Jedna tabletka powlekana zawiera 15 mg mirtazapiny.

Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg mirtazapiny.

Jedna tabletka powlekana zawiera 45 mg mirtazapiny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Jedna tabletka Mirtastad tabletki powlekane 15 mg zawiera 99,00 mg laktozy jednowodnej i 0,021 mg żółcieni pomarańczowej.

Jedna tabletka Mirtastad tabletki powlekane 30 mg zawiera 198,00 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka Mirtastad tabletki powlekane 45 mg zawiera 297,00 mg laktozy jednowodnej.

Nadwrażliwość na mirtazapinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Równoczesne stosowanie mirtazapiny z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z depresją wykazują liczne objawy wiążące się z samą chorobą. Dlatego trudno jest nieraz ustalić, czy występujące objawy spowodowane są samą chorobą, czy też podawaniem mirtazapiny.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące u więcej niż 5% pacjentów przyjmujących mirtazapinę w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach (patrz poniżej) to senność, uspokojenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zawroty głowy i zmęczenie.

Wszystkie randomizowane, kontrolowane placebo badania u pacjentów (włączając wskazania inne niż leczenie depresji) były analizowane w aspekcie działań niepożądanych mirtazapiny. Do metaanalizy włączono 20 badań, w których planowany czas leczenia wynosił do 12 tygodni, z udziałem 1501 pacjentów (134 osobolat) przyjmujących mirtazapinę w dawce do 60 mg i 850 pacjentów (79 osobolat) przyjmujących placebo.

Fazy przedłużenia tych badań zostały wyłączone, aby zachować porównanie z podawaniem placebo.

Tabela 1 przedstawia pogrupowane działania niepożądane, które wystąpiły znamiennie statystycznie częściej podczas leczenia mirtazapiną w porównaniu do placebo. Dodano również działania niepożądane zgłaszane spontanicznie. Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie oparto o częstość ich występowania w badaniach klinicznych. Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie, których nie obserwowano u pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z mirtazapiną, sklasyfikowano jako częstość „nieznana”.

Tabela 1. Działania niepożądane mirtazapiny

1 w badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania mirtazapiny niż

placebo. 2 w badaniach klinicznych te działania występowały częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny, choć nie było to

znamiennie statystycznie częściej. 3 w badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania placebo, niż

mirtazapiny. 4

Uwaga: zwykle zmniejszenie dawki nie prowadzi do zmniejszenia senności/uspokojenia, ale może wpływać negatywnie na skuteczność działania przeciwdepresyjnego.

5

Zwykle podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych niepokój i bezsenność (które mogą być objawami depresji) mogą się rozwinąć lub pogorszyć. W czasie leczenia mirtazapiną zgłaszano pojawienie się po raz pierwszy lub pogorszenie niepokoju i bezsenności. 6

Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas stosowania mirtazapiny lub krótko po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).

W ocenie laboratoryjnej badań klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz i gamma-glutamylotransferazy (jakkolwiek związanych z tym zdarzeń niepożądanych nie zgłaszano znamiennie statystycznie częściej niż w grupie placebo).

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane obserwowane często w badaniach klinicznych z udziałem dzieci to: zwiększenie masy ciała, pokrzywka, hipertriglicerydemia (patrz punkt 5.1).

Tabletkę lub jej połowę należy połykać w całości, bez rozgryzania, popijając odpowiednią ilością płynu.

Dorośli:

Skuteczna dawka dobowa wynosi od 15 do 45 mg; leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej wynoszącej 15 mg lub 30 mg.

Efekt działania mirtazapiny zwykle zaczyna być widoczny po 1-2 tygodniach stosowania. Leczenie właściwą dawką powinno dawać pozytywną reakcję po 2-4 tygodniach. Jeśli brak odpowiedniej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej. Jeśli w ciągu następnych 2-4 tygodni nie nastąpi poprawa kliniczna, należy lek odstawić.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Zaleca się taką samą dawkę, jak u osób dorosłych. U osób w podeszłym wieku dawkę należy zwiększać pod ścisłą kontrolą, aby uzyskać zadowalającą i bezpieczną odpowiedź kliniczną.

Dzieci i młodzież (poniżej 18. roku życia):

Nie należy stosować mirtazapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, ponieważ nie wykazano skuteczności w dwóch krótkoterminowych badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) i ze względów bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek:

U osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek klirens mirtazapiny może być zmniejszony (klirens kreatyniny < 40 ml/min). Należy to uwzględnić w przypadku przepisywania mirtazapiny pacjentom z tej grupy (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby:

U osób z zaburzeniami czynności wątroby klirens mirtazapiny może być zmniejszony. Należy to uwzględnić, przepisując mirtazapinę takim pacjentom, zwłaszcza pacjentom z ciężkimi zaburzeniami wątroby, którzy nie byli badani (patrz punkt 4.4).

Okres półtrwania eliminacji mirtazapiny wynosi 20-40 godzin, dlatego mirtazapinę można podawać w jednorazowej dawce dobowej, najlepiej wieczorem, przed udaniem się na spoczynek. Mirtazapinę można również podawać w dwóch dawkach podzielonych (jedna dawka rano i druga, większa dawka wieczorem).

Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając płynem, i połykać bez rozgryzania.

U pacjentów z depresją leczenie powinno trwać odpowiednio długo, co najmniej 6 miesięcy, aby zapewnić całkowite ustąpienie objawów.

Aby uniknąć objawów nagłego odstawienia leku doradza się stopniowe zakończenie leczenia mirtazapiną (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia

Mirtazapina nie powinnna być stosowana w leczeniu dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. W toku prób klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójstwa oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż w grupie, której podawano placebo. Jeśli, w oparciu o istniejącą potrzebę kliniczną, podjęto jednak decyzję o leczeniu, pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto, nie ma długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego.

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w czasie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy zwiększonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw kliniczny nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie gdy się pojawią, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

Ze względu na możliwość popełnienia samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać tylko ograniczoną liczbę tabletek mirtazapiny.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Podczas leczenia mirtazapiną obserwuje się przypadki zahamowania czynności szpiku, zwykle w postaci granulocytopenii lub agranulocytozy. Odwracalną agranulocytozę opisywano jako rzadko występującą w badaniach klinicznych z mirtazapiną. W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu opisano bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy, najczęściej odwracalne, ale w niektórych przypadkach śmiertelne. Wszystkie śmiertelne przypadki dotyczyły pacjentów w wieku powyżej

65 lat. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na takie objawy jak gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej bądź inne objawy infekcji; w razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać leczenia i wykonać badanie krwi.

Żółtaczka

Należy przerwać leczenie, jeśli wystąpi żółtaczka.

Stany wymagające nadzoru

Ostrożne dawkowanie, jak również systematyczna i ścisła kontrola są konieczne w przypadku pacjentów z:

- padaczką i organicznym uszkodzeniem mózgu: choć doświadczenia kliniczne wskazują, że tak jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych podczas stosowania mirtazapiny napady padaczkowe występują rzadko, mirtazapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których w przeszłości występowały napady padaczkowe. W razie pojawienia się napadów padaczkowych lub zwiększenia ich częstości w trakcie leczenia, lek należy odstawić.

- zaburzeniami czynności wątroby: po podaniu doustnym pojedynczej dawki 15 mg mirtazapiny u pacjentów z zaburzeniami wątroby, łagodnymi do umiarkowanych, klirens mirtazapiny był w przybliżeniu 35% zmniejszony w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone o mniej więcej 55%.

- zaburzeniami czynności nerek: po podaniu doustnym pojedynczej dawki 15 mg mirtazapiny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 40 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤10 ml/min), klirens mirtazapiny był zmniejszony odpowiednio o 30% i 50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone odpowiednio o mniej więcej 55% i 115%. Nie było znaczących różnic u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) w porównaniu do grupy kontrolnej.

- chorobami serca, takimi jak zaburzenia przewodzenia, dławica piersiowa czy przebyty ostatnio zawał mięśnia sercowego; należy podjąć zwykłe środki ostrożności i starannie dobrać dawki stosowanych jednocześnie leków.

- niskim ciśnieniem krwi.

- cukrzycą: u pacjentów z cukrzycą leki przeciwdepresyjne mogą zaburzyć kontrolę glikemii.

Może być konieczna zmiana dawki insuliny i (lub) doustnych leków hipoglikemizujących. Doradza się stały nadzór lekarza.

Podobnie też, jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, należy zwrócić uwagę na:

- Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychotycznymi może pogorszyć stan chorego; objawy paranoidalne mogą się nasilić

- Podczas leczenia fazy depresji w przypadku zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, może nastąpić przejście w fazę maniakalną; Pacjenci z historią manii/hipomanii powinni być uważnie obserwowani. Należy zaprzestać podawania mirtazapiny u każdego pacjenta wchodzącego w fazę maniakalną.

- Choć mirtazapina nie powoduje uzależnienia, doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazują, że nagłe zakończenie podawania leku po dłuższym okresie jego stosowania może czasem powodować objawy odstawienia leku, w większości łagodne i samoistnie ustępujące. Wśród różnych objawów odstawienia leku najczęściej opisywano zawroty głowy, pobudzenie, niepokój, bóle głowy i nudności. Choć opisano je jako objawy odstawienia leku, mogły być związane z samą chorobą. Jak podano w punkcie 4.2, wskazane jest stopniowe zakończenie leczenia mirtazapiną.

- Ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami oddawania moczu, jak w przypadku przerostu gruczołu krokowego, oraz u pacjentów z ostrą jaskrą z wąskim kątem przesączania i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, (chociaż w tym przypadku mirtazapina nie będzie miała większego wpływu ze względu na bardzo słabe działanie przeciwcholinergiczne).

- Akatyzja/niepokój psychoruchowy: Stosowanie leków przeciwdepresyjnych związane jest z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu często związaną z niemożnością utrzymania jednej pozycji, siedzącej lub stojącej. W większości przypadków występuje ona w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których występują takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Hiponatremia

Bardzo rzadko podczas stosowania mirtazapiny donoszono o hiponatremii wywołanej prawdopodobnie niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (zespół nieadekwatnego wydzielania ADH – ang. Syndrome of inappropriate ADH secretion – SIADH). Należy zachować ostrożność u pacjentów z grup ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku lub pacjenci stosujący równocześnie leki, które wywołują hiponatremię.

Zespół serotoninowy

Interakcje z lekami serotoninergicznymi: zespół serotoninowy może wystąpić podczas skojarzonego podawania leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny i innych leków serotoninergicznych (patrz punkt 4.5). Objawy zespołu serotoninowego to: hipertermia, sztywność mięśni, mioklonie, zaburzenia funkcji wegetatywnych z możliwymi szybkimi zmianami czynności życiowych, zaburzenia świadomości, w tym dezorientacja, drażliwość, znaczne pobudzenie, przechodzące w majaczenia i śpiączkę. Należy zachować ostrożność, starannie obserwując pacjenta, jeżeli podaje się mirtazapinę w skojarzeniu z tymi substancjami. W razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać podawania mitrazapiny i zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące. Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że u pacjentów przyjmujących samą tylko mirtazapinę zespół serotoninowy występuje bardzo rzadko (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku są często bardziej wrażliwi, szczególnie na działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych. Z badań klinicznych z mirtazapiną wynika, że działania niepożądane u osób w podeszłym wieku nie występują częściej niż w innych grupach wiekowych.

Laktoza

Mirtastad zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp), zespołem złego wchłaniania glukozo-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.

Produkt Mirtastad 15 mg zawiera żółcień pomarańczową, która może powodować reakcje alergiczne.

Ograniczone dane dotyczące stosowania mirtazapiny u kobiet w ciąży nie wykazują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego o znaczeniu klinicznym, jakkolwiek zaobserwowano zwiększenie toksyczności rozwojowej (patrz punkt 5.3).

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny u kobiet w ciąży, zwłaszcza w trzecim trymestrze, może zwiększać ryzyko występowania zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (PPHN - ang. persistent pulmonary hypertension in the newborn). Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących związku PPHN z leczeniem mirtazapiną, tego ryzyka nie można wykluczyć, biorąc pod uwagę podobny mechanizm działania (zwiększenie stężenia serotoniny).

Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania mirtazapiny kobietom w ciąży. Jeżeli mirtazapina jest przyjmowana do czasu porodu lub krótko przed porodem zaleca się obserwację noworodka ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia.

Badania na zwierzętach oraz ograniczone badania u ludzi wykazują, że mirtazapina jest wydzielana jedynie w bardzo niewielkich ilościach z mlekiem. Należy zdecydować, czy kontynuować lub zaprzestać karmienia piersią, lub kontynuować czy zaprzestać terapię mirtazapiną uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii produktem Mirtastad dla kobiety.