ABACAVIR+LAMIVUDINE SANDOZ

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru ( Abacavirum ) w postaci chlorowodorku abakawiru i 300 mg lamiwudyny ( Lamivudinum ).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1. patrz CHPL : punkty 4.4 i 4.8.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane odnotowane dla abakawiru z lamiwudyną odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci oddzielnych produktów leczniczych. W przypadku wielu reakcji niepożądanych nie jest jasne, czy są one związane z substancjami czynnymi, z szeregiem innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samego procesu chorobowego.

Wiele z wymienionych niżej reakcji niepożądanych występuje często u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka). Dlatego pacjentów z którymkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz CHPL : punkt 4.4). W bardzo rzadkich przypadkach, gdy nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir , stwierdzano rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W takich wypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, których związek z abakawirem lub lamiwudyną uznany został za co najmniej możliwy, wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością.

Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

Klasyfikacja układów i narządów	Abakawir	Lamiwudyna
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (obie sporadycznie ciężkie), małopłytkowość Bardzo rzadko: aplazja układu czerwnonokrwinkowego
Zaburzenia ukłądu immunologicznego	Często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często: jadłowstręt
Zaburzenia układu nerwowego	Często: ból głowy	Często: ból głowy, bezsenność Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa (lub parestezje)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Często: kaszel, objawy ze strony nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: nudności, wymioty, biegunka	Często: nudności, wymioty, ból lub kurcze brzucha, biegunka
	Rzadko: zapalenie trzustki (ale związek przyczynowy ze stosowaniem abakawiru nie jest pewny)	Rzadko: zwiększenie aktywnosci amylazy w surowicy. Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki
Zaburzenia watroby I dróg żółciowych		Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych ( AspAT , AlAT). Rzadko: zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka	Często: wysypka, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		Często: ból stawów, choroby mięśni Rzadko: rabdomioliza
Zaburzenia ogólne i stany w miej scu podania	Często: gorączka, letarg, uczucie zmęczenia	Często: uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, gorączka

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Reakcje nadwrażliwości na abakawir

Niżej wymieniono przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji nadwrażliwości. Zostały one zidentyfikowane albo w badaniach klinicznych, albo wynikają z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu abakawiru do obrotu. Objawy odnotowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości zaznaczono pogrubioną czcionką.

Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, ale występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie.

Skóra Układ pokarmowy Układ oddechowy Różne Zaburzenia neurologiczne i psychiczne Zaburzenia hematologiczne Wątroba i trzustka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Zaburzenia urologiczne

Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa) Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia , niedociśnienie tętnicze, zapalenie spojówek, anafilaksja Bóle głowy, parastezje Limfopenia Zwiększone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, ból stawów, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości nasilają się w trakcie leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich wypadkach prowadzić do zgonu.

Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz CHPL : wyżej) przed odstawieniem abakawiru oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir ).

Kwasica mleczanowa

Przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zwykle związane z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano podczas stosowania analogów nukleozydów (patrz CHPL : punkt 4.4).

Lipodystrofia

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (CART) u pacjentów zakażonych HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej ( lipodystrofia ), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark").

Zaburzenia metaboliczne

CART jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia , hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych (tj. choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu odpornościowego (reaktywacji immunologicznej); jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz CHPL : punkt 4.4).

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu . Częstość tych przypadków jest nieznana (patrz CHPL : punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dawkowania raz na dobę u dzieci i młodzieży pochodzą z badania ARROW (C0L105677), w którym 669 zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji pediatrycznej (w wieku od 12 miesięcy do < 17 lat) otrzymywało abakawir z lamiwudyną raz lub dwa razy na dobę (patrz CHPL : punkt 5.1). W obrębie tej grupy 104 zakażonych HIV-1 pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir i lamiwudynę w postaci złożonego produktu leczniczego podawanego raz na dobę. W porównaniu z dorosłymi, nie stwierdzono u dzieci i młodzieży dodatkowych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem stosowania przy dawkowaniu raz lub dwa razy na dobę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg

Zalecaną dawką produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz jest 1 tabletka raz na dobę.

Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg

Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, gdyż tabletka zawiera ustaloną dawkę, której nie można zmniejszyć.

Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz to tabletki zawierające ustaloną dawkę i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczna modyfikacja dawki. Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia lub dostosowanie dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty lecznicze zawierające abakawir lub lamiwudynę. W takim wypadku lekarz powinien zapoznać się z dostępną informacją o każdym z tych leków.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu leczniczego w tej grupie wiekowej ze szczególną ostrożnością.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, gdyż nie można dostosować dawki leku (patrz CHPL : punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego stosowanie abakawiru z lamiwudyną nie jest zalecane, chyba że zostanie to uznane za konieczne. U pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest ścisła kontrola i jeśli to możliwe, kontrolowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie abakawiru z lamiwudyną jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz CHPL : punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abakawiru z lamiwudyną u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg.

Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania Podanie doustne

Abacavir + Lamivudine Sandoz można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

W tym rozdziale przedstawiono specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny . Nie ma dodatkowych środków ostrożności ani ostrzeżeń dotyczących abakawiru z lamiwudyną.

Wprawdzie wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można jednak wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Reakcje nadwrażliwości (patrz CHPL : także punkt 4.8)

Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (patrz CHPL : punkt 4.8), charakteryzujących się gorączką i (lub) wysypką z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Podczas stosowania abakawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich zagrażały życiu, a w rzadkich wypadkach, gdy nie wdrożono odpowiedniego postępowania, zakończyły się zgonem.

Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednak reakcje takie zgłaszano z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli.

Dlatego należy przestrzegać następujących zaleceń:

- Przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze udokumentować status nosicielstwa HLA-B*5701.

- Nigdy nie należy rozpoczynać stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z HLA-B*5701 ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

- Jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, stosowanie produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz należy natychmiast przerwać, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701. Opóźnienie odstawienia produktu leczniczego po wystąpieniu nadwrażliwości może spowodować wystąpienie zagrażającej życiu reakcji.

- Po przerwaniu leczenia produktem Abacavir + Lamivudine Sandoz z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (tj. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

- Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów leczniczych zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów (w ciągu kilku godzin). Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu zmniejszenie ciśnienia tętniczego i zgon.

- W celu uniknięcia ponownego przyjęcia abakawiru , pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz.

Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir

Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze scharakteryzowane podczas badań klinicznych i w okresie obserwacji po wprowadzeniu abakawiru do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia: 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem , chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia.

Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne przedmiotowe i podmiotowe objawy obserwowane w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir są opisane szczegółowo w CHPL w punkcie 4.8 („Opis wybranych działań niepożądanych"), w tym objawy oddechowe i żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości, jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc,  zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy te zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru .

W rzadkich przypadkach u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz CHPL : punkt 4.8 „Opis wybranych działań niepożądanych"). Podawanie abakawiru należy wznowić w warunkach łatwego dostępu pomocy medycznej.

Kwasica mleczanowa

Kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano podczas stosowania analogów nukleozydów. Do wczesnych objawów (objawowy nadmiar mleczanów) należą łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból brzucha), niespecyficzne złe samopoczucie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy oddechowe [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie motoryki).

Kwasica mleczanowa wiąże się z wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.

Kwasica mleczanowa występuje zwykle po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.

W razie wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybko zwiększającej się aktywności aminotransferaz, leczenie analogami nukleozydów należy przerwać.

Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka.

Stan pacjentów obarczonych zwiększonym ryzykiem należy uważnie obserwować.

Lipodystrofia

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej ( lipodystrofia ). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane, a wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy ( NRTI ) a lipoatrofią jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z osobniczymi czynnikami, takimi jak podeszły wiek oraz z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak dłuższy czas trwania leczenia przeciwretrowirusowego i wynikające z tego zaburzenia metaboliczne. Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej.

Należy zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi.

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz CHPL : punkt 4.8).

Zapalenie trzustki

Stwierdzono przypadki zapalenia trzustki, ale związek z leczeniem lamiwudyną i abakawirem jest niepewny.

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego

- Potrójna terapia nukleozydami: odnotowano przypadki znacznej nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium, gdy abakawir i lamiwudynę podawano jednocześnie z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w dawkowaniu jeden raz na dobę.

- Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania abakawiru z lamiwudyną mogłoby być większe niż w przypadku innych opcji leczenia (patrz CHPL : punkt 5.1).

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z istniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywny zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego . Stan pacjentów należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych dotyczących wątroby. W razie skojarzonej terapii przeciwwirusowej w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i zapalenia wątroby typu B ( HBV ), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV .

Jeżeli leczenie produktem Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno czynności wątroby, jak i markerów replikacji HBV , gdyż odstawienie lamiwudyny może spowodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz CHPL : Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV ).

Ponieważ metabolizm abakawiru i rybawiryny przebiega takim samym szlakiem fosforylacji, założono możliwość występowania wewnątrzkomórkowej interakcji między tymi produktami leczniczymi, która mogłaby prowadzić do redukcji wewnątrzkomórkowych fosforylowanych metabolitów rybawiryny oraz, jako możliwą konsekwencj ę, do zmniejszenia szansy na trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang: sustained virological response, SVR) wobec wirusów zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, leczonych jednocześnie pegylowanym interferonem i rybawiryną ( RBV ). W literaturze dostępne są sprzeczne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania abakawiru i rybawiryny. Niektóre dane sugerują, że u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HCV, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe (ART) obejmujące abakawir , może istnieć ryzyko mniejszego odsetka odpowiedzi na terapię pegylowanym interferonem z rybawiryną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych zawierających abakawir i rybawirynę (patrz CHPL : punkt 4.5).

Zaburzenia mitochondrialne

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Istnieją doniesienia o zaburzeniach czynności mitochondriów u niemowląt bez zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne zgłaszane działania niepożądane obejmowały zmiany hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia ), zaburzenia metabolizmu ( hiperlaktemia , zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewne występujące z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (nadmierne napięcie mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający, czy trwały. Należy kontrolować stan kliniczny dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów (nawet jeśli nie wykryto u nich zakażenia HIV), a także wyniki badań laboratoryjnych. W razie wystąpienia u nich przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania. Te wyniki nie zmieniają obecnych zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z zakażeniem HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja

zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Znaczącymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i zastosować w razie konieczności odpowiednie leczenie. Zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego (reaktywacji immunologicznej); jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Wprawdzie uważa się, że etiologia tego zaburzenia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, podwyższony wskaźnik masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu CART. Pacjentom należy poradzić, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zakażenia oportunistyczne

Pacjentów należy poinformować, że abakawir z lamiwudyną lub inne leki przeciwretrowirusowe nie powodują wyleczenia zakażenia HIV i że mogą u nich w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Zawał mięśnia sercowego

Badania obserwacyjne wykazały związek między zawałem serca, a stosowaniem abakawiru . Badania te dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi . Dane z badań klinicznych wykazały ograniczoną liczbę zawałów serca i na ich podstawie nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Dostępne dane z obserwacyjnych kohort i z randomizowanych badań wykazują pewną niespójność, więc nie można na ich podstawie potwierdzić ani wykluczyć przyczynowego związku między leczeniem abakawirem a ryzykiem zawału serca. Dotychczas nie określono biologicznego mechanizmu, który mógłby wyjaśniać możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).

Interakcje z lekami

Produktu leczniczego Abacavir + Lamivudine Sandoz nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.

Nie zaleca się skojarzonego stosowania lamiwudyny i kladrybiny (patrz CHPL : punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz zawiera barwnik azowy - żółcień pomarańczową, który może powodować reakcje alergiczne.

W tym rozdziale przedstawiono specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny . Nie ma dodatkowych środków ostrożności ani ostrzeżeń dotyczących abakawiru z lamiwudyną.

Wprawdzie wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można jednak wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Reakcje nadwrażliwości (patrz CHPL : także punkt 4.8)

Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (patrz CHPL : punkt 4.8), charakteryzujących się gorączką i (lub) wysypką z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Podczas stosowania abakawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich zagrażały życiu, a w rzadkich wypadkach, gdy nie wdrożono odpowiedniego postępowania, zakończyły się zgonem.

Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednak reakcje takie zgłaszano z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli.

Dlatego należy przestrzegać następujących zaleceń:

- Przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze udokumentować status nosicielstwa HLA-B*5701.

- Nigdy nie należy rozpoczynać stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z HLA-B*5701 ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

- Jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, stosowanie produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz należy natychmiast przerwać, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701. Opóźnienie odstawienia produktu leczniczego po wystąpieniu nadwrażliwości może spowodować wystąpienie zagrażającej życiu reakcji.

- Po przerwaniu leczenia produktem Abacavir + Lamivudine Sandoz z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (tj. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

- Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów leczniczych zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów (w ciągu kilku godzin). Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu zmniejszenie ciśnienia tętniczego i zgon.

- W celu uniknięcia ponownego przyjęcia abakawiru , pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz.

Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir

Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze scharakteryzowane podczas badań klinicznych i w okresie obserwacji po wprowadzeniu abakawiru do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia: 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem , chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia.

Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne przedmiotowe i podmiotowe objawy obserwowane w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir są opisane szczegółowo w CHPL w punkcie 4.8 („Opis wybranych działań niepożądanych"), w tym objawy oddechowe i żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości, jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc,  zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy te zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru .

W rzadkich przypadkach u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz CHPL : punkt 4.8 „Opis wybranych działań niepożądanych"). Podawanie abakawiru należy wznowić w warunkach łatwego dostępu pomocy medycznej.

Kwasica mleczanowa

Kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano podczas stosowania analogów nukleozydów. Do wczesnych objawów (objawowy nadmiar mleczanów) należą łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból brzucha), niespecyficzne złe samopoczucie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy oddechowe [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie motoryki).

Kwasica mleczanowa wiąże się z wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.

Kwasica mleczanowa występuje zwykle po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.

W razie wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybko zwiększającej się aktywności aminotransferaz, leczenie analogami nukleozydów należy przerwać.

Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka.

Stan pacjentów obarczonych zwiększonym ryzykiem należy uważnie obserwować.

Lipodystrofia

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej ( lipodystrofia ). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane, a wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy ( NRTI ) a lipoatrofią jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z osobniczymi czynnikami, takimi jak podeszły wiek oraz z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak dłuższy czas trwania leczenia przeciwretrowirusowego i wynikające z tego zaburzenia metaboliczne. Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej.

Należy zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi.

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz CHPL : punkt 4.8).

Zapalenie trzustki

Stwierdzono przypadki zapalenia trzustki, ale związek z leczeniem lamiwudyną i abakawirem jest niepewny.

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego

- Potrójna terapia nukleozydami: odnotowano przypadki znacznej nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium, gdy abakawir i lamiwudynę podawano jednocześnie z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w dawkowaniu jeden raz na dobę.

- Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania abakawiru z lamiwudyną mogłoby być większe niż w przypadku innych opcji leczenia (patrz CHPL : punkt 5.1).

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z istniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywny zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego . Stan pacjentów należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych dotyczących wątroby. W razie skojarzonej terapii przeciwwirusowej w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i zapalenia wątroby typu B ( HBV ), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV .

Jeżeli leczenie produktem Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno czynności wątroby, jak i markerów replikacji HBV , gdyż odstawienie lamiwudyny może spowodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz CHPL : Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV ).

Ponieważ metabolizm abakawiru i rybawiryny przebiega takim samym szlakiem fosforylacji, założono możliwość występowania wewnątrzkomórkowej interakcji między tymi produktami leczniczymi, która mogłaby prowadzić do redukcji wewnątrzkomórkowych fosforylowanych metabolitów rybawiryny oraz, jako możliwą konsekwencj ę, do zmniejszenia szansy na trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang: sustained virological response, SVR) wobec wirusów zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, leczonych jednocześnie pegylowanym interferonem i rybawiryną ( RBV ). W literaturze dostępne są sprzeczne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania abakawiru i rybawiryny. Niektóre dane sugerują, że u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HCV, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe (ART) obejmujące abakawir , może istnieć ryzyko mniejszego odsetka odpowiedzi na terapię pegylowanym interferonem z rybawiryną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych zawierających abakawir i rybawirynę (patrz CHPL : punkt 4.5).

Zaburzenia mitochondrialne

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Istnieją doniesienia o zaburzeniach czynności mitochondriów u niemowląt bez zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne zgłaszane działania niepożądane obejmowały zmiany hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia ), zaburzenia metabolizmu ( hiperlaktemia , zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewne występujące z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (nadmierne napięcie mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający, czy trwały. Należy kontrolować stan kliniczny dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów (nawet jeśli nie wykryto u nich zakażenia HIV), a także wyniki badań laboratoryjnych. W razie wystąpienia u nich przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania. Te wyniki nie zmieniają obecnych zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z zakażeniem HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja

zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Znaczącymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i zastosować w razie konieczności odpowiednie leczenie. Zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego (reaktywacji immunologicznej); jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Wprawdzie uważa się, że etiologia tego zaburzenia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, podwyższony wskaźnik masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu CART. Pacjentom należy poradzić, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zakażenia oportunistyczne

Pacjentów należy poinformować, że abakawir z lamiwudyną lub inne leki przeciwretrowirusowe nie powodują wyleczenia zakażenia HIV i że mogą u nich w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Zawał mięśnia sercowego

Badania obserwacyjne wykazały związek między zawałem serca, a stosowaniem abakawiru . Badania te dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi . Dane z badań klinicznych wykazały ograniczoną liczbę zawałów serca i na ich podstawie nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Dostępne dane z obserwacyjnych kohort i z randomizowanych badań wykazują pewną niespójność, więc nie można na ich podstawie potwierdzić ani wykluczyć przyczynowego związku między leczeniem abakawirem a ryzykiem zawału serca. Dotychczas nie określono biologicznego mechanizmu, który mógłby wyjaśniać możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).

Interakcje z lekami

Produktu leczniczego Abacavir + Lamivudine Sandoz nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.

Nie zaleca się skojarzonego stosowania lamiwudyny i kladrybiny (patrz CHPL : punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz zawiera barwnik azowy - żółcień pomarańczową, który może powodować reakcje alergiczne.