Tritace 10 tabletki | 10 mg | 500 tabl.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TRITACE 10
10 mg tabletki

2 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki barwy białej lub białawej, owalne, podzielne, z wytłoczonym „HMO/HMO" na jednej
stronie. Tabletkę można podzielić na połowy.

4 SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Leczenie nadciśnienia tętniczego.

- Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i umieralności z
przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

o jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba

niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub
o cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz
punkt 5.1).

- Leczenie chorób nerek:

o Początkowe stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej stwierdzone na podstawie

obecności mikroalbuminurii.
o Jawna nefropatia cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów z

przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
o Jawna nefropatia kłębuszkowa o etiologii innej niż cukrzycowa stwierdzona na
podstawie białkomoczu ≥ 3 g/dobę (patrz punkt 5.1).

- Leczenie objawowej niewydolności serca.

- Prewencja wtórna u pacjentów po ostrym zawale serca: zmniejszenie umieralności w ostrej fazie
zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca - produkt należy włączyć do
leczenia w okresie > 48 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca (od trzeciej doby po zawale).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Podanie doustne

Zaleca się przyjmowanie produktu TRITACE 10 codziennie o tej samej porze dnia.

Produkt TRITACE 10 może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyż przyjmowanie
pokarmów nie wpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2)

Produkt TRITACE 10 powinien być przyjmowany z płynami; nie można go kruszyć ani żuć.
Dorośli

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi

Po włączeniu produktu TRITACE 10 do leczenia może występować hipotonia; częstość
występowania wzrasta u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami. Należy zachować
ostrożność, ponieważ w tej grupie pacjentów może występować odwodnienie i (lub) hiponatremia.
Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne powinny być odstawione 2 do 3 dni przed rozpoczęciem
leczenia produktem TRITACE 10 (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stosowane są diuretyki, leczenie produktem
TRITACE 10 powinno być rozpoczynane od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nerek i
stężenie potasu w surowicy. Dalsze dawkowanie produktu TRITACE 10 powinno być ustalane w
zależności od docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawka powinna być zindywidualizowana w zależności od profilu pacjenta (patrz punkt 4.4) i kontroli
ciśnienia tętniczego.

Produkt TRITACE 10 może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami hipotensyjnymi
z innych grup.

Dawka początkowa

Produkt TRITACE 10 powinien być włączany do leczenia stopniowo z dawką początkową 2,5 mg na
dobę.

W grupie pacjentów z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron może dojść do
nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. W tej grupie pacjentów
zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg i rozpoczynanie leczenia pod nadzorem lekarskim
(patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka może być zwiększona dwukrotnie w okresie od dwóch do czterech tygodni w celu osiągnięcia
docelowych wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka produktu TRITACE 10 wynosi 10
mg/dobę. Lek jest zwykle dawkowany raz na dobę.

Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu TRITACE 10 wynosi 2,5 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez
pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch do
trzech tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mg produktu
TRITACE 10 raz na dobę.

Patrz także wyżej - dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie choroby nerek
U chorych na cukrzycę z mikroalbuminurią:
Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu TRITACE 10 wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez
pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do
5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

U chorych na cukrzycę z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego
Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu TRITACE 10 wynosi 2,5 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez
pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym do dwóch tygodni leczenia, a
następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg.

U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, określonej na podstawie białkomoczu
≥ 3 g/dobę.

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu TRITACE 10 wynosi 1,25 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez
pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do
5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa

U pacjentów stabilnych, których stan ustabilizowano lekiem moczopędnym zalecana dawka
początkowa produktu TRITACE 10 wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Podwojenie dawki produktu TRITACE 10 powinno być przeprowadzane co jeden do dwóch tygodni,
do maksymalnej dawki 10 mg. Preferowane jest podawanie produktu w dwóch dawkach
podzielonych.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca
Dawka początkowa

U pacjenta stabilnego klinicznie i hemodynamicznie po 48 godzinach od ostrego zawału mięśnia
sercowego dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli początkowa
dawka 2,5 mg jest źle tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni przed
zwiększeniem dawki do 2,5 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę. Jeżeli nie można zwiększyć
dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia.

Patrz także wyżej - dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka dobowa powinna być stopniowo podwajana w odstępach od jednego do trzech dni, aż do
osiągnięcia dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę.

W miarę możliwości dawka podtrzymująca powinna być podawana w dwóch dawkach podzielonych.

Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia. Nadal
brakuje wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV)
niewydolnością serca bezpośrednio po zawale serca. W przypadku podjęcia decyzji dotyczącej
leczenia pacjentów z tej grupy, zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg raz na dobę. Wskazane
jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawek.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dobowa dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być ustalana na podstawie
klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej
(2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej
(2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę a
maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- u hemodializowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: ramipril jest dializowany w
niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa
wynosi 5 mg; lek powinien być podawany kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie za pomocą produktu TRITACE 10 należy
rozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg
produktu TRITACE 10.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względu na
podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów bardzo
starych i słabych. Należy rozważyć zastosowanie zredukowanej dawki początkowej wynoszącej 1,25
mg.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność ramiprylu u dzieci nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane
dotyczące TRITACE 10 są opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednakże nie określono
dokładnych zaleceń dotyczących sposobu dawkowania.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych bądź inny
inhibitor ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) (patrz punkt 6.1).

- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim
stosowaniem inhibitorów ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II- AIIRA).

- Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym
ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

- Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy do jedynej czynnej nerki.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz części 4.4 i 4.6).

- Nie należy stosować ramiprylu u pacjentów z hipotonią i niestabilnych hemodynamicznie.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża: Leki z grup inhibitorów ACE nie powinny być włączane do leczenia w czasie ciąży. Jeżeli
kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za niezbędną, u pacjentek planujących
zajście w ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki, którego bezpieczeństwo

stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciąży stosowanie
inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie potrzeby należy włączyć
alternatywną formę leczenia (patrz części 4.3 i 4.6).

o Pacjenci o podwyższonym ryzyku hipotonii

- Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron mają zwiększone ryzyko
wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i upośledzenia czynności nerek w przebiegu
zahamowania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednoczasowo diuretyk jest
podawany po raz pierwszy, a także po pierwszym zwiększeniu dawki.
Należy podejrzewać obecność istotnej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron w
przypadku:

- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

- pacj entów ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca

- pacjentów z hemodynamicznie istotnym upośledzeniem napływu bądź odpływu z lewej
komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej)

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką

- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub niedobór sodu (w tym
pacjentów leczonych diuretykami)

- pacjentów z marskością wątroby i(lub) wodobrzuszem

- pacjentów poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub znieczulanych środkami
mogącymi wywoływać hipotonię.

W powyższych sytuacjach niezbędny jest nadzór medyczny obejmujący monitorowanie ciśnienia
tętniczego.

Ogólnie przed włączeniem leczenia zalecane jest skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub
niedoborów sodu (jakkolwiek u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęcie
powyższych działań uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).

- Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

- Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego bądź mózgu w przypadku
ostrej hipotonii

Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

o Pacjenci w podeszłym wieku
Patrz punkt 4.2.
Zabiegi operacyjne

W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak
ramipryl, na dzień przed zabiegiem operacyjnym.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek powinna być oceniana przed i w trakcie leczenia, a dawkowanie powinno być
dostosowywane zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładne
monitorowanie jest wymagane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje
ryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po
przeszczepie nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy był stwierdzany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym
ramiprylem (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy
zaprzestać leczenia produktem TRITACE 10.

Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez
przynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjent powinien być wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym
wycofaniu się objawów.

Obrzęk naczynioruchowy jelit był opisywany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym
produktem TRITACE 10 (patrz punkt 4.8). Ta grupa pacjentów zgłaszała się do lekarza z bólami
brzucha (z lub bez nudności lub wymiotów).

Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i inne
alergeny wzrasta pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestanie
stosowania produktu TRITACE 10 przed odczulaniem.

Hiperkaliemia

Hiperkaliemia była opisywana u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE włączając produkt
TRITACE 10. Do grupy pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii należą osoby z
niewydolnością nerek, osoby > 70. roku życia, osoby ze źle kontrolowaną cukrzycą oraz osoby
przyjmujące sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne podwyższające
stężenie potasu w osoczu, a także osoby odwodnione, osoby z ostrą niewydolnościa serca lub
zaostrzeniem przewlekłej niewydolności serca, osoby z kwasicą metaboliczną . Jeżeli stosowanie
wyżej wymienionych substancji jest wskazane, należy regularnie monitorować stężenie potasu w
surowicy (patrz punkt 4.5).

Neutropenia/agranulocytoza

Do rzadko stwierdzanych zaburzeń należą neutropenia/agranulocytoza oraz małopłytkowość i
niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie supresji szpiku. Należy monitorować liczbę
leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są w początkowej
fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącą
kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych innymi lekami
mogącymi wywoływać zmiany w morfologii (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasy
czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.

Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia
tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych, prawdopodobnie ze
względu na wyższą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reninową
osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Typowo kaszel jest
nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE
powinien być brany pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane skojarzenia

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie
jak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych (np.
błony poliakrylonitrylowe) oraz aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu
ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrz punkt 4.3).
Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego
typu dializatorów lub leków hipotensyjnych innej klasy.

Środki ostrożności

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie
potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprym, takrolimus, cyklosporyna)
Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego należy kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Leki hipotensyjne (np. diuretyki) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi (np. azotany,
trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen,
alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna):

Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotonii (patrz punkt 4.2 dla
diuretyków).

Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,
epinefryna), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie produktu TRITACE 10:
Należy kontrolować ciśnienie tętnicze.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje
mogące wpływać na liczbę krwinek: Podwyższone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu: Wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, dlatego może wystąpić
nasilone działanie toksyczne litu. Należy kontrolować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, włączając insulinę: Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Należy
kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Należy uwzględnić możliwość
zmniejszenia hipotensyjnego działania produktu TRITACE 10. Co więcej, jednoczesne leczenie
inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i podwyższenia
stężenia potasu we krwi.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w czasie pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).
Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży
(patrz punkty 4.3 i 4.4)._

Brakuje jednoznacznych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego działania
ekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży; tym niemniej nie można wykluczyć
niewielkiego wzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za
niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na
taki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku
rozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie
potrzeby należy włączyć alternatywny schemat terapeutyczny.

Leczenie inhibitorami ACE w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego
działania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości
pokrywy czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia). (patrz punkt 5.3). Jeśli
w okresie od początku drugiego trymestru ciąży dojdzie do ekspozycji na inhibitory ACE, zalecana
jest ultrasonograficzna kontrola czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących
inhibitory ACE powinny być starannie obserwowane w kierunku hipotonii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Laktacja

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmienia
piersią (patrz punkt 5.2), produkt leczniczy TRITACE 10 nie jest zalecany i wskazane jest stosowanie

alternatywnych schematów terapeutycznych o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa w okresie
karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku noworodków i wcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)
mogą upośledzać zdolność do koncentracji i reagowania stanowiąc zagrożenie w sytuacjach, gdy te
zdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów mechanicznych lub obsługa urządzeń
mechanicznych).

Sytuacje te występują głównie na początku leczenia oraz po zamianie produktów. Przez kilka godzin
po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów
mechanicznych ani obsługi urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołane
hipotonią. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia,
zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz
neutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych określa się przy użyciu następujących kryteriów:

Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko
(≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości wystepowania objawy niepożadane są
wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo ramiprylu było monitorowane w grupie dzieci i młodzieży liczącej 325 osób, w wieku
od 2 do 16 lat, w 2 badaniach klinicznych. Podczas gdy charakter i nasilenie działań niepożądanych
jest podobne do dorosłych, częstość występowania następujących działań niepożądanych jest wyższa u
dzieci:

- tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa i zapalenie błony śluzowej nosa, „często" (tj.
≥1/100 do < 1/10 ) u dzieci i młodzieży, i „niezbyt często" (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) u
dorosłych.

- zapalenie spojówek „często" (tj. ≥1/100 do < 1/10) u dzieci, podczas gdy „rzadko" (tj. ≥ 1/10
000 do < 1/1000) u dorosłych.

- drżenie i pokrzywka „niezbyt często" (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) u dzieci podczas gdy „rzadko"
(tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1000) u dorosłych.

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się znacznie od profilu
bezpieczeństwa u dorosłych.

4.9 Przedawkowanie

Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenie
obwodowego łożyska naczyniowego (ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem),
bradykardia, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek. Pacjenci powinni być ściśle

monitorowani, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Do zalecanych metod należą:
zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraz
techniki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanie agonistów receptorów alfa-1
adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensinamide). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu
jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego w procesie hemodializy.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, zwykłe, kod ATC C09AA05.

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I
(synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach
konwersję angiotensyny I do aktywnej substancji naczyniokurczącej - angiotensyny II, jak również
rozpad bradykininy działającej naczyniorozkurczowo. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i
zahamowanie rozkładania bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat wywołuje zmniejszenie
wydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osób
rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i niską
aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras.

Farmakodynamika

Właściwości hipotensyjne:

Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych.
Nie stwierdza się dużych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej.
Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia
tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca.
U większości pacjentów efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzany po 1
do 2 godzin od doustnego przyjęcia produktu. Efekt maksymalny po przyjęciu pojedynczej dawki
występuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od doustnego przyjęcia produktu. Hipotensyjne działanie
pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

Maksymalny efekt hipotensyjny w przypadku terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu 3
do 4 tygodni. Wykazano, że w przypadku terapii długotrwałej (trwającej 2 lata) utrzymuje się
działanie hipotensyjne.

Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego z
odbicia.

Niewydolność serca:

Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentów w
czynnościowych klasach II-IV wg NYHA (New York Heart Association) leczonych diuretykami i
opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku na hemodynamikę w sercu
(obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity obwodowy opór
naczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz lepszy wskaźnik sercowy). Zmniejsza również
aktywację neuroendokrynną.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Profilaktyka sercowo-naczyniowa/Działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE), w którym dołączano ramipryl do
standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów z podwyższonym
ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych z powodu choroby sercowo-naczyniowej o
etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie)
albo cukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana
mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone
stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości lub palenie papierosów).

W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałów
mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, pojedynczo i łącznie
(pierwotne punkty końcowe).

Badanie HOPE: Główne wyniki

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną analizę badania HOPE, oceniano
wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebo u 3577
pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 (i
przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CV), z prawidłowym lub podwyższonym
ciśnieniem tętniczym.

W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149
(8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada RRR 24%; 95%CI [3-40], p
= 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą
próbą w grupach równoległych zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na
zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym
ciśnieniem tętniczym (w wieku 18-70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem > 1 i <
3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥ 3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią o
etiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następnie stratyfikację.
Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona
wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartość
obniżenia GFR na miesiąc była niższa u chorych leczonych ramiprylem niż placebo: -0,54 (0,66)
wobec -0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] na
miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punkt
końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej
niewydolności nerek (ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepu nerki) wobec 45,5% w
grupie leczonej placebo (p = 0,02).

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi/stałymi objawami klinicznymi
niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem było
włączane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniu
wykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy umieralność w grupie
pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentów leczonych placebo - 22,6%.
Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka
na poziomie 27% (95% CI, od 11% do 40%).

Dzieci i młodzież

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu
klinicznym z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem (w 73% pierwotnym) w wieku 6-16 lat pacjenci
otrzymywali małą, średnią lub dużą dawkę ramiprylu, tak aby uzyskać stężenie ramiprylatu w osoczu
odpowiadające zakresowi dawek u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg w przeliczeniu na masę ciała.
Pod koniec 4 tygodni ramipryl okazał się nieskuteczny pod względem obniżania skurczowego
ciśnienia tętniczego, natomiast obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze w grupie największej dawki.
Średnia i duża dawka ramiprylu powodowały istotne obniżenie skurczowego i rozkurczowego
ciśnienia tętniczego u dzieci z udokumentowanym nadciśnieniem.

Takiego działania leku nie stwierdzano w trwającym 4 tygodnie badaniu ze zwiększaniem dawki,
randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym odstawiano lek,
obejmującym 218 dzieci w wieku 6-16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem), w którym
rozkurczowe i skurczowe wartości ciśnienia tętniczego wykazywały umiarkowany efekt „z odbicia",
jednak bez istotnego statystycznie powrotu do wartości początkowych, w przypadku wszystkich
badanych poziomów dawkowania (0,625-2,5 mg), po średniej dawce (2,5-10 mg) lub po dużej dawce
(5-20 mg) ramiprylu w przeliczeniu na masę ciała. Ramipryl nie wykazywał liniowej zależności
odpowiedzi od dawki w badanej populacji dzieci.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka i metabolizm
Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężenia
maksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Poziom wchłaniania, określony
na podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi przynajmniej 56% i obecność pokarmu w
przewodzie pokarmowym nie wpływa istotnie na jego wartość. Biodostępność aktywnego metabolitu
ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu są osiągane po 2-4
godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania zwykłych dawek
ramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.
Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru
diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Wydalanie

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,
wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną fazą
końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwania
ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek
1,25-2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w
mleku kobiecym. Tym niemniej wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a
klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do
podwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, obniżających się wolniej niż u osób z prawidłową
czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony,
ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupie
pacjentów jest podwyższone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się
od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Laktacja

Pojedyncza doustna dawka 10 mg ramiprylu przenika do mleka matki na poziomie
uniemożliwiającym wykrycie. Nie jest jednak znany efekt działania dawek wielokrotnych.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu badano w grupie 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16
lat, z masą ciała ≥10 kg. Po dawkach od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu
metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3
godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy ciała (p< 0,01) oraz z
dawką (p< 0,001). Klirens i objętość dystrybucji były tym większe, im większy był wiek dzieci w
grupie każdej dawki. Dawka 0,05 mg /kg mc. u dzieci powodowała całkowity wpływ leku na
organizm porównywalny z osiąganym u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2
mg/kg mc. u dzieci prowadziła do całkowitego wpływu leku na organizm większego niż maksymalna
zalecana dawka 10 mg na dobę u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.
Przeprowadzono badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu u szczurów, psów i
małp. U trzech gatunków stwierdzano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w morfologii
krwi.

U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, przy stosowaniu
dawek dobowych na poziomie 250 mg/kg/dobę, będące wyrazem aktywności farmakodynamicznej
ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowały dobowe dawki
ramiprylu odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg/dobę. Obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek u
bardzo młodych szczurów otrzymujących pojedynczą dawkę ramiprylu.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnych
właściwości teratogennych.

U szczurów obu płci nie doszło do upośledzenia płodności.

Podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego
uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowych
większych bądź równych 50 mg/kg masy ciała.

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały
właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

6 DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Hypromeloza, skrobia kukurydziana modyfikowana, celuloza mikrokrystaliczna, sodu
stearylofumaran.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych środków dotyczących przechowywania .

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełko. Opakowanie zawiera po 7, 10, 14, 15,

18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100, 300, 500 tabletek.

Butelka z brązowego szkła typu III z zakrętką HDPE zawierająca 500 tabletek.

Opakowania do stopniowego zwiększania dawki leku:
14 tabletek po 2,5 mg; 14 tabletek po 5 mg; 2 tabletki po 10 mg w blistrze.
14 tabletek po 2,5 mg; 14 tabletek po 5 mg; 7 tabletek po 10 mg w blistrze.
7 tabletek po 2,5 mg; 21 tabletek po 5 mg; 7 tabletek po 10 mg w blistrze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z
lokalnymi przepisami.

7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Bruningstrase 50

D - 65926 Frankfurt nad Menem
Niemcy

8 NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9160

9 DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

14.01.2002r.
22.11.2006r.
21.05.2008r.

10 DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Sierpień 2011