niedokrwistość hemolityczna z dodatnim odczynem Coombsa, przemijająca po zakończeniu podawania cisplatyny.

W piśmiennictwie opisano przypadki hemolizy wywołanej prawdopodobnie cisplatyną. Po zastosowaniu dużych dawek cisplatyny może wystąpić ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego (z agranulocytozą i (lub) niedokrwistością aplastyczną).

Bardzo rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa z zespołem hemolityczno-mocznicowym.

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne (w postaci wysypki, pokrzywki, zaczerwienienia lub świądu).

Rzadko:

reakcje anafilaktyczne, niedociśnienie tętnicze, przyspieszenie czynności serca, duszności, skurcz oskrzeli, obrzęk twarzy i gorączka.

Konieczne może być zastosowanie leków przeciwhistaminowych, adrenaliny i steroidów. Udokumentowano wystąpienie immunosupresji.

Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: nieprawidłowe wydzielanie ADH.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia i hipokaliemia, kurcze mięśni i (lub) zmiany w zapisie EKG, hipercholesterolemia, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy.

Bardzo rzadko: zwiększenie stężenia żelaza.

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

neurotoksyczność wywołana cisplatyną charakteryzuje się neuropatią obwodową (najczęściej dwustronną i czuciową) oraz rzadko utratą smaku lub dotyku, bądź pozagałkowym zapaleniem nerwu z utratą wzroku i zaburzeniami mózgowymi (splątanie, zaburzenia mowy, pojedyncze przypadki ślepoty korowej, utrata pamięci, porażenie). Obserwowano objaw Lhermitte'a, neuropatię autonomiczną i mielopatię rdzenia kręgowego.

Rzadko:

utrata czynności życiowych mózgu (w tym jeden przypadek ciężkich powikłań mózgowonaczyniowych, zapalenia tętnic mózgu, zamknięcia tętnicy szyjnej, encefalopatii).

Bardzo rzadko:

napady padaczkowe.

Stosowanie cisplatyny należy natychmiast zakończyć, jeśli wystąpi jeden z wymienionych objawów mózgowych. Neurotoksyczność wywołana cisplatyną może być przemijająca, jednak u 30-50% pacjentów zmiany są nieodwracalne nawet po zakończeniu leczenia. Neurotoksyczność może wystąpić po pierwszej dawce cisplatyny lub po długim czasie stosowania. Ciężka neurotoksyczność może wystąpić u pacjentów, którzy otrzymali cisplatynę w dużych stężeniach lub przez długi czas.

Zaburzenia oka Rzadko: utrata wzroku (występuje w trakcie stosowania schematów skojarzonych zawierających cisplatynę), zaburzenie widzenia kolorów i poruszania oczami (po podaniu cisplatyny w dużych dawkach).

Bardzo rzadko:

obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zapalenie nerwu wzrokowego i ślepota korowa. Po zastosowaniu chemioterapii skojarzonej, po której podawano cisplatynę, opisano jeden przypadek jednostronnego pozagałkowego zapalenia nerwu wzrokowego z utratą ostrości widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo często:

zaburzenia słuchu (u około 31% pacjentów leczonych dawką cisplatyny 50 mg/m² pc.).

Działanie nasila się wraz z dawką skumulowaną, może być nieodwracalne i czasem ograniczone do jednego ucha. Ototoksyczność objawia się szumami usznymi i (lub) zaburzeniami słyszenia dźwięków o wyższych częstotliwościach (4000-8000 Hz). U 10-15% pacjentów notowano zaburzenia słyszenia dźwięków o częstotliwościach 250-2000 Hz (prawidłowy zakres słyszenia).

Często:

głuchota i zaburzenia przedsionkowe w połączeniu z zawrotami głowy.

Napromienianie czaszki przed lub w trakcie podawania cisplatyny zwiększa ryzyko utraty słuchu.

Rzadko: utrata zdolności prowadzenia normalnej rozmowy.

Zaburzenie słuchu wywołane stosowaniem cisplatyny może mieć ciężki przebieg u dzieci i u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia serca Często:

zaburzenia rytmu serca, w tym bradykardia, tachykardia i inne zmiany w zapisie EKG, tj. zmiany odcinka ST, objawy niedokrwienia (zwłaszcza po zastosowaniu terapii skojarzonej z innymi cytostatykami).

Rzadko: nadciśnienie tętnicze i zawał mięśnia sercowego (nawet w ciągu kilku lat po zakończeniu chemioterapii).

Bardzo rzadko:

zatrzymanie akcji serca (po zastosowaniu cisplatyny z innymi produktami cytotoksycznymi).

Zaburzenia naczyniowe Często: zapalenie żyły w miejscu podania.

Bardzo rzadko:

zaburzenia naczyniowe (niedokrwienie mózgowe lub wieńcowe, zaburzenia krążenia obwodowego związane z zespołem Raynauda).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: duszność, zapalenie płuc i niewydolność oddechowa.

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: jadłowstręt, nudności, wymioty i biegunka (występują między 1. i 4. godziną po zastosowaniu cisplatyny, patrz punkt 4.4).

Niezbyt często: metaliczny osad na dziąsłach.

Rzadko: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często:

odwracalne zaburzenia czynności wątroby ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny.

Rzadko:

zmniejszenie stężenia albuminy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: rumień i owrzodzenie skóry w miejscu podania.

Niezbyt często:

łysienie.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często:

zaburzenia czynności nerek po zastosowaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki cisplatyny.

Niewielkie i odwracalne zaburzenia czynności nerek można odnotować po zastosowaniu dawki pośredniej (20 mg/m² pc. do < 50 mg/m² pc.). Zastosowanie pojedynczej dużej dawki (50 mg/m² do

120 mg/m² pc.) lub ponowne zastosowanie cisplatyny w ciągu doby może spowodować niewydolność nerek z martwicą kanalików ujawniającą się jako mocznica lub bezmocz. Niewydolność nerek może być nieodwracalna. Nefrotoksyczność kumuluje się i może pojawić się po 2-3 dniach lub dwóch tygodniach po zastosowaniu pierwszej dawki cisplatyny. Możliwe jest zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy. Ryzyko działania toksycznego na nerki zmniejsza wymuszona diureza przez nawodnienie lub przez nawodnienie i podanie odpowiedniego leku moczopędnego przed i po podaniu cisplatyny. Nefrotoksyczność obserwowano u 28-36% pacjentów bez odpowiedniego nawodnienia po podaniu pojedynczej dawki cisplatyny wynoszącej 50 mg/m² pc.

Hiperurykemia występuje bezobjawowo lub jako dna moczanowa. Hiperurykemię związaną z nefrotoksycznością zgłaszano u 25-30% pacjentów. Hipeurykemia i hiperalbuminemia mogą być czynnikami predysponującymi do nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia spermatogenezy i owulacji, bolesna ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka.

Często: obrzęk i ból w miejscu podania.

Produkt Cisplatin-Ebewe należy rozcieńczyć przed zastosowaniem (patrz punkt 6.6).

Rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie w infuzji dożylnej (patrz niżej).

Podczas podawania należy unikać wszelkich urządzeń zawierających aluminium (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogłyby mieć kontakt z cisplatyną (patrz punkt 6.2).

Dorośli i dzieci

Dawki cisplatyny zależą od choroby podstawowej, oczekiwanej reakcji oraz od tego, czy cisplatyna zastosowana będzie w monoterapii, czy będzie składnikiem chemoterapii skojarzonej.

Poniższe przykłady dawkowania dotyczą stosowania u dorosłych i u dzieci.

W monoterapii zalecane są następujące dwa schematy dawkowania: - pojedyncza dawka od 80 do 100 mg/m² pc., podawana co 3 do 4 tygodni;

- dawka 20 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni co 3 do 4 tygodni.

Jeśli cisplatyna stosowana jest w chemioterapii skojarzonej, dawkę cisplatyny należy zmniejszyć. Dawka wynosi zazwyczaj co najmniej 20 mg/m² pc., co 3 do 4 tygodnie.

Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia należy zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności wymienionymi w punkcie 4.4.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zahamowaną czynnością szpiku kostnego dawkę należy odpowiednio zmniejszyć.

Roztwór cisplatyny przygotowany zgodnie z instrukcją (patrz punkt 6.6) należy podawać w infuzji dożylnej przez 6 do 8 godzin.

Konieczne jest utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia w okresie od 2 do 12 godzin przed podaniem, przez co najmniej 6 godzin po podaniu cisplatyny. Nawodnienie jest niezbędne w celu wywołania wystarczającej diurezy w czasie i po zastosowaniu cisplatyny. Można to uzyskać, podając w infuzji dożylnej jeden z poniższych roztworów: - 0,9% roztwór chlorku sodu,

- 0,9% roztwór chlorku sodu z 5% roztworem glukozy (1:1).

Nawodnienie przed zastosowaniem cisplatyny: infuzja dożylna podawana z szybkością 100 do 200 ml/godzinę przez 6 do 12 godzin.

Nawodnienie po zakończeniu podawania cisplatyny: infuzja dożylna następnych 2 litrów podawana z szybkością 100 do 200 ml/godzinę przez 6 do 12 godzin.

Jeśli wydalanie moczu po nawodnieniu jest mniejsze niż 100 do 200 ml/godzinę, konieczne może być zastosowanie wymuszonej diurezy. Wymuszoną diurezę można wywołać przez dożylne podanie 37,5 g mannitolu w postaci 10% roztworu (375 ml 10% roztworu mannitolu) lub przez podanie leku

moczopędnego, jeśli czynność nerek jest prawidłowa. Podanie mannitolu lub leku moczopędnego konieczne jest również wtedy, gdy podawana dawka cisplatyny jest większa niż 60 mg/m² pc.

W celu zapewnienia wydalania odpowiednich ilości moczu pacjent powinien wypijać duże ilości płynów w czasie 24 godzin po zakończeniu infuzji cisplatyny.

Produkt Cisplatin-Ebewe może być podawany jedynie pod nadzorem specjalisty onkologa, z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Dowiedziono, że cisplatyna ma kumulujące się wraz z dawką działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne. Toksyczne działanie cisplatyny mogą nasilać jednocześnie stosowane inne produkty lecznicze o szkodliwym działaniu na wymienione narządy i układy.

Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną i przed każdym kolejnym cyklem leczenia konieczne jest wykonanie badania audiometrycznego.

Działaniu nefrotoksycznemu można zapobiegać przez utrzymanie odpowiedniego nawodnienia przed, w czasie i po zakończeniu podawania dożylnego cisplatyny. Wymuszona diureza (przez nawodnienie lub nawodnienie i podanie odpowiedniego leku moczopędnego przed i po podaniu cisplatyny) zmniejsza ryzyko działania toksycznego na nerki.

Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną, w trakcie jego trwania i po zakończeniu konieczne jest skontrolowanie:

s stężenia elektrolitów w surowicy (wapnia, sodu, potasu, magnezu);

s czynności krwiotwórczej (liczby krwinek czerwonych i białych oraz płytek krwi); s czynności nerek; s czynności wątroby.

Badania te trzeba powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną.

Cisplatynę można podać powtórnie po osiągnięciu prawidłowych wartości:

s stężenia kreatyniny w surowicy (< 130 µmol/l, co odpowiada 1,5 mg/dl);

s stężenia mocznika w surowicy (< 25 mg/dl);

s liczby krwinek białych (> 4000/µl [> 4,0 x 10⁹/l]); s liczby płytek krwi (> 100 000/µl [100 x 10⁹/1]);

s prawidłowego audiogramu.

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z neuropatią obwodową niewywołaną cisplatyną oraz chorzy z ostrym zakażeniem bakteryjnym lub wirusowym.

W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję cisplatyny. Nie należy usuwać igły. Należy usunąć z tkanki wynaczyniony roztwór cisplatyny przez aspirację i przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu (jeśli zastosowano roztwór cisplatyny o stężeniu większym niż zalecane), patrz punkt 6.6.

Po podaniu cisplatyny często występują nudności, wymioty i biegunka (patrz punkt 4.8).

W łagodzeniu lub zapobieganiu nudnościom i wymiotom skuteczne może być profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych. Konieczne jest uzupełnianie płynów utraconych przez organizm w trakcie wymiotów i biegunki.

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni leczeni cisplatyną muszą stosować skuteczną antykoncepcję, aby zapobiec ciąży w czasie leczenia cisplatyną oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Jeśli kobieta lub mężczyzna planuje posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia, lekarz zaleci konsultację genetyczną. Leczenie cisplatyną może spowodować nieodwracalną niepłodność, dlatego przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia nasienia.

Produkt Cisplatin-Ebewe może być podawany jedynie pod nadzorem specjalisty onkologa, z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Dowiedziono, że cisplatyna ma kumulujące się wraz z dawką działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne. Toksyczne działanie cisplatyny mogą nasilać jednocześnie stosowane inne produkty lecznicze o szkodliwym działaniu na wymienione narządy i układy.

Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną i przed każdym kolejnym cyklem leczenia konieczne jest wykonanie badania audiometrycznego.

Działaniu nefrotoksycznemu można zapobiegać przez utrzymanie odpowiedniego nawodnienia przed, w czasie i po zakończeniu podawania dożylnego cisplatyny. Wymuszona diureza (przez nawodnienie lub nawodnienie i podanie odpowiedniego leku moczopędnego przed i po podaniu cisplatyny) zmniejsza ryzyko działania toksycznego na nerki.

Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną, w trakcie jego trwania i po zakończeniu konieczne jest skontrolowanie:

s stężenia elektrolitów w surowicy (wapnia, sodu, potasu, magnezu);

s czynności krwiotwórczej (liczby krwinek czerwonych i białych oraz płytek krwi); s czynności nerek; s czynności wątroby.

Badania te trzeba powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną.

Cisplatynę można podać powtórnie po osiągnięciu prawidłowych wartości:

s stężenia kreatyniny w surowicy (< 130 µmol/l, co odpowiada 1,5 mg/dl);

s stężenia mocznika w surowicy (< 25 mg/dl);

s liczby krwinek białych (> 4000/µl [> 4,0 x 10⁹/l]); s liczby płytek krwi (> 100 000/µl [100 x 10⁹/1]);

s prawidłowego audiogramu.

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z neuropatią obwodową niewywołaną cisplatyną oraz chorzy z ostrym zakażeniem bakteryjnym lub wirusowym.

W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję cisplatyny. Nie należy usuwać igły. Należy usunąć z tkanki wynaczyniony roztwór cisplatyny przez aspirację i przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu (jeśli zastosowano roztwór cisplatyny o stężeniu większym niż zalecane), patrz punkt 6.6.

Po podaniu cisplatyny często występują nudności, wymioty i biegunka (patrz punkt 4.8).

W łagodzeniu lub zapobieganiu nudnościom i wymiotom skuteczne może być profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych. Konieczne jest uzupełnianie płynów utraconych przez organizm w trakcie wymiotów i biegunki.

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni leczeni cisplatyną muszą stosować skuteczną antykoncepcję, aby zapobiec ciąży w czasie leczenia cisplatyną oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Jeśli kobieta lub mężczyzna planuje posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia, lekarz zaleci konsultację genetyczną. Leczenie cisplatyną może spowodować nieodwracalną niepłodność, dlatego przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia nasienia.