Jak opisano poniżej, przeprowadzono badania interakcji stosując dawkę 10 mg i (lub) 20 mg
tadalafilu
. Biorąc pod uwagę fakt, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji w przypadku stosowania większych dawek
tadalafilu
.
Wpływ innych substancji na
tadalafil
Inhibitory cytochromu P450
Tadalafil
jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektywny inhibitor izoenzymu CYP3A4
ketokonazol
(w dawce 200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (
AUC
) na
tadalafil
(10 mg) dwukrotnie, a
Cmax
tadalafilu
o 15% w porównaniu z wartością
AUC
i
Cmax
po podaniu samego
tadalafilu
w dawce 10 mg.
Ketokonazol
(w dawce 400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (
AUC
) na
tadalafil
(20 mg) czterokrotnie, a
Cmax
o 22%. Inhibitor proteazy -
rytonawir
(w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (
AUC
) na
tadalafil
(20 mg) i nie powodował zmian
Cmax
. Pomimo, że nie badano poszczególnych interakcji, jednak inne inhibitory proteazy, takie jak
sakwinawir
, oraz inne inhibitory CYP3A4, jak
erytromycyna,
klarytromycyna
,
itrakonazol
i sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie jednocześnie z
tadalafilem
, ponieważ można oczekiwać, że zwiększą stężenie
tadalafilu
w osoczu (patrz punkt 4.4). W rezultacie może się zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych, wymienionych w punkcie 4.8.
Nośniki
Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji
tadalafilu
nie zostało poznane. Dlatego jest możliwe wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi na skutek hamowania nośników.
Induktory cytochromu P450
Induktor CYP3A4,
ryfampicyna
, zmniejsza
AUC
tadalafilu
o 88 %, w porównaniu z wartością
AUC
tadalafilu
podanego osobno w dawce 10 mg. Można oczekiwać, że to zmniejszenie ekspozycji może spowodować zmniejszenie skuteczności
tadalafilu
. Stopień zmniejszenia skuteczności nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital,
fenytoina
czy
karbamezepina
, mogą również spowodować zmniejszenie stężenia
tadalafilu
w osoczu krwi.
Wpływ
tadalafilu
na inne produkty lecznicze
Azotany
W badaniach klinicznych wykazano, że
tadalafil
(5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego stosowanie produktu
Tadalafil
Apotex
jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci (patrz punkt 4.3). W oparciu o wyniki badań klinicznych, w których 150 osób przyjmowało
tadalafil
w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg
podjęzykowo
w różnych punktach czasowych badania, stwierdzono, że te interakcje utrzymywały się przez ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki
tadalafilu
. Dlatego, jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażających życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin po zażyciu produktu
Tadalafil
Apotex
w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg - 20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynność układu krążenia.
Leki
przeciwnadciśnieniowe
(w tym leki blokujące kanały wapniowe)
Jednoczesne stosowanie
doksazosyny
(w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i
tadalafilu
(w dawce 5 mg na dobę i w dawce 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory a-adrenergiczne. To działanie utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków (patrz punkt 4.4).
W badaniach dotyczących interakcji lekowych, w których wzięła udział ograniczona liczba zdrowych ochotników, nie obserwowano takich działań po zastosowaniu
alfuzosyny
lub
tamsulozyny
. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania
tadalafilu
u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.
W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania leków
przeciwnadciśnieniowych
przez
tadalafil
. Badano główne grupy leków
przeciwnadciśnieniowych
, w tym leki blokujące kanały wapniowe (
amlodypina
), inhibitory konwertazy angiotensyny -
ACE
(
enalapril
), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne (
metoprolol
),
tiazydowe
leki moczopędne (
bendrofluazyd
) i leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki leków stosowanych w
monoterapii
i w równoczesnym leczeniu z moczopędnymi lekami
tiazydowymi
, lekami blokującymi kanały wapniowe, lekami blokującymi receptory
betaadrenergiczne
i (lub) lekami blokującymi receptory alfa-adrenergiczne).
Tadalafil
(w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z zastosowaniem leków blokujących receptory angiotensyny II i
amlodypiny
, w których podawano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków.
W innym klinicznym badaniu farmakologicznym oceniano skojarzone stosowanie
tadalafilu
(20 mg) i 4 grup leków
przeciwnadciśnieniowych
. U pacjentów przyjmujących kilka leków
przeciwnadciśnieniowych
zmiany ciśnienia tętniczego stwierdzone podczas ambulatoryjnych wizyt kontrolnych wydają się być zależne od stopnia, w jakim ciśnienie było kontrolowane przez te leki. Osoby, u których ciśnienie było dobrze kontrolowane, zmniejszenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U osób, u których ciśnienie krwi nie było kontrolowane, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości pacjentów nie występowały objawy hipotensji. U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki
przeciwnadciśnieniowe
,
tadalafil
w dawce 20 mg może spowodować zmniejszenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne - patrz powyżej) jest niewielkie i nie jest prawdopodobne, aby miało znaczenie kliniczne. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących
tadalafil
z lekami
przeciwnadciśnieniowymi
lub bez tych leków. Jednak pacjenci powinni zostać odpowiednio poinformowani o możliwości wystąpienia zmniejszenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków
przeciwnadciśnieniowych
.
Riocyguat
Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie zmniejszające ciśnienie krwi w okresie jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i
riocyguatu
. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez
riocyguat
. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie
riocyguatu
i inhibitorów PDE5, w tym
tadalafilu
, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory 5-alfa-reduktazy
Podczas badania klinicznego, w którym porównywano jednoczesne stosowanie
tadalafilu
w dawce 5 mg z
finasterydem
w dawce 5 mg oraz placebo z
finasterydem
w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ze względu, że nie przeprowadzono badania interakcji lekowych oceniającego wpływ
tadalafilu
i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania
tadalafilu
i inhibitorów 5-alfa-reduktazy.
Substraty CYP1A2 (np. teofilina)
W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano
tadalafil
w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem
fosfodiesterazy
), nie wykazano interakcji
farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo, że to działanie było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku równoczesnego stosowania tych leków.
Etynyloestradiol i terbutalina
Wykazano, że
tadalafil
zwiększa dostępność biologiczną
etynyloestradiolu
podanego doustnie, podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania
terbutaliny
, jednak nie są określone kliniczne następstwa.
Alkohol
Jednoczesne stosowanie
tadalafilu
(10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu
tadalafilu
w ciągu 3 godzin po jego jednoczesnym przyjęciu z alkoholem. Spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny).
Tadalafil
(20 mg) nie nasilał zmniejszenia średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40 % alkoholu [wódka] u mężczyzny o masie ciała 80 kg), ale u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie
ortostatyczne
. Po podaniu
tadalafilu
z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu.
Tadalafil
(10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na zdolności poznawcze.
Substancje lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450
Nie należy oczekiwać, by
tadalafil
mógł w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że
tadalafil
nie powoduje hamowania ani wywołania aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)
Tadalafil
(10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (
AUC
) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9);
tadalafil
nie wpływa także na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego.
Kwas acetylosalicylowy
Tadalafil
(10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.
Produkty lecznicze przeciwcukrzycowe
Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji
tadalafilu
z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.