Mycofenor tabletki powlekane | 500 mg | 100 tabl.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mycofenor, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Mycofenor to tabletki powlekane, barwy lawendowej, o kształcie kapsułki, z oznaczeniem „RDY" po
jednej stronie i „585" po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Mykofenolan jest stosowany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego
odrzucania przeszczepu u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki, serca lub
wątroby.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie mykofenolanem powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów
z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.

Stosowanie po przeszczepieniu nerki:

Dorośli: doustne podawanie mykofenolanu należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji.
Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa
2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi
600 mg/m2 pc. doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Mykofenolan mofetylu w
tabletkach należy przepisywać wyłącznie pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi powyżej
1,5 m2 pc w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W tej grupie wiekowej w porównaniu z
dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z większą częstością (patrz punkt 4.8), dlatego
może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu leczniczego;
należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym nasilenie reakcji.

Dzieci (< 2 lata): dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności
produktu u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Dane są niewystarczające do określenia
zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie produktu leczniczego w tej grupie wiekowej nie jest
zalecane.

Stosowanie po przeszczepieniu serca:

Dorośli: podawanie mykofenolanu należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji.
Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa

3 g).

Dzieci: brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca.
Stosowanie po przeszczepieniu wątroby:

Dorośli: dożylne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu pierwszych 4 dni po
transplantacji wątroby, doustne podawanie mykofenolanu należy rozpocząć, gdy tylko może być
tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy
na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku ( > 65 lat):_Zalecana dawka wynosząca 1 g dwa razy na dobę u
pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g_dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub
wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

U pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie
kłębuszkowe < 25 ml/min-1 /1,73 m- ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy
unikać podawania dawki_większej niż 1 g dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie
obserwować.

U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiona nerkę opóźnia się, nie jest
wymagana zmiana dawkowania (patrz punkt 5.2).

Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą
niewydolnością nerek.

Stosowanie w ciężkiej niewydolności wątroby^

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim
śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu
serca z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniemwątroby.

Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu:

Kwas mykofenolowy (MPA) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu.

Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane
zmniejszenie dawki, ani przerwanie podawania mykofenolanu mofetylu. Nie ma podstaw do
modyfikacji dawkowania mykofenolanu mofetylu w trakcie odrzucania przeszczepionego serca. Brak
danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

4.3 Przeciwwskazania

Obserwowano reakcje nadwrażliwości na mykofenolan (patrz punkt 4.8).

Dlatego mykofenolan jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu
lub kwas mykofenolowy.

Mykofenolan jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

W celu uzyskania informacji o stosowaniu w ciąży i wymaganiach dotyczących antykoncepcji patrz
punkt 4.6.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym
mykofenolanem, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych,
szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być
bardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż z podawaniem określonego
produktu leczniczego. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka skóry
jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) przez
stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.

Pacjenci otrzymujący mykofenolan powinni zostać poinformowani o konieczności
natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia
siniaków, krwawienia lub innych objawów upośledzenia czynności szpiku.

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem, stwierdzono występowanie
zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz
pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń
oportunistycznych należy wymienić związaną z zakażeniem wirusem BK nefropatię oraz związaną z
zakażeniem wirusem JC postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Zakażenia te są
często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do
ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej
u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek
lub objawy neurologiczne.

Pacjentów otrzymujących mykofenolan należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być
związana z podawaniem samego mykofenolanu, innych leków, zakażeniami wirusowymi lub wynikać
ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni mykofenolanem w pierwszym miesiącu powinni
mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim
i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku terapii. W razie
wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 103/^l), może
być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania mykofenolanu.

Przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA - ang. pure red cell aplasia) były
zgłaszane u pacjentów leczonych mykofenolanem w skojarzeniu z innymi lekami
immunosupresyjnymi. Mechanizm wywoływania PRCA przez mykofenolan mofetylu nie jest znany.
PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia mykofenolanem. Decyzję o
zmianach w leczeniu mykofenolanem należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepu, w
celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepionego organu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie
leczenia mykofenolanem oraz, że należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz
punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Lekarz powinien wziąć pod
uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Stosowanie mykofenolanu było związane ze zwiększoną częstością występowania zdarzeń
niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń,
krwawień i perforacji. Dlatego u chorych z czynnym, ciężkim procesem chorobowym dotyczącym
przewodu pokarmowego, mykofenolan powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością.

Mykofenolan jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH). Na podstawie
teoretycznych przesłanek należy go unikać u chorych z rzadkim, dziedzicznym niedoborem
fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT) czyli w zespole Lesch-Nyhana lub
Kelley-Seegmillera.

Nie należy podawać mykofenolanu jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań
dotyczących jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.

W związku z istotnym zmniejszeniem wartości AUC (pole pod krzywą) dla MPA pod wpływem
podawania cholestyraminy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania
mykofenolanu i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje wtedy ryzyko
zmniejszenia skuteczności mykofenolanu.

Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu
z takrolimusem lub syrolimusem (patrz także punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Acyklowir: podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano
większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był stosowany w
monoterapii. Zmiany farmakokinetyki MPAG (fenolowego glukuronidu MPA), polegające na
zwiększeniu stężenia MPAG o 8 % były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w
przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG,
jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku -
walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję kanalikową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich
stężenia.

Leki zobojętniające zawierające wodorotlenki magnezu i glinu: wchłanianie mykofenolanu
mofetylu jest zmniejszone, gdy podawany jest jednocześnie z lekami zobojętniającymi treść
żołądkową.

Cholestyramina: podanie pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom,
przyjmującym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało
zmniejszenie o 40% wartości AUC dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować
ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu i cholestyraminy, gdyż istnieje
ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu.

Leki wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe: należy zachować ostrożność w przypadku
jednoczesnego stosowania mykofenolanu i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe,
z powodu ryzyka zmniejszenia skuteczności mykofenolanu.

Cyklosporyna A: mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A
(CsA). Przeciwnie, w przypadku zaprzestania jednoczesnego podawania cyklosporyny, należy
spodziewać się zwiększenia o około 30% AUC dla MPA.

Gancyklowir: opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej
doustnej dawki mykofenolanu oraz dożylnego podawania gancyklowiru oraz znanym wpływie
zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru,
należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu produktów leczniczych (konkurujących ze sobą
o wydzielanie kanalikowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy. Nie
należy spodziewać się istotnej zmiany farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana
dawkowania mykofenolanu mofetylu. U chorych z zaburzona czynnością nerek otrzymujących
jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir lub jego prolek, np. walgancyklowir, należy
dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni
pozostawać pod ścisłą kontrolą.

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne stosowanie mykofenolanu nie wpływa na
farmakokinetykę oraz farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt
5.2).

Ryfampicyna: u pacjentów nieprzyjmujących jednocześnie cyklosporyny, jednoczesne stosowanie
mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie o 18% do 70% ekspozycji (AUC0-i2h)
na MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję na

MPA i odpowiednio dostosować dawkowanie mykofenolanu mofetylu, w celu zapewnienia działania
klinicznego.

Syrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu nerki, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i
cyklosporyny powoduje zmniejszenie o 30 do 50% ekspozycji na MPA w porównaniu z pacjentami
otrzymującymi syrolimus w skojarzeniu z podobnymi dawkami mykofenolanu mofetylu (patrz
również punkt 4.4).

Sewelamer: w przypadku jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem
obserwowano zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12 MPA o odpowiednio 30% i 25%. Nie stwierdzono
żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawanie
mykofenolanu mofetylu przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu
sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących
jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi
fosforany.

Trimetoprym/sulfametoksazol: nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.

Norfloksacyna i metronidazol: u zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji
w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem.
Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na
MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.

Cyprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym: obserwowano
zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie
bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem
klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę trwania antybiotykoterapii i ustępował w ciągu
kilku dni po jej zakończeniu. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian
w całkowitej ekspozycji na MPA.

Z tego względu, zazwyczaj nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu, o ile nie stwierdza
się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to, należy prowadzić ścisłą
obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu
antybiotykoterapii.

Takrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie
mykofenolanu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax MPA, czynnego metabolitu mykofenolanu, nie
zostały znacząco zmienione pod wpływem jednoczesnego podania takrolimusu. Natomiast u
pacjentów po przeszczepieniu wątroby stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o
około 20%, po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę rano i
wieczorem) pacjentom otrzymującym takrolimus. Jednakże, u pacjentów po przeszczepieniu nerki
mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4).

Inne interakcje: jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu powoduje u małp
trzykrotne zwiększenie wartość AUC dla MPAG. Inne substancje, o których wiadomo, że podlegają
wydzielaniu kanalikowemu mogą zatem konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może
prowadzić do zwiększenia stężenia MPAG w osoczu lub stężenia innego leku wydzielanego drogą
sekrecji kanalikowej.

Żywe szczepionki: nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią
immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone
(patrz również punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Terapię mykofenolanem należy rozpoczynać po otrzymaniu negatywnego wyniku testu ciążowego.
Przed rozpoczęciem leczenia mykofenolanem mofetylu, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po
odstawieniu produktu musi być stosowana skuteczna antykoncepcja (patrz punkt

4.5). Pacjentkę należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza, w przypadku
zauważenia objawów ciąży.

Stosowanie mykofenolanem nie jest wskazane w okresie ciąży i powinno zostać ograniczone do
przypadków, kiedy nie jest możliwy inny rodzaj terapii. Mykofenolan może być stosowany u kobiet
w ciąży jedynie wtedy, kiedy możliwe korzyści ze stosowania produktu przeważają nad ryzykiem dla
płodu. Dane dotyczące stosowania mykofenolanu mofetylu u kobiet w ciąży są ograniczone. Tym
niemniej, u dzieci pacjentek, które były narażone na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi
lekami immunosupresyjnymi w okresie płodowym obserwowano wady wrodzone, w tym
zniekształcenia uszu, tj. nieprawidłowo wykształcone ucho zewnętrzne i (lub) środkowe lub ich brak.
Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u pacjentek przyjmujących mykofenolan mofetylu.
Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Zostało wykazane, że, mykofenolan mofetylu jest wydzielany do mleka samic szczurów w okresie
laktacji. Nie ma danych dotyczących przenikania produktu do pokarmu kobiecego. Ze względu na
możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez mykofenolan mofetylu u
dzieci karmionych piersią, stosowanie mykofenolanu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących
piersią (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakodynamiczne i obserwowane działania niepożądane
wskazują na małe prawdopodobieństwo istnienia takiego wpływu.

4.8 Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane odpowiadają reakcjom niepożądanym, opisywanym w badaniach
klinicznych:

Do głównych objawów niepożądanych występujących w czasie leczenia mykofenolanem
w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty,
stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe:

U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym
mykofenolan, jest zwiększone ryzyko chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie
skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 0,6% chorych
otrzymujących mykofenolan (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami
immunosupresyjnymi, w kontrolowanych badaniach klinicznych po przeszczepieniu nerki (dane
dotyczące 2 g), po przeszczepieniu serca lub wątroby, prowadzonych co najmniej 1 rok. Raka skóry
innego niż czerniak rozpoznano u 3,6% chorych, inne nowotwory u 1,1% chorych. Dane 3 letnie
dotyczące bezpieczeństwa stosowania u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują
nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników
jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej
niż 3 lata.

Zakażenia oportunistyczne:

U wszystkich pacjentów po transplantacji jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń
oportunistycznych, które zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania
immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po
przeszczepieniu nerki (dane dotyczące dawki 2 g), serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan (2 g
lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej
jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: drożdżakowe zakażenia
skóry i błon śluzowych, wiremia i objawowe zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), zakażenie
wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat):

W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano
mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy na dobę, rodzaj i
częstość działań niepożądanych były zazwyczaj podobne do obserwowanych u dorosłych
przyjmujących 1 g mykofenolanu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z
leczeniem były jednak częstsze u dzieci, szczególnie u dzieci w wieku poniżej 6 lat, w porównaniu
z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia.

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat):

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) zazwyczaj są narażeni na zwiększone ryzyko działań
niepożądanych z powodu immunosupresji. U pacjentów w podeszłym wieku, u których mykofenolan
stanowi składową skojarzonego leczenia immunosupresyjnego, znacznie zwiększone, w porównaniu z
młodszymi chorymi, może być ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci
zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.

Inne działania niepożądane:

W tabeli poniżej zebrane są działania niepożądane, prawdopodobnie lub możliwie związane
z podaniem mykofenolanu, opisywane u pacjentów leczonych mykofenolanem w kontrolowanych
badaniach klinicznych po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące dawki 2 g), serca lub wątroby.

Działania niepożądane, prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podaniem
mykofenolanu mofetylu, opisywane u chorych leczonych mykofenolanem w skojarzeniu
z cyklosporyną oraz kortykosteroidami, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby.

W poszczególnych układach narządów działania niepożądane zostały uporządkowane
w następujących kategoriach: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często
(> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana częstość
(nie można określić na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych kategoriach częstości
występowania, działania niepożądane zostały uporządkowane według malejącej ciężkości przebiegu.

Uwaga:

w badaniach III fazy oceniających profilaktykę odrzucania przeszczepu nerki, serca lub wątroby
leczonych było (odpowiednio) 501 chorych (2 g mykofenolanu na dobę), 289 (3 g mykofenolanu na
dobę) oraz 277 chorych (2 g dożylnie lub 3 g doustnie mykofenolanu na dobę).

Następujące działania niepożądane opisywano po wprowadzeniu produktu do obrotu:

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych mykofenolanem po wprowadzeniu
produktu do obrotu były podobne do objawów stwierdzanych w kontrolowanych badaniach
klinicznych prowadzonych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby. Dodatkowe
działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu opisano poniżej z
uwzględnieniem częstości podanej w nawiasach, jeśli była znana.

Układ pokarmowy:

przerost dziąseł (> 1/100 do < 1/10), zapalenie okrężnicy w tym zapalenie okrężnicy wywołane przez
wirus CMV (> 1/100 do < 1/10), zapalenie trzustki (> 1/100 do < 1/10) i atrofia kosmków jelitowych.

Zaburzenia związane z immunosupresją:

ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne
zapalenie wsierdzia, gruźlica i zakażenie wywołane przez drobnoustroje atypowe Mycobacterium. U
pacjentów leczonych immunosupresyjnie, również mykofenolanem mofetylu, stwierdzano przypadki
nefropatii związanej z wirusem BK i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej z
wirusem JC.

Z powodu raportowania agranulocytozy (> 1/1000 do < 1/100) i neutropenii zaleca się regularne
monitorowanie chorych leczonych mykofenolanem (patrz punkt 4.4). Zgłaszano również przypadki
niedokrwistości aplastycznej i hamowania czynności szpiku kostnego podczas leczenia
mykofenolanem, niektóre zakończone zgonem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych
mykofenolanem (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych mykofenolanem, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej
morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie wiązały się z
zaburzeniem czynności neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo" linii
dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako
objaw zakażenia u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, takich jak pacjenci, którzy przyjmują
mykofenolan.

Nadwrażliwość:

zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.
Wady rozwojowe:

szczegółowe informacje patrz punkt 4.6.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów
leczonych mykofenolanem w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre
zakończone zgonem.

4.9 Przedawkowanie

Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia
przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie zgłaszano zdarzeń
niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń
niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego.

Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne
hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać skłonność do zakażeń i powodować
hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii,
należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4).

Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczące ilości MPA
i MPAG. Substancje wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez
zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego produktu (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04A A06

Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest
silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy

inozynomonofosforanu, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez
wbudowywania się w strukturę DNA.

Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo, podczas gdy
komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze
działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu wchłania się szybkiemu i prawie całkowicie,
a następnie w całości metabolizowany jest do czynnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego
odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu jest
skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu,
mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu
mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania
(AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów
po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA Cmax) zmniejszone jest o 40%
w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu
mofetylu w osoczu MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%.

W wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania produktu
zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około
40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na
znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego.

MPA jest metabolizowany głównie przez transferazę glukuronową do fenolowego glukuronidu MPA
(MPAG), który nie jest farmakologicznie czynny.

Niewielkie ilości (< 1% dawki) są wydalane jako MPA z moczem. Po podaniu doustnym
mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93%
podanej dawki wydalone zostało z moczem, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki
wydalana jest z moczem w postaci MPAG.

MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą
hemodializy. Jednak gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (> 100 ^g/ml), niewielkie ilości MPAG
są usuwane.

We wczesnym okresie po transplantacji (< 40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu
nerki, serca lub wątroby średnia wielkość AUC dla MPA jest o około 30% mniejsza i wartość Cmax
o około 40% mniejsza w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3 - 6 miesięcy po
przeszczepieniu).

Zaburzenie czynności nerek:

W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki produktu (każda grupa liczyła 6 osób), średnia
osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek
(przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min-1 /1,73 m-2), była o 28-75% większa w porównaniu ze
średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym nasileniem
zaburzeń czynności nerek. Niemniej, średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki
produktu leczniczego była u chorych z ciężką niewydolnością nerek 3-6 razy większa niż u osób z
łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi
eliminacji MPAG.

Nie prowadzono badań dotyczących wielokrotnego podawania dawek mykofenolanu mofetylu chorym
z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu
serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Opóźnione podjęcie czynności przez nerkę przeszczepioną:

U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość
AUC (0-12 h) dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej
czynności przeszczepu.

Średnia osoczowa wartość AUC (0-12 h) dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u
których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu. Możliwe jest przejściowe zwiększenie
wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej
nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu mykofenolanu mofetylu.

Zaburzenie czynności wątroby:

U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało
istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ
choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Jednak
choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość
żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat):

Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali
600 mg/ m2 pc. mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę. Po takiej dawce osiągnięto
wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki,
którzy otrzymywali mykofenolan w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po
przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym
okresie po przeszczepie.

Pacjenci w wieku podeszłym (> 65 lat):

Farmakokinetyka mykofenolanu nie była formalnie oceniana u osób w wieku podeszłym.
Doustne środki antykoncepcyjne:

Farmakokinetyka doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku jednoczesnego podania
mykofenolanu pozostaje niezmieniona (patrz również punkt 4.5). Przeprowadzono badanie, w którym
18 kobietom nie poddanym zabiegom transplantacji (nie otrzymującym innych leków
immunosupresyjnych) podano jednocześnie mykofenolan (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny
złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg),
lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne mykofenolan nie wpływał w sposób istotny klinicznie na
hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia hormonu luteinizującego (LH),
hormonu folikulotropowego (FSH) oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego.
Ogólna ekspozycja na produkt leczniczy (AUC lub Cmax), na którą narażone były zwierzęta po podaniu
największej z dawek stosowanych w badaniach dotyczących działania rakotwórczego produktu, była
od 2-3 razy większa od ekspozycji u pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki
stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3-2 razy większa od ekspozycji u
pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych
(3 g na dobę).

Dwa testy genotoksyczności (in vitro - na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo - test
mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do
wywoływania aberracji chromosomalnych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym
działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we
wrażliwych komórkach. Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania
genotoksycznego.

Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej
dawki wynoszącej do 20 mg/kg mc./dobę. Ogólna ekspozycja organizmu po podaniu takiej dawki jest
2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej
dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do
której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po
przeszczepieniu serca. W badaniach dotyczących wpływu produktu na płodność i reprodukcję u samic
szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki wynoszącej 4,5 mg/kg mc./dobę powodowało
wystąpienie wad rozwojowych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego
braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólna ekspozycja na
produkt po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach
klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około
jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu
serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność oraz reprodukcję matek ani osobników należących do
następnych pokoleń.

W badaniach dotyczących teratogenności (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz
wady rozwojowe występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg mc./dobę
(wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej
90 mg/kg mc./dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia
serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksyczności u matki.
Ogólna ekspozycja na produkt po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza
od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na
dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji
występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po
przeszczepieniu serca. Patrz także punkt 4.6.

W badaniach toksyczności mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach

1 małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i chłonny.
Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w
warunkach klinicznych po podaniu produktu leczniczego w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów
po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy
ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu
zalecanej dawki produktu. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z
odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki produktu (ogólna
ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu
mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych
obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o
bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon (K-90)
Kroskarmeloza sodowa
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki - Opadry Purple 20B50184:

hypromeloza (3cP), hydroksypropyloceluloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol/PEG 400,
hypromeloza (50cP), indygokarmina (lak aluminiowy, E132) oraz żelaza tlenek czerwony (E172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu
ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVdC/Aluminium.

Opakowania 50, 100 i 150 tabletek w pudełku tekturowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików,
tabletek mykofenolanu nie należy rozgniatać.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finlandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO