CALCIUMFOLINAT EBEWE

1 kapsułka zawiera 15 mg kwasu folinowego w postaci folinianu wapnia - Calcii folinas (15 mg kwasu folinowego jest równoważne 19,06 mg folinianu wapnia x 5 H20).

Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1.

? Znana nadwrażliwość na folinian wapnia lub na którykolwiek składnik preparatu.

? Niedokrwistość złośliwa lub inne rodzaje niedokrwistości wywołane niedoborem witaminy B12.

Przeciwwskazania

Znana nadwrażliwość na folinian wapnia lub na którykolwiek składnik preparatu. Niedokrwistość złośliwa lub inne rodzaje niedokrwistości wywołane niedoborem witaminy B12.

Odnośnie stosowania folinianu wapnia z metotreksatem lub z 5-fluorouraeylem w czasie ciąży i karmienia piersią patrz punkt 4.6 oraz charakterystyki produktów leczniczych zawierających metotreksat i 5-fluorouracyl.

Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych:

Bardzo często (> =1/10)

Często (> =1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (> =1/1 000 do < 1/100)

Rzadko (> =1/10 000 do < 1/1 000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000 , włącznie z pojedynczymi przypadkami) Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko (< 1/10 000): reakcje alergiczne obejmujące reakcje anafilaktyczne i pokrzywkę.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko (> =1/10 000 do < 1/1 000): bezsenność, pobudzenie i depresja po podaniu dużych dawek.

Zaburzenia żołądkowo-jelito we

Rzadko (> =1/10 000 do < 1/1 000): zaburzenia żołądkowo-jelitowe po podaniu dużych dawek.

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko (> =1/10 000 do < 1/1 000): zwiększenie częstości napadów u chorych na padaczkę -patrz punkt 4.5.

Leczenie skojarzone z 5-fluorouracylem

Działania niepożądane zależą od zastosowanego schematu leczenia 5-fluorouracylu i nasilenia toksycznego działania 5-fluorouracylu.

Schemat miesięczny

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Bardzo często (> =1/10): wymioty i nudności.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często (> =1/10): stany zapalne śluzówek (ciężkie)

Nie występuje nasilenie innych działań toksycznych spowodowanych 5-fluorouracylem (np.

neurotoksyczności).

Schemat tygodniowy

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Bardzo często(> =l/10): biegunka o dużym nasileniu, odwodnienie wymagające leczenia szpitalnego, a nawet prowadzące do zagrożenia życia.

Dawki większe niż 50 mg należy podawać parenteralnie, ponieważ ze względu na wysycanie mechanizmu wchłaniania jelitowego folinianu wapnia duże dawki nie prowadzą do osiągnięcia wyższego stężenia we krwi.

Jako zasada, ochronne podanie folinianu wapnia u pacjentów z zespołami złego wchłaniania lub innymi schorzeniami przewodu pokarmowego (wymioty, biegunka itp.), kiedy może być zaburzone wchłanianie jelitowe, należy przeprowadzić parenteralnie.

Ochronne działanie folinianu wapnia podczas stosowania metotreksatu

Ponieważ schemat dawkowania folinianu wapnia w terapii ochronnej ściśle zależy od sposobu i metody podawania średnich i dużych dawek metotreksatu, schemat dawkowania ochronnego folinianu wapnia jest określany na podstawie protokołu dawkowania metotreksatu. Z tego względu dawkowanie i sposób podawania preparatu Calciumfolinat-Ebewe należy odnieść do dawkowania i sposobu podawania średnich i dużych dawek metotreksatu.

Poniższe wytyczne mogą służyć jako przykład schematów dawkowania stosowanych u dorosłych, osób w podeszłym wieku i dzieci:

U pacjentów z zespołami złego wchłaniania lub innymi schorzeniami przewodu pokarmowego, kiedy zaburzone jest wchłanianie jelitowe, ochronne podanie folinianu wapnia należy przeprowadzić parenteralnie. Dawki powyżej 25 do 50 mg należy podawać parenteralnie, ze względu na wy sycenie jelitowego wchłaniania folinianu wapnia. Ochronne podanie folinianu wapnia jest konieczne w przypadku dawek metotreksatu przekraczających 500 mg/m2 pc. Leczenie takie należy również rozważyć w przypadku podawania dawek w zakresie od 100 mg do 500 mg/m2 pc.

Dawkowanie i czas stosowania folinianu wapnia zależy przede wszystkim od rodzaju terapii i dawkowania metotreksatu, wystąpienia objawów działania toksycznego oraz indywidualnej zdolności wydalania metotreksatu. Zazwyczaj pierwszą dawkę folinianu wapnia, wynosząca 15 mg (6-12 mg/m2 pc.) należy podać w ciągu 12 do 24 godzin (najpóźniej 24 godziny) po rozpoczęciu wlewu metotreksatu. Dawkę powtarza się co 6 godzin w ciągu 72 godzin. Po podaniu kilku dawek parenteralnie leczenie może być zmienione na podanie doustne.

Jako uzupełnienie podawania folinianu wapnia, integralną część ochronnej terapii folinianem wapnia stanowi podjęcie środków zapewniających szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymywanie wysokiego poziomu tworzenia moczu i alkalizacja moczu). Należy monitorować czynność nerek poprzez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy krwi.

W ciągu czterdziestu ośmiu godzin od rozpoczęcia wlewu metotreksatu należy dokonać pomiaru resztkowego stężenia metotreksatu. Jeśli resztkowe stężenie metotreksatu jest wieksze niż 0,5 prnol/1, dawkowanie folinianu wapnia należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą:

Terapia skojarzona z 5-fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym Stosowane są różne dawki i schematy dawkowania; nie ustalono dawki optymalnej. Dawki większe niż 50 mg należy podać parenteralnie, ponieważ ze względu na wysycanie mechanizmu wchłaniania jelitowego folinianu wapnia duże dawki nie prowadzą do osiągnięcia większego stężenia we krwi.

Następujące schematy postępowania, stosowane w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego z przerzutami u dorosłych i osób w podeszłym wieku, są podane jako przykłady. Nie ma danych dotyczących stosowania takiego skojarzenia u dzieci:

Schemat dwutygodniowy: folinian wapnia podaje się w dawce 200 mg/m pc. w dwugodzinnej infuzji dożylnej, następnie 400 mg/m2 pc. 5-fluorouracyłu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i 600 mg/m2 pc. w 22-godzinnym wlewie przez dwa kolejne dni, co 2 tygodnie.

W zależności od stanu pacjenta, rekacji klinicznej na leczenie i nasilenia reakcji toksycznych może być konieczna zmiana dawki 5-fluorouracylu i odstępów pomiędzy dawkami. Liczba zastosowanych kursów leczenia zależy od decyzji lekarza mającego doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.

Schemat tygodniowy: folinian wapnia podaje się w dawce 20 mg/m2 pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym albo od 200 mg/m2 pc. do 500 mg/m2 pc. w 2-godzinnym wlewie + 5-fluorouracyl w dawce 500 mg/m2 pc. (bolus) w trakcie trwania (w środku) lub pod koniec infuzji folinianu wapnia.

Schemat miesięczny: folinian wapnia podaje się w dawce 20 mg/m2 pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub od 200 mg/m2 pc. do 500 mg/m2 pc. w dwugodzinnym wlewie i natychmiast podaje się 5-fluorouracyl w dawce 425 mg/m2 pc. lub 370 mg/m pc. (bolus), przez 5 kolejnych dni.

W czasie leczenia skojarzonego z 5-fluorouracylem konieczne mogą być modyfikacje dawek 5-fluorouracylu i przerw w dawkowaniu wynikające ze stanu pacjenta, odpowiedzi klinicznej i ograniczającej dawkę toksyczności, zgodnie z informacjami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego dla 5-fluorouracylu. Nie jest wymagane zmniejszenie dawki folinianu.

Liczba cykli leczenia uzależniona jest od decyzji lekarza.

Przedawkowanie antagonistów kwasu foliowego: trymetreksat, trymetoprym i pirymetamina:

Toksyczność trymetreksatu:

? Zapobieganie: Folinian wapnia należy podawać codziennie podczas stosowania trymetreksatu i przez 72 godziny po podaniu ostatniej dawki leku. Folinian wapnia może być podawany zarówno dożylnie, w dawce 20 mg/m2 pc. w ciągu 5 do 10 minut, co 6 godzin do całkowitej dawki dobowej wynoszącej 80 mg/m2 pc. lub doustnie w 4 dawkach po 20 mg/m2 pc. podawanych w jednakowych odstępach czasu. Dobowe dawki folinianu wapnia należy dostosować w zależności od nasilenia zmian hematologicznych wywołanych przez trymetreksat.

? Przedawkowanie (występuje prawdopodobnie po dawkach trymetreksatu większych niż 90 mg/m2 pc. bez jednoczesnego zastosowania folinianu wapnia): po zakończeniu podawania trymetreksatu, folinian wapnia stosuje się w dawce 40 mg/m2 pc. dożylnie co 6 godzin przez 3 dni.

Toksyczność trymetoprymu:

? Po zakończeniu leczenia trymetoprymem stosuje się 3 mg do 10 mg na dobę folinianu wapnia do powrotu liczby elementów morfotycznych krwi do wartości prawidłowych.

Toksyczność pirymetaminy

? W przypadku podawania dużych dawek pirymetaminy lub długotrwałego leczenia małymi dawkami, należy jednocześnie podawać folinian wapnia w dawce 5 mg do 50 mg na dobę, w zależności od obrazu krwi obwodowej.

Folinian wapnia należy podawać wyłącznie doustnie, domięśniowo lub dożylnie i nie należy podawać dokanałowo.

Opisywane były przypadki zgonów w wyniku dokanałowego podania folinianu wapnia po dokanałowym przedawkowaniu metotreksatu.

Zalecenia ogólne

Folinian wapnia należy stosować jednocześnie z metotreksatem lub 5-fluorouracylem jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.

Stosowanie folinianu wapnia może maskować objawy niedokrwistości złośliwej i innych rodzajów niedokrwistości, wynikających z niedoboru witaminy Bi2.

Kwasem folinowym nie należy leczyć makrocytemii, powodowanej przez leki cytotoksyczne, będące bezpośrednimi lub pośrednimi inhibitorami syntezy DNA, takimi jak: hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina.

U pacjentów leczonych fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem i bursztynianem istnieje ryzyko nasilenia częstości napadów drgawkowych w związku ze zmniejszeniem stężeń leków przeciwpadaczkowych w osoczu. W związku z tym podczas stosowania folinianu wapnia oraz po zakończeniu terapii zaleca się kontrolę kliniczną i jeśli to możliwe, kontrolę stężeń w osoczu i w razie konieczności dostosowanie dawkowania leku przeciwpadaczkowego - patrz punkt 4.5.

Produkt Calciumfolinat-Ebewe zawiera laktozę jedno wodną, dlatego pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Folinian wapnia/5-fluorouracyl

Folinian wapnia stosowany z 5-fluorouracylem zwiększa toksyczność 5-fluorouracylu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub złym stanie ogólnym. Najczęściej występującymi objawami toksycznego działania, które mogą wymagać zmniejszenia dawki są: leukopenia, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i (lub) biegunka. Podczas stosowania folinianu wapnia z 5-fluorouracylem, dawkę 5-fluorouracylu należało częściej zmniejszać niż w monoterapii.

Jednoczesnego stosowania 5-fluorouracylu z folinianem wapnia nie należy rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami toksycznego działania na przewód pokarmowy, niezależnie od stopnia ich nasilenia, aż do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Ze względu na możliwość gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego prowadzącego do śmierci, pacjenci z biegunką muszą być ściśle monitorowani do czasu całkowitego ustąpienia objawów, gdyż biegunka może być objawem toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. W przypadku wystąpienia biegunki i (lub) zapalenia jamy ustnej zalecane jest zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Na tego typu działania toksyczne narażone są zwłaszcza osoby w podeszłym wieku oraz w złym stanie ogólnym. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność w czasie leczenia tych pacjentów.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz poddanych wstępnej radioterapii zalecane jest rozpoczęcie leczenia zmniejszonymi dawkami 5-fluorouracylu.

U pacjentów leczonych 5-fluorouracylem jednocześnie z folinianem wapnia należy monitorować stężenie wapnia, a w przypadku zbyt małego stężenia wapnia uzupełnić niedobory.

Folinian wapnia / metotreksat

W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zmniejszenia toksyczności metotreksatu należy zapoznać się z ChPL metotreksatu.

Folinian wapnia nie ma wpływu na inne niż hematologiczne toksyczne oddziaływanie metotreksatu, takie jak nefrotoksyczność wynikająca z wytrącania metotreksatu i (lub) jego metabolitu w nerkach. U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie wczesnej fazy eliminacji metotreksatu, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia odwracalnej niewydolność nerek oraz innych działań toksycznych metotreksatu (należy zapoznać się z ChPL metotreksatu). Niewydolność nerek, występująca wcześniej lub wywołana działaniem metotreksatu, jest prawdopodobnie związana ze spowolnieniem wydalania metotreksatu i może wymagać podania większych dawek lub dłuższego stosowania folinianu wapnia.

Należy unikać stosowania zbyt dużych dawek folinianu wapnia, gdyż mogą one wpływać na aktywność przeciwnowotworową metotreksatu, szczególnie w przypadku guzów OUN, gdzie folinian wapnia kumuluje się po zastosowaniu kolejnych kursów leczenia.

Oporność na leczenie metotreksatem, wynikająca ze zmniejszonego transportu błonowego dotyczy również oporności na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ mechanizm transportu obu leków jest taki sam.

Przypadkowe przedawkowanie związku będącego antagonistą folinianu, takiego jak metotreksat, należy traktować jako stan wymagający pilnej pomocy lekarskiej. Skuteczność działania folinianu wapnia neutralizującego toksyczność zmniejsza się wraz ze zwiększaniem się czasu między podaniem metotreksatu i podjęciem leczenia ochronnego folinianem wapnia.

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów toksyczności, zawsze należy brać pod uwagę możliwość, że pacjent przyjmuje inne leki (np. leki wpływające na eliminację metotreksatu lub na wiązanie z albuminami surowicy).

Folinian wapnia należy podawać wyłącznie doustnie, domięśniowo lub dożylnie i nie należy podawać dokanałowo.

Opisywane były przypadki zgonów w wyniku dokanałowego podania folinianu wapnia po dokanałowym przedawkowaniu metotreksatu.

Zalecenia ogólne

Folinian wapnia należy stosować jednocześnie z metotreksatem lub 5-fluorouracylem jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.

Stosowanie folinianu wapnia może maskować objawy niedokrwistości złośliwej i innych rodzajów niedokrwistości, wynikających z niedoboru witaminy Bi2.

Kwasem folinowym nie należy leczyć makrocytemii, powodowanej przez leki cytotoksyczne, będące bezpośrednimi lub pośrednimi inhibitorami syntezy DNA, takimi jak: hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina.

U pacjentów leczonych fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem i bursztynianem istnieje ryzyko nasilenia częstości napadów drgawkowych w związku ze zmniejszeniem stężeń leków przeciwpadaczkowych w osoczu. W związku z tym podczas stosowania folinianu wapnia oraz po zakończeniu terapii zaleca się kontrolę kliniczną i jeśli to możliwe, kontrolę stężeń w osoczu i w razie konieczności dostosowanie dawkowania leku przeciwpadaczkowego - patrz punkt 4.5.

Produkt Calciumfolinat-Ebewe zawiera laktozę jedno wodną, dlatego pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Folinian wapnia/5-fluorouracyl

Folinian wapnia stosowany z 5-fluorouracylem zwiększa toksyczność 5-fluorouracylu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub złym stanie ogólnym. Najczęściej występującymi objawami toksycznego działania, które mogą wymagać zmniejszenia dawki są: leukopenia, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i (lub) biegunka. Podczas stosowania folinianu wapnia z 5-fluorouracylem, dawkę 5-fluorouracylu należało częściej zmniejszać niż w monoterapii.

Jednoczesnego stosowania 5-fluorouracylu z folinianem wapnia nie należy rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami toksycznego działania na przewód pokarmowy, niezależnie od stopnia ich nasilenia, aż do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Ze względu na możliwość gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego prowadzącego do śmierci, pacjenci z biegunką muszą być ściśle monitorowani do czasu całkowitego ustąpienia objawów, gdyż biegunka może być objawem toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. W przypadku wystąpienia biegunki i (lub) zapalenia jamy ustnej zalecane jest zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Na tego typu działania toksyczne narażone są zwłaszcza osoby w podeszłym wieku oraz w złym stanie ogólnym. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność w czasie leczenia tych pacjentów.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz poddanych wstępnej radioterapii zalecane jest rozpoczęcie leczenia zmniejszonymi dawkami 5-fluorouracylu.

U pacjentów leczonych 5-fluorouracylem jednocześnie z folinianem wapnia należy monitorować stężenie wapnia, a w przypadku zbyt małego stężenia wapnia uzupełnić niedobory.

Folinian wapnia / metotreksat

W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zmniejszenia toksyczności metotreksatu należy zapoznać się z ChPL metotreksatu.

Folinian wapnia nie ma wpływu na inne niż hematologiczne toksyczne oddziaływanie metotreksatu, takie jak nefrotoksyczność wynikająca z wytrącania metotreksatu i (lub) jego metabolitu w nerkach. U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie wczesnej fazy eliminacji metotreksatu, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia odwracalnej niewydolność nerek oraz innych działań toksycznych metotreksatu (należy zapoznać się z ChPL metotreksatu). Niewydolność nerek, występująca wcześniej lub wywołana działaniem metotreksatu, jest prawdopodobnie związana ze spowolnieniem wydalania metotreksatu i może wymagać podania większych dawek lub dłuższego stosowania folinianu wapnia.

Należy unikać stosowania zbyt dużych dawek folinianu wapnia, gdyż mogą one wpływać na aktywność przeciwnowotworową metotreksatu, szczególnie w przypadku guzów OUN, gdzie folinian wapnia kumuluje się po zastosowaniu kolejnych kursów leczenia.

Oporność na leczenie metotreksatem, wynikająca ze zmniejszonego transportu błonowego dotyczy również oporności na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ mechanizm transportu obu leków jest taki sam.

Przypadkowe przedawkowanie związku będącego antagonistą folinianu, takiego jak metotreksat, należy traktować jako stan wymagający pilnej pomocy lekarskiej. Skuteczność działania folinianu wapnia neutralizującego toksyczność zmniejsza się wraz ze zwiększaniem się czasu między podaniem metotreksatu i podjęciem leczenia ochronnego folinianem wapnia.

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów toksyczności, zawsze należy brać pod uwagę możliwość, że pacjent przyjmuje inne leki (np. leki wpływające na eliminację metotreksatu lub na wiązanie z albuminami surowicy).