BONOGREN SR

Bonogren SR 200 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera 200 mg kwetiapiny ( Quetiapinum ) w postaci kwetiapiny fumaranu .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza bezwodna 56,84 mg.

Bonogren SR 300 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera 300 mg kwetiapiny ( Quetiapinum ) w postaci kwetiapiny fumaranu .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza bezwodna 85,26 mg.

Bonogren SR 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg kwetiapiny ( Quetiapinum ) w postaci kwetiapiny fumaranu .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza bezwodna 113,68 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwo ść na kwetiapinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak:

inhibitory proteazy wirusa HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli , erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5).

Najczęściej zgłaszane dział ania niepożądane podczas stosowania kwetiapiny (> 10%) to: senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stęż enia triglicerydów w surowicy, zwiększenie stęż enia cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL ), zmniejszenie stęż enia cholesterolu HDL , przyrost masy ciała, zmniejszenie stęż enia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe.

Poniższa tabela (Tabela 1) przedstawia częstość działań niepożądanych występujących podczas leczenia kwetiapiną, zgodnie z formatem zalecanym przez III Grupę Roboczą CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences , Rada Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych) 1995.

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych związana z leczeniem kwetiapiną

Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z poniższym: bardzo często

(> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zmniejszone stężenie hemoglobiny 22	Leukopenia 1, 28 zmniejszona liczba neutrofilów, zwiększona liczba eozynofilów 2 7	Neutropenia 1 trombocytop enia , iedokrwistoś ć, zmniejszona liczba płytek krwi 13	Agranulocyt oza 26
Zaburzenia układu immunologic znego			Nadwrażliwo ść (w tym skórne reakcje alergiczne)		Reakcje anafilaktyczn e 5
Zaburzenia endokrynolo giczne		Hiperprolakt ynemia 15 , zmniejszenie stęż enia całkowitej T4 2 4 ,	Zmniejszenie stęż enia wolnej T3 2 4 niedoczynno ść tarczycy 21		Nieprawidło we wydzielanie hormonu antydiuretyc znego

		zmniejszenie stęż enia wolnej T4 2 4 , zmniejszenie stęż enia całkowitej T3 2 4 , zwiększenie stęż enia TSH 24
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie stęż enia triglicerydów w surowicy 10, 30 , większenie stęż enia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL ) 1130 , zmniej szenie stęż enia frakcji HDL cholesterolu 1 7,30 zwiększenie masy ciała 8,12	Zwiększenie łaknienia, zwiększenie stęż enia glukozy we krwi do stanu hiperglikemi cznego 6,30	Hiponatremi a 19 ,cukrzyca 1, 5 ,nasilenie istniejącej cukrzycy	Zespół metaboliczny 29
Zaburzenia psychiczne		Nietypowe sny i koszmary senne, myśli i zachowania samobójcze 20		Somnambuli zm i związane z nim reakcje, takie jak mówienie przez sen oraz zaburzenie odżywiania związane ze snem
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy 4,16 , senno ść 2,16 , ból głowy, objawy pozapiramid owe 1 1 ,21  21	Dyzartria	Napady drgawek 1 , zespół niespokojnyc h nóg, dyskinezy późne 1,5 , omdlenia 4,16
Zaburzenia oka		Niewyraźne widzenie
Zaburzenia serca		Tachykardia 4 , kołatania serca 23 23	Wydłużenie odstępu QT1,12,18 bradykardia 32
Zaburzenia		Niedociśnien		Żylna

naczyniowe		ie ortostatyczne 4,16		choroba zakrzepowozatorowa 1
Zaburzenia		Duszno ść 23	Zapalenie
układu oddechoweg o, klatki piersiowej i śródpiersia			błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość błony śluzowej jamy ustnej	Zaparcia, niestrawność , wymioty 25	Zaburzenia połykania 7	Zapalenie trzustki 1 , niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg		Zwiększenie aktywności aminotransfe	Zwiększenie aktywności aminotransfe	Żółtaczka 5 , zapalenie wątroby
żółciowych		razy alaninowej ( AlAT ) w surowicy 3 , , zwiększenie aktywności gamma-GT 3	razy asparaginow ej ( AspAT ) w surowicy 3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej					Obrzęk naczynioruchowy 5 , zespół Stevensa Johnsona 5	Toksyczne, martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaci owy
Zaburzenia					Rabdomioliz
mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej					a
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodo wy						Noworodko wy zespół odstawienia 31
Zaburzenia			Zaburzenia	Priapizm,
układu			funkcji	mlekotok ,
rozrodczego			seksualnych	obrzęk
i piersi				piersi, zaburzenia miesiączkow ania
Zaburzenia ogólne i	Objawy odstawienia 1,	Łagodna postać		Złośliwy zespół
stany	9	astenii,		neuroleptycz
w miejscu podania		obrzęk obwodowy, drażliwość, gorączka		ny 1 , hipotermia
Badania diagnostyczn e				Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi 14

1. Patrz punkt 4.4

2. Zazwyczaj w ciągu dwóch pierwszych tygodni leczenia może wystąpić senność i zasadniczo ustępuje wraz z kontynuacją leczenia kwetiapiną.

3. U niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę zaobserwowano bezobjawowy wzrost aktywności aminotranferaz ( AlAT , AspAT ) (od wartości prawidłowej do > 3X ULN w dowolnym czasie) w surowicy oraz aktywności enzymu gamma-GT. Te wzrosty aktywności miały charakter przemijający w trakcie kontynuowania leczenia kwetiapiną.

4. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych blokujących receptory alfaiadrenergiczne , kwetiapina może często indukować niedociśnienie ortostatyczne , związane z zawrotami głowy, tachykardią oraz, u niektórych pacjentów, z omdleniami, szczególnie w początkowej fazie dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

5. Obliczenie częstości tych działań niepożądanych zostało wykonane jedynie w oparciu o dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

6. Stężenie glukozy we krwi na czczo > 126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi po posiłku > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) w co najmniej w jednym badaniu.

7. Wzrost częstości występowania zaburzeń połykania związany ze stosowaniem kwetiapiny w porównaniu do placebo obserwowano jedynie w badaniach klinicznych dotyczących depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

8. W oparciu o wzrost masy ciała o > 7% w stosunku do wartości wyjściowej. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych pacjentów.

9. Najczęściej występującymi objawami odstawienia stwierdzanymi w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Częstość tych reakcji znacząco się zmniejszyła po 1 tygodniu od zakończenia terapii.

10. Stężenie triglicerydów 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) u pacjentów > 18 lat) lub > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/l) u pacjentów < 18 lat w co najmniej w jednym badaniu.

11. Stężenie cholesterolu > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol/l) u pacjentów > 18 lat lub > 200 mg/dl (> 5,172 mmol/l) u pacjentów < 18 lat w co najmniej w jednym badaniu. Bardzo często stwierdzano wzrost stęż enia cholesterolu LDL o > 30 mg/dl (> 0,769 mmol/l). Średnia zmiana

wśród pacjentów, u których obserwowano wzrost, wynosiła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12. Patrz tekst poniżej.

13. Liczba płytek krwi < 100 x 10 ⁹ /l w co najmniej w jednym badaniu.

14. W oparciu o raporty działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, niezwiązane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.

15. Stężenie prolaktyny (pacjenci > 18 lat): > 20 ąg/l (> 869,56 pmol/l) u mężczyzn; > 30 ąg/l (> 1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

16. Może prowadzić do upadków.

17. Cholesterol frakcji HDL : < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn, < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

18. Częstość występowania u pacjentów z przesunięciem odstępu QT z < 450 ms do > 450 ms , ze wzrostem o > 30 msek . W badaniach kontrolowanych placebo z użyciem kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów z przesunięciem odstępu QT do poziomu wartości istotnej klinicznie są podobne w grupie stosującej kwetiapinę i placebo.

19. Przesunięcie od > 132 mmol/l do < 132 mmol/l w co najmniej w jednym badaniu.

20. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas terapii kwetiapiną lub niedługo po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

21. Patrz punkt 5.1.

22. Zmniejszenie stęż enia hemoglobiny do < 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, < 12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet wystąpiło co najmniej jeden raz u 11% pacjentów przyjmujących kwetiapinę

we wszystkich badaniach klinicznych, w tym w badaniach otwartych. U tych pacjentów, średnie zmniejszenie maksymalnego stęż enia hemoglobiny w dowolnym czasie wynosiło -1,50 g/dl.

23. Zgłaszano wraz z towarzyszącą tachykardią, zawrotami głowy, niedociśnieniem ortostatycznym i (lub) z chorobą serca/układu oddechowego.

24. Na podstawie zmiany wartości początkowej do potencjalnie istotnych klinicznie wartości w dowolnym momencie we wszystkich badaniach. Zmiany stęż enia całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 i wolnej T3 są zdefiniowane jako < 0,8 x LLN (pmol/l), a zmiana stęż enia TSH

jako > 5 mIU/l w każdym momencie pomiaru.

25. Na podstawie zwiększonej częstości wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat).

26. Na podstawie zmiany liczby neutrofilów od > 1,5 x 10 ⁹ /l w warunkach wyjściowych do < 0,5 x 10 ⁹ /l w dowolnym momencie podczas leczenia oraz w oparciu o wyniki pacjentów z ciężką neutropenią (< 0,5 x 10 ⁹ /l) oraz zakażeniem w czasie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny (patrz punkt 4.4).

27. Na podstawie zmiany wartości początkowej do potencjalnie istotnych klinicznie wartości w dowolnym momencie po rozpoczęciu badania we wszystkich próbach. Zmiany liczby eozynofilów są zdefiniowane jako > 1x 10 ⁹ komórek/l w dowolnym momencie leczenia.

28. Na podstawie zmiany wartości początkowej do potencjalnie istotnych klinicznie wartości w dowolnym momencie po rozpoczęciu badania we wszystkich próbach. Zmiany liczby białych krwinek są zdefiniowane jako < 3x10 ⁹ komórek/l w dowolnym momencie leczenia.

29. Na podstawie doniesień dotyczących zdarzeń niepożądanych w postaci zespołu metabolicznego we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny .

30. U niektórych pacjentów w badaniach klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego: masy ciała, stęż enia glukozy i lipidów we krwi (patrz punkt 4.4).

31. Patrz punkt 4.6.

32. Może występować podczas rozpoczynania lub na początku leczenia i wiązać się z niedociśnieniem i (lub) omdleniami. Częstość ustalono na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych dotyczących bradykardii i związanych z nią zdarzeń obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny .

Podczas stosowania leków neuroleptycznych zgłaszano przypadki wydłuż enia dostępu QT , arytmii komorowej, nagłego niewyjaśnionego zgonu, zatrzymania akcji serca, „ torsades depointes ", które uznaje się za dział ania związane z tą grupą leków.

Dzieci i młodzież

Powyżej opisane dział ania niepożądane występujące u osób dorosłych mogą również wystąpić u dzieci i młodzieży. Poniższa tabela przedstawia dział ania niepożądane, które częściej występują u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) niż u osób dorosłych lub które nie zostały rozpoznane u dorosłych.

Tabela 2. Dział ania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z poniższym: bardzo często

(> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia endokrynologiczne	Zwiększenie stęż enia prolaktyny 1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Objawy pozapiramidowe 3,4	Omdlenie
Zaburzenia naczyniowe	Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi 2
Zaburzenia układu		Zapalenie błony śluzowej nosa
oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Drażliwo ść 3

1. Stężenie prolaktyny (pacjenci < 18 lat): > 20 ąg/l (> 869,56 pmol/l) u mężczyzn, > 26 ąg/l (> 1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym momencie. U mniej niż u 1% pacjentów nastąpił wzrost stęż enia prolaktyny do > 100 g/l.

2. Na podstawie zmian istotnych klinicznie wartości progowych (wg kryteriów z Narodowych Instytutów Zdrowia) lub wzrostu skurczowego ciśnienia krwi o > 20 mmHg lub wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi o > 10 mmHg w dowolnym w czasie dwóch (3-6 tygodni) badań kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży.

3. Uwaga: częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u dorosłych, ale może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych.

4. Patrz punkt 5.1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane dział ania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Dział ania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Dla każdego wskazania istnieje inny schemat dawkowania. Należy zatem upewnić się, że pacjenci otrzymają jasne informacje dotyczące prawidłowego dawkowania w ich stanie chorobowym.

Dorośli

W leczeniu schizofrenii i umiarkowanych do ciężkich epizodów manii związanych z chorobą dwubiegunową

Bonogren SR powinien być podawany co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dobowa dawka na początku leczenia wynosi 300 mg w dniu 1. i 600 mg w dniu 2. Zalecana dawka wynosi 600 mg na dobę, jednakże w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w zakresie efektywnej dawki od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. W leczeniu podtrzymującym w schizofrenii dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Leczenie ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej

Produkt leczniczy Bonogren SR należy podawać przed snem. Całkowita dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi 50 mg (Dzień 1.), 100 mg (Dzień 2.), 200 mg (Dzień 3.) i 300 mg (Dzień 4.). Zalecana dawka dobowa to 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej do 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). Jednak u niektórych pacjentów korzystne może być podawanie 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarza doświadczonego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Badania kliniczne wykazały, że u indywidualnych pacjentów, u których zachodzi obawa o tolerancję produktu leczniczego, można rozważyć zmniejszenie dawki do wartości minimalnej wynoszącej 200 mg.

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

W celu zapobiegania nawrotom epizodów manii, mieszanych lub depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej u pacjentów, u których zaobserwowano reakcję na leczenie kwetiapiną stanów ostrych choroby afektywnej dwubiegunowej, należy kontynuować leczenie tą samą dawką leku podawaną przed snem. Dawka może być dostosowana w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidulanego pacjenta, w zakresie od 300 mg do 800 mg. Ważne, aby w leczeniu podtrzymującym stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu ciężkiego zaburzenia depresyjnego ( MDD )

Bonogen SR powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi 50 mg dnia 1. i 2. oraz 150 mg dnia 3. i 4. W krótkoterminowych badaniach klinicznych działanie przeciwdepresyjne obserwowano po dawkach 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem , cytalopramem , duloksetyną, escytalopramem , fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną - patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii . Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych po stosowaniu większych dawek. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, zaczynając leczenie od dawki 50 mg na dobę. Stwierdzenie potrzeby zwiększenia dawki ze 150 mg do 300 mg na dobę powinno być oparte na indywidualnej ocenie stanu pacjenta.

Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu

W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym kwetiapinę w postaci tabletek

0 natychmiastowym uwalnianiu, w dawkach podzielonych, możliwa jest zmiana terapii na produkt leczniczy Bonogren SR, z podaniem całkowitej równoważnej dawki dobowej raz na dobę. Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Podobnie jak inne przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne produkty lecznicze, kwetiapinę należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie podawania. Zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u indywidualnego pacjenta, tempo zwiększania dawki kwetiapiny może być wolniejsze, a dobowa dawka terapeutyczna mniejsza niż u młodszych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku średni klirens kwetiapiny z osocza był mniejszy o 30% do 50% w porównaniu z młodszymi pacjentami.

U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 50 mg na dobę. Następnie dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji w przebiegu ciężkiego zaburzenia depresyjnego dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg na dobę dnia 4. i do 150 mg na dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ocenione u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież

Kwetiapiny nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących stosowania w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Bonogren SR u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie podawania leku. U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby początkowa dawka powinna wynosić 50 mg na dobę. Dawka może być zwiększana o 50 mg na dobę, aż do uzyskania skutecznej dawki, zależnie od reakcji klinicznej 1 tolerancji leczenia u indywidulanego pacjenta.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Bonogren SR powinien być podawany raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

Ponieważ produkt leczniczy Bonogren SR ma kilka wskazań, profil bezpieczeństwa należy określić w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, ze względu na brak danych wspierających zastosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne z zastosowaniem kwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre dział ania niepożądane wystąpiły z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (zwiększenie apetytu, zwiększenie stęż enia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia) lub mogą mieć inne następstwa u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość). Zidentyfikowano jedno działanie niepożądane, którego nie obserwowano wcześniej w grupie dorosłych (wzrost ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży zaobserwowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy.

Ponadto nie badano bezpieczeństwa długoterminowego stosowania produktu leczniczego Bonogren SR w zakresie jego wpływu na wzrost i dojrzewanie przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie są znane długoterminowe skutki dla rozwoju poznawczego i behawioralnego.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania objawów pozapiramidowych (ang. extrapyramidal symptoms , EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych na schizofrenię, manię i depresję w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.

Ponadto, lekarze powinni rozważyć ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem. Ponadto, zaburzenia te mogą współwystępować z epizodami ciężkiej depresji. U pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z epizodami ciężkiej depresji.

Podczas leczenia należy uważnie obserwować pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z samobójstwem w wywiadzie lub przejawiających znacznego stopnia skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi z zastosowaniem leków

przeciwdepresyjnych, wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 lat w porównaniu z placebo.

Należy ściśle obserwować pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki. Należy ostrzec pacjentów (i ich opiekunów) o  konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia tych objawów.

Krótkoterminowe badania kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczeni kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie leczonej kwetiapiną i 1,3% (1/75) w grupie otrzymującej placebo.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stęż enia glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) i stęż enia lipidów, które stwierdzono w badaniach

klinicznych, parametry metaboliczne pacjentów należy ocenić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz należy regularnie kontrolować zmiany tych parametrów w czasie trwania leczenia. W razie pogorszenia tych parametrów, należy zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne (patrz punkt

4.8).

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej 1 ciężkiego zaburzenia depresyjnego, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ESP) w porównaniu do częstości ich występowania u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowanie kwetiapiny związane było z rozwojem akatyzji , charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem ruchowym oraz potrzebą ruchu, której często towarzyszy niezdolność do siedzenia lub stania w miejscu. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne

W razie wystąpienia objawów dyskinezy późnej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinezy późnej mogą się nasilić, a nawet pojawić się po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną związane jest z sennością i objawami z nią związanymi, takimi jak sedacja (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te pojawiały się zazwyczaj w ciągu trzech pierwszych dni leczenia i miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci doświadczający senności o ciężkim nasileniu mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia objawów

senności lub do czasu poprawy i może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiązało się z niedociśnieniem ortostatycznym i związanymi z nim zawrotami głowy (patrz punkt 4.8), które, podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko wystąpienia przypadkowego zranienia (upadku), zwłaszcza w populacji osób starszych. Dlatego należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie zapoznają się w pełni z możliwymi działaniami produktu leczniczego.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krąż enia , zaburzeniami krąż enia mózgowego i wszelkimi innymi stanami mogącymi predysponować do niedociśnienia. W razie wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego .

Zespół bezdechu sennego

Zespół bezdechu sennego obserwowano u pacjentów leczonych kwetiapiną. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdepresyjnie działające na ośrodkowy układ nerwowy, u pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub narażonych na wystąpienie bezdechu sennego, tj. u pacjentów z nadwagą lub otyłych oraz u pacjentów płci męskiej, kwetiapina powinna być

stosowana z ostrożnością.

Napady drgawkowe

Kontrolowane badania kliniczne nie wykazały różnicy w częstości napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych na temat częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie wystąpienia tych objawów należy przerwać podawanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych we krwi < 0,5 x 10 ⁹ /l). Większość przypadków ciężka neutropenia wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką produktu leczniczego. W okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zgonu. Do możliwych czynników ryzyka związanych z neutropenią należą: istniejąca mała liczba białych krwinek ( WBC ) oraz neutropenia polekowa w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących wcześniej czynników ryzyka. U pacjentów, u których liczba neutrofilów wynosi < 1,0 x 10 ⁹ /l, leczenie kwetiapiną należy przerwać. Pacjentów należy obserwować celem wykrycia objawów zakaż enia oraz należy kontrolować liczbę neutrofilów (dopóki ich liczba nie przekroczy 1,5 x 10 ⁹ /l) (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii , szczególnie gdy brak ewidentnego czynnika (czynników) predysponującego, i należy zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne.

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia objawów wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) na każdym etapie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie oznaczyć liczbę białych krwinek WBC oraz bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących.

Działanie przeciwcholinergiczne ( muskarynowe )

Norkwetiapina , czynny metabolit kwetiapiny , wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych . Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych świadczących o działaniu przeciwcholinergicznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami mającymi działanie przeciwcholinergiczne oraz w razie przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki 0 działaniu przeciwcholinergicznym ( muskarynowym ). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zdiagnozowanym zatrzymaniem moczu lub zatrzymaniem moczu w wywiadzie, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi chorobami, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcje

Patrz także punkt 4.5.

W razie zastosowania kwetiapiny jednocześnie z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, np. karbamazepiną lub fenytoiną, stężenie kwetiapiny w osoczu może ulec wyraźnemu zmniejszeniu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki pobudzające działanie enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można rozpocząć wyłącznie, jeśli lekarz stwierdzi, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia terapii lekami indukującymi enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany dotyczące leków indukujących enzymy wątrobowe następowały stopniowo oraz by w razie potrzeby zastąpiono te leki lekami nieindukującymi enzymów wątrobowych (np. sodu walproinianem ).

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała. Przyrost masy ciała należy monitorować i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwój lub nasilenie objawów cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zgonów (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy przyrost masy ciała, który może być czynnikiem predysponującym. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod

względem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja , poliuria, polifagia , osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub dużym jej ryzykiem powinni być regularnie kontrolowani pod względem zmian stęż enia glukozy w krwi. Należy regularnie monitorować masę ciała pacjenta.

Lipidy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny zaobserwowano zwiększenie stęż enia triglicerydów , cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego i zmniejszenie stęż enia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia zmian stęż enia lipidów, należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT

W baniach klinicznych oraz podczas leczenia kwetiapiną zgodnie ze wskazaniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wykazano trwałego wydłuż enia odstępu QT związanego ze stosowaniem kwetiapiny . Po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu, odnotowano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność w przypadku przepisywania kwetiapiny łącznie z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT , albo równocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT , zastoinową niewydolnością serca, hipertrofią serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia były zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu, jednak nie ustalono związku przyczynowego.

U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapaleniem mięśnia sercowego leczenie kwetiapiną należy poddać ponownej ocenie.

Odstawienie leku

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy wycofania leku, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się

stopniowe wycofywanie leku przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi związanymi z demencją

Kwetiapina jest niewskazana dla osób leczonych z powodu psychozy powiązanej z demencją.

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych na populacji pacjentów cierpiących na demencję, przyjmujących atypowe leki przeciwpsychotyczne stwierdzono trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych. Mechanizm odpowiedzialny za podwyższenie ryzyka jest nieznany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka u pacjentów przyjmujących inne leki przeciwpsychotyczne lub w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Metaanaliza badań nad atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami psychotycznymi związanymi z demencją, są obciążeni zwiększonym ryzykiem zgonu w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. W dwóch 10-

tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo na tej samej populacji pacjentów (n = 710), średnia wieku: 83 lata (zakres: 56-99 lat), śmiertelność pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadały

spodziewanym dla tej populacji.

Zaburzenia połykania

W związku ze stosowaniem kwetiapiny odnotowano zaburzenia połykania (patrz punkt 4.8). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano zaparcia i niedrożność jelit (patrz punkt 4.8). Obejmuje to przypadki zgonów pacjentów znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, którzy otrzymywali

jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub mogli nie zgłaszać objawów

zaparcia. Pacjenci z zaparciem/niedrożnością jelit powinni przebywać pod ścisłą kontrolą lekarską.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa ( VTE )

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism , VTE ). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka oraz podjąć odpowiednie dział ania prewencyjne przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Ze zgłoszeń odnotowanych po wprowadzeniu do obrotu wynika, że choć nie wszystkie przypadki były powiązane z czynnikami ryzyka, to u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka zapalenia trzustki, takie jak: podwyższone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania. Zaleca się ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.

Informacje dodatkowe

Dane na temat stosowania kwetiapiny w połączeniu z sodu walproinianem lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów manii są ograniczone; niemniej jednak, terapia łączona była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 oraz 5.1). Dane wykazały działanie addytywne w trzecim

tygodniu.

Laktoza

Tabletki produktu leczniczego Bonogren SR zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ponieważ produkt leczniczy Bonogren SR ma kilka wskazań, profil bezpieczeństwa należy określić w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, ze względu na brak danych wspierających zastosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne z zastosowaniem kwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre dział ania niepożądane wystąpiły z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (zwiększenie apetytu, zwiększenie stęż enia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia) lub mogą mieć inne następstwa u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość). Zidentyfikowano jedno działanie niepożądane, którego nie obserwowano wcześniej w grupie dorosłych (wzrost ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży zaobserwowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy.

Ponadto nie badano bezpieczeństwa długoterminowego stosowania produktu leczniczego Bonogren SR w zakresie jego wpływu na wzrost i dojrzewanie przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie są znane długoterminowe skutki dla rozwoju poznawczego i behawioralnego.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania objawów pozapiramidowych (ang. extrapyramidal symptoms , EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych na schizofrenię, manię i depresję w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.

Ponadto, lekarze powinni rozważyć ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem. Ponadto, zaburzenia te mogą współwystępować z epizodami ciężkiej depresji. U pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z epizodami ciężkiej depresji.

Podczas leczenia należy uważnie obserwować pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z samobójstwem w wywiadzie lub przejawiających znacznego stopnia skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi z zastosowaniem leków

przeciwdepresyjnych, wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 lat w porównaniu z placebo.

Należy ściśle obserwować pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki. Należy ostrzec pacjentów (i ich opiekunów) o  konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia tych objawów.

Krótkoterminowe badania kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczeni kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie leczonej kwetiapiną i 1,3% (1/75) w grupie otrzymującej placebo.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stęż enia glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) i stęż enia lipidów, które stwierdzono w badaniach

klinicznych, parametry metaboliczne pacjentów należy ocenić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz należy regularnie kontrolować zmiany tych parametrów w czasie trwania leczenia. W razie pogorszenia tych parametrów, należy zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne (patrz punkt

4.8).

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej 1 ciężkiego zaburzenia depresyjnego, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ESP) w porównaniu do częstości ich występowania u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowanie kwetiapiny związane było z rozwojem akatyzji , charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem ruchowym oraz potrzebą ruchu, której często towarzyszy niezdolność do siedzenia lub stania w miejscu. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne

W razie wystąpienia objawów dyskinezy późnej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinezy późnej mogą się nasilić, a nawet pojawić się po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną związane jest z sennością i objawami z nią związanymi, takimi jak sedacja (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te pojawiały się zazwyczaj w ciągu trzech pierwszych dni leczenia i miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci doświadczający senności o ciężkim nasileniu mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia objawów

senności lub do czasu poprawy i może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiązało się z niedociśnieniem ortostatycznym i związanymi z nim zawrotami głowy (patrz punkt 4.8), które, podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko wystąpienia przypadkowego zranienia (upadku), zwłaszcza w populacji osób starszych. Dlatego należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie zapoznają się w pełni z możliwymi działaniami produktu leczniczego.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krąż enia , zaburzeniami krąż enia mózgowego i wszelkimi innymi stanami mogącymi predysponować do niedociśnienia. W razie wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego .

Zespół bezdechu sennego

Zespół bezdechu sennego obserwowano u pacjentów leczonych kwetiapiną. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdepresyjnie działające na ośrodkowy układ nerwowy, u pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub narażonych na wystąpienie bezdechu sennego, tj. u pacjentów z nadwagą lub otyłych oraz u pacjentów płci męskiej, kwetiapina powinna być

stosowana z ostrożnością.

Napady drgawkowe

Kontrolowane badania kliniczne nie wykazały różnicy w częstości napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych na temat częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie wystąpienia tych objawów należy przerwać podawanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych we krwi < 0,5 x 10 ⁹ /l). Większość przypadków ciężka neutropenia wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką produktu leczniczego. W okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zgonu. Do możliwych czynników ryzyka związanych z neutropenią należą: istniejąca mała liczba białych krwinek ( WBC ) oraz neutropenia polekowa w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących wcześniej czynników ryzyka. U pacjentów, u których liczba neutrofilów wynosi < 1,0 x 10 ⁹ /l, leczenie kwetiapiną należy przerwać. Pacjentów należy obserwować celem wykrycia objawów zakaż enia oraz należy kontrolować liczbę neutrofilów (dopóki ich liczba nie przekroczy 1,5 x 10 ⁹ /l) (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii , szczególnie gdy brak ewidentnego czynnika (czynników) predysponującego, i należy zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne.

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia objawów wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) na każdym etapie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie oznaczyć liczbę białych krwinek WBC oraz bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących.

Działanie przeciwcholinergiczne ( muskarynowe )

Norkwetiapina , czynny metabolit kwetiapiny , wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych . Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych świadczących o działaniu przeciwcholinergicznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami mającymi działanie przeciwcholinergiczne oraz w razie przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki 0 działaniu przeciwcholinergicznym ( muskarynowym ). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zdiagnozowanym zatrzymaniem moczu lub zatrzymaniem moczu w wywiadzie, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi chorobami, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcje

Patrz także punkt 4.5.

W razie zastosowania kwetiapiny jednocześnie z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, np. karbamazepiną lub fenytoiną, stężenie kwetiapiny w osoczu może ulec wyraźnemu zmniejszeniu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki pobudzające działanie enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można rozpocząć wyłącznie, jeśli lekarz stwierdzi, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia terapii lekami indukującymi enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany dotyczące leków indukujących enzymy wątrobowe następowały stopniowo oraz by w razie potrzeby zastąpiono te leki lekami nieindukującymi enzymów wątrobowych (np. sodu walproinianem ).

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała. Przyrost masy ciała należy monitorować i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwój lub nasilenie objawów cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zgonów (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy przyrost masy ciała, który może być czynnikiem predysponującym. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod

względem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja , poliuria, polifagia , osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub dużym jej ryzykiem powinni być regularnie kontrolowani pod względem zmian stęż enia glukozy w krwi. Należy regularnie monitorować masę ciała pacjenta.

Lipidy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny zaobserwowano zwiększenie stęż enia triglicerydów , cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego i zmniejszenie stęż enia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia zmian stęż enia lipidów, należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT

W baniach klinicznych oraz podczas leczenia kwetiapiną zgodnie ze wskazaniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wykazano trwałego wydłuż enia odstępu QT związanego ze stosowaniem kwetiapiny . Po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu, odnotowano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność w przypadku przepisywania kwetiapiny łącznie z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT , albo równocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT , zastoinową niewydolnością serca, hipertrofią serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia były zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu, jednak nie ustalono związku przyczynowego.

U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapaleniem mięśnia sercowego leczenie kwetiapiną należy poddać ponownej ocenie.

Odstawienie leku

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy wycofania leku, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się

stopniowe wycofywanie leku przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi związanymi z demencją

Kwetiapina jest niewskazana dla osób leczonych z powodu psychozy powiązanej z demencją.

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych na populacji pacjentów cierpiących na demencję, przyjmujących atypowe leki przeciwpsychotyczne stwierdzono trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych. Mechanizm odpowiedzialny za podwyższenie ryzyka jest nieznany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka u pacjentów przyjmujących inne leki przeciwpsychotyczne lub w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Metaanaliza badań nad atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami psychotycznymi związanymi z demencją, są obciążeni zwiększonym ryzykiem zgonu w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. W dwóch 10-

tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo na tej samej populacji pacjentów (n = 710), średnia wieku: 83 lata (zakres: 56-99 lat), śmiertelność pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadały

spodziewanym dla tej populacji.

Zaburzenia połykania

W związku ze stosowaniem kwetiapiny odnotowano zaburzenia połykania (patrz punkt 4.8). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano zaparcia i niedrożność jelit (patrz punkt 4.8). Obejmuje to przypadki zgonów pacjentów znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, którzy otrzymywali

jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub mogli nie zgłaszać objawów

zaparcia. Pacjenci z zaparciem/niedrożnością jelit powinni przebywać pod ścisłą kontrolą lekarską.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa ( VTE )

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism , VTE ). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka oraz podjąć odpowiednie dział ania prewencyjne przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Ze zgłoszeń odnotowanych po wprowadzeniu do obrotu wynika, że choć nie wszystkie przypadki były powiązane z czynnikami ryzyka, to u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka zapalenia trzustki, takie jak: podwyższone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania. Zaleca się ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.

Informacje dodatkowe

Dane na temat stosowania kwetiapiny w połączeniu z sodu walproinianem lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów manii są ograniczone; niemniej jednak, terapia łączona była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 oraz 5.1). Dane wykazały działanie addytywne w trzecim

tygodniu.

Laktoza

Tabletki produktu leczniczego Bonogren SR zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.