MADOPAR HBS

Każda tabletka, tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej lub kapsułka produktu Madopar zawiera lewodopę i benzerazyd (w postaci chlorowodorku) w stosunku 4:1 (Levodopum + Benserazidum).

Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki; kapsułki zawierają 50 mg lewodopy i 12,5 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku).

Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki; kapsułki zawierają 100 mg lewodopy i 25 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku).

Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki; kapsułki zawierają 200 mg lewodopy i 50 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku).

Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki; (HBS - Hydrodynamically Balanced System - System Hydrodynamicznie Zrównoważony), kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierają 100 mg lewodopy i 25 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku).

Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg, tabletki; tabletki zawierają 200 mg lewodopy i 50 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku).

Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej; tabletki zawierają 50 mg lewodopy i 12,5 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku).

Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej; tabletki zawierają 100 mg lewodopy i 25 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nie wolno stosować produktu Madopar w przypadku rozpoznanej nadwrażliwości na lewodopę, benzerazyd lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.

Nie wolno podawać produktu Madopar w skojarzeniu z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO). Jednak jednoczesne stosowanie produktu Madopar z selektywnymi inhibitorami MAO-B, jak np. selegilina lub rasagilina, a także z selektywnymi inhibitorami MAO-A, jak moklobemid, nie jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B odpowiada nieselektywnemu hamowaniu MAO i dlatego nie należy ich stosować równocześnie z produktem Madopar (patrz punkt 4.5).

Nie wolno stosować produktu Madopar u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi, u pacjentów z zaburzeniami nerek (z wyjątkiem pacjentów dializowanych z RLS) lub wątroby, zaburzeniami serca, zaburzeniami psychicznymi z objawami psychotycznymi oraz z jaskrą z zamkniętym kątem przesączania.

Produkt Madopar jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku poniżej 25 lat (musi być zakończony rozwój układu kostnego).

Produktu Madopar nie wolno podawać kobietom w ciąży lub kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6). W przypadku zajścia w ciążę kobiety leczonej produktem Madopar, lek ten należy odstawić zgodnie z zaleceniami lekarza.

Badania kliniczne

Zespół niespokojnych nóg

Połączone dane z dwóch badań klinicznych kontrolowanych za pomocą placebo, prowadzonych w układzie naprzemiennym z udziałem łącznie 85 pacjentów przedstawiono w poniższej tabeli.

Przedstawione są wszystkie zdarzenia, które wystąpiły częściej niż jednokrotnie w grupie otrzymującej aktywny lek.

Tabela 1 Zdarzenia niepożądane w badaniach M43052 i M43060 z zastosowaniem leku badanego i placebo.

*RLS (ang. Restless Legs Syndrome) Zespół niespokojnych nóg

** arytmia

Informacje zebrane po dopuszczeniu produktu do obrotu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: W rzadkich przypadkach odnotowano niedokrwistość hemolityczną, przemijającą leukopenię i trombocytopenię. Z tego powodu – jak zawsze podczas długotrwałego leczenia z zastosowaniem lewodopy – należy okresowo kontrolować morfologię krwi oraz czynność wątroby i nerek.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Podczas leczenia produktem Madopar obserwowano jadłowstręt.

Zaburzenia psychiczne: W trakcie leczenia produktem Madopar może pojawić się depresja. Depresja jednak może stanowić część obrazu klinicznego choroby u pacjentów z chorobą Parkinsona oraz zespołem niespokojnych nóg. Mogą wystąpić: pobudzenie, lęk, bezsenność, omamy, urojenia oraz tymczasowa dezorientacja. Powyższe zaburzenia dotyczą szczególnie pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z podobnymi dolegliwościami w wywiadzie.

Zaburzenia układu nerwowego: W pojedynczych przypadkach opisywano utratę poczucia smaku bądź zmianę odczuwania smaku. W późniejszym okresie leczenia może występować dyskineza (na przykład ruchy pląsawicze i atetotyczne). Można ją zazwyczaj eliminować lub ograniczyć poprzez zmniejszanie dawki leku. W przypadku dłuższego okresu leczenia mogą także występować wahania odpowiedzi na leczenie. Obejmują one objawy akinezji (ang. freezing), objawy końca dawki (ang. end-of-dose) i duże różnice w działaniu leku w ciągu dnia (ang .on-off). Powyższe zaburzenia można zazwyczaj wyeliminować lub ograniczyć poprzez odpowiednie dobranie dawki leku lub przez podawanie mniejszych pojedynczych dawek w krótszych odstępach czasu. Późniejsze ponowne zwiększenie dawki w celu uzyskania silniejszego efektu terapeutycznego jest całkowicie dopuszczalne. Przyjmowanie produktu Madopar jest związane z występowaniem senności. W bardzo rzadkich przypadkach było ono związane z występowaniem epizodów znacznej senności w ciągu dnia oraz epizodów nagłego zasypiania.

Zaburzenia serca: Sporadycznie mogą występować zaburzenia rytmu serca.

Zaburzenia naczyniowe: Sporadycznie może występować niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia ortostatyczne można na ogół zmniejszyć przez zredukowanie dawki produktu Madopar.

Zaburzenia żołądka i jelit: Podczas leczenia produktem Madopar obserwowano nudności, wymioty i biegunkę. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują głównie we wczesnym okresie leczenia i można je w znacznym stopniu ograniczyć poprzez przyjmowanie produktu Madopar z posiłkiem, popijanie leku płynem bądź powolne zwiększanie jego dawki.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: W rzadkich przypadkach mogą występować alergiczne reakcje skórne, jak świąd i wysypka.

Badania diagnostyczne: Może wystąpić przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i fosfatazy alkalicznej.

Podczas leczenia produktem Madopar obserwowano zwiększenie stężenia gammaglutamylotransferazy.

Podczas leczenia produktem Madopar obserwowano zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN – Blood Urine Nitrogen) we krwi.

Może wystąpić zmiana zabarwienia moczu. Zwykle mocz przyjmuje odcień czerwony, a po odstaniu ciemnieje.

W zespole niespokojnych nóg może wystąpić zjawisko nasilenia objawów (przesunięcie objawów w czasie z okresu wieczora/nocy na wczesne popołudnie i wieczór przed przyjęciem kolejnej nocnej dawki) – jest to najczęstsze działanie niepożądane związane z długotrwałym leczeniem dopaminergicznym.

Zaburzenia kontroli impulsów

U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi produktami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem Madopar, może wystąpić uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsyjne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsyjne lub napadowe objadanie się (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Przyjmując produkt Madopar w postaci kapsułek lub Madopar HBS, pacjenci muszą zawsze pamiętać o tym, że kapsułki należy połykać w całości, bez rozgryzania.

Produkt Madopar w postaci tabletek może być rozkruszony w celu ułatwienia połknięcia.

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej powinny być zalane niewielką ilością wody (ok.

25-50 ml). Tabletka rozpada się szybko i całkowicie w ciągu kilku minut, tworząc białą zawiesinę.

Ponieważ na dnie szybko gromadzi się osad, zaleca się zamieszać zawiesinę tuż przed wypiciem. Przygotowaną zawiesinę należy zużyć w ciągu pół godziny po sporządzeniu zawiesiny.

Choroba Parkinsona

Produkt Madopar należy przyjmować w miarę możliwości na 30 minut przed posiłkiem lub jedną godzinę po posiłku. Niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, jakie występują głównie w początkowej fazie leczenia, można zazwyczaj uniknąć, przyjmując produkt Madopar z niewielkim posiłkiem (np. biszkoptami) lub popijając go napojem, bądź stopniowo zwiększając jego dawkę.

Standardowe dawkowanie

Leczenie produktem Madopar powinno być rozpoczynane stopniowo. Dawkę należy dobierać zawsze indywidualnie i ustalać tak, by osiągnąć optymalny efekt. Dlatego też poniższe zalecenia powinny być traktowane jako wskazówki.

Leczenie początkowe

We wczesnym stadium choroby Parkinsona zaleca się rozpocząć leczenie, stosując jedną kapsułkę produktu Madopar 62,5 mg (50 mg lewodopy + 12,5 mg benzerazydu) trzy do czterech razy na dobę.

Jeśli pacjent dobrze toleruje leczenie początkowe, dawka leku powinna być powoli zwiększana, w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Optymalny efekt leczniczy osiąga się zazwyczaj po dawce dobowej produktu Madopar odpowiadającej 300−800 mg lewodopy + 75−200 mg benzerazydu, podawanej w co najmniej 3 dawkach podzielonych, stosowanych przez okres od 4 do 6 tygodni. Jeśli zaistnieje konieczność zastosowania większych dawek dobowych leku, należy zachować miesięczny odstęp pomiędzy kolejnymi zmianami dawek.

Leczenie podtrzymujące

Średnia dawka podtrzymująca odpowiada 1 kapsułce produktu Madopar 125 mg, podawanej od 3 do 6 razy na dobę. Liczba dawek podzielonych (nie mniej niż trzy) i ich rozkład w ciągu doby powinny być ustalone tak, aby osiągnąć optymalny efekt. Madopar HBS i Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej można stosować wymiennie do postaci standardowych produktu Madopar (kapsułek i tabletek) w taki sposób, żeby osiągnąć optymalny efekt terapeutyczny.

Zespół niespokojnych nóg

Maksymalna dawka dobowa produktu Madopar nie powinna być większa niż 500 mg.

Idiopatyczny zespół niespokojnych nóg

Produkt Madopar przyjmuje się doustnie na godzinę przed pójściem spać. Aby uniknąć działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, najlepiej przyjmować lek z niewielkim posiłkiem.

RLS z trudnościami z zasypianiem

W przypadku pacjentów z RLS, którzy uskarżają się na trudności z zasypianiem, należy stosować standardową postać produktu Madopar. Zalecana dawka produktu Madopar wynosi 62,5 mg − 125 mg. Jeżeli objawy nie ustępują, można zwiększyć dawkę produktu Madopar do 250 mg.

RLS z trudnościami z zasypianiem i z zaburzeniami snu w ciągu nocy

W przypadku pacjentów z RLS, u których występują zarówno trudności z zasypianiem, jak i zaburzenia snu w ciągu nocy, należy stosować 1 kapsułkę produktu Madopar HBS wraz z jedną standardową kapsułką produktu Madopar 125 mg na godzinę przed pójściem spać. Jeżeli nie doprowadzi to do wystarczającego złagodzenia dolegliwości w drugiej części nocy, można zwiększyć dawkę do 2 kapsułek produktu Madopar HBS.

RLS z trudnościami z zasypianiem i z zaburzeniami snu w ciągu nocy oraz z dodatkowymi zaburzeniami w ciągu dnia

U takich pacjentów zaleca się podawanie dodatkowej dawki 125 mg standardowego produktu Madopar, przy czym należy zwrócić uwagę na to, aby całkowita dawka podawana w okresie 24 godzin nie była większa niż 500 mg produktu Madopar.

Zespół niespokojnych nóg związany z niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii

U pacjentów z RLS, którzy są poddawani dializom, należy stosować dawkę 125 mg produktu Madopar standardowego lub w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny, podawaną na 30 minut przed dializą.

Specjalne wskazówki dotyczące dawkowania

Choroba Parkinsona:

U wszystkich pacjentów należy starannie ustalić dawkę (patrz punkt 4.1). Pacjenci leczeni innymi lekami przeciw parkinsonizmowi mogą otrzymywać produkt Madopar. W miarę jak stan chorego leczonego produktem Madopar ulega poprawie, można zredukować dawki tych leków lub stopniowo je odstawić.

Produkt Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest szczególnie wskazany u chorych z dysfagią (zaburzeniami połykania) lub w sytuacjach, gdy pożądane jest szybsze rozpoczęcie działania leku, na przykład u chorych cierpiących z powodu wczesnoporannej lub popołudniowej akinezji, lub u których występują objawy opóźnienia działania dawki („delayed-on”) lub hipokinezji końca dawki („wearing-off”).

Pacjenci, którzy odczuwają duże różnice w działaniu leku w ciągu dnia (zjawisko „on-off”) powinni otrzymywać odpowiednio mniejsze dawki częściej w ciągu dnia albo też zaleca się zastąpienie standardowych postaci leku produktem Madopar HBS.

Zmiana standardowej postaci produktu na Madopar HBS powinna się odbywać z dnia na dzień, począwszy od pierwszej dawki porannej. Należy utrzymać tę samą dawkę dobową i ten sam rozkład porcji leku jak w przypadku postaci standardowej.

Po 2–3 dniach dawkę należy stopniowo zwiększyć o około 50%. Należy poinformować pacjentów o możliwości przejściowego pogorszenia się ich stanu.

Właściwości farmakokinetyczne produktu Madopar HBS powodują, że początek jego działania pojawia się później niż podczas stosowania produktów standardowych. Kliniczny efekt można osiągnąć szybciej, podając Madopar HBS razem z postacią standardową lub z tabletkami do sporządzania zawiesiny doustnej produktu Madopar. Ten sposób może się okazać szczególnie użyteczny w przypadku podania pierwszej dawki porannej, która zazwyczaj powinna być większa niż kolejne dawki przyjmowane w ciągu dnia. Sposób dawkowania produktu Madopar HBS ustala się indywidualnie, powoli i z zachowaniem szczególnej ostrożności, w odstępach co najmniej 2–3 dniowych pomiędzy każdą zmianą dawki leku.

U chorych ze zmniejszoną sprawnością motoryczną w nocy pozytywne efekty uzyskuje się przez stopniowe zwiększenie ostatniej dawki wieczornej produktu Madopar HBS do 250 mg, podawanego bezpośrednio przed snem.

Nadmierną odpowiedź (dyskinezy) po podaniu produktu Madopar HBS korzystniej jest zredukować przez wydłużenie odstępu czasu pomiędzy poszczególnymi porcjami leku niż przez zmniejszenie pojedynczych dawek.

W przypadku braku zadowalającej odpowiedzi klinicznej po zastosowaniu produktu Madopar HBS zaleca się powrót do poprzedniego leczenia standardowym produktem Madopar lub produktem Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem ewentualnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami psychicznymi.

Zespół niespokojnych nóg (RLS):

W celu uniknięcia nasilenia objawów (tj. wczesnego występowania objawów RLS w ciągu dnia, wzrostu nasilenia objawów oraz zajęcia innych części ciała), nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej produktu Madopar.

W razie wystąpienia nasilonych objawów ważne jest, aby nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej. Jeżeli wystąpi nasilenie lub efekt z odbicia, należy rozważyć leczenie uzupełniające ze zredukowaniem dawki lewodopy lub stopniowe odstawienie lewodopy i zastąpienie jej innym lekiem.

U osób predysponowanych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości.

W okresie leczenia produktem Madopar u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania należy regularnie mierzyć ciśnienie śródgałkowe, gdyż lewodopa może je podwyższać.

Podczas leczenia produktem Madopar może występować depresja, która jednak może być uwarunkowana również chorobą podstawową (chorobą Parkinsona lub RLS).

Jeśli pacjent przyjmujący lewodopę wymaga znieczulenia ogólnego, należy kontynuować podawanie produktu Madopar przez jak najdłuższy czas do operacji, z wyjątkiem znieczulenia przy użyciu halotanu. W znieczuleniu ogólnym z użyciem halotanu, należy odstawić produkt Madopar na 12-48 godzin przed zabiegiem ze względu na możliwość wystąpienia wahań ciśnienia krwi i (lub) zaburzeń rytmu serca. Po zabiegu leczenie można wznowić, stopniowo zwiększając dawki aż do osiągnięcia poprzedniego poziomu.

Nie wolno nagle odstawiać produktu Madopar. Nagłe odstawienie produktu może spowodować potencjalnie zagrażający życiu stan przypominający złośliwy zespół neuroleptyczny (wysoka gorączka, sztywność mięśni, możliwe zmiany psychiczne, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej). W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien znaleźć się pod obserwacją lekarza, w razie potrzeby w szpitalu, i szybko poddać się odpowiedniemu leczeniu objawowemu. Leczenie to może – po dokonaniu szczegółowej oceny – obejmować również wznowienie leczenia produktem Madopar.

Podczas stosowania lewodopy może wystąpić senność i w rzadkich przypadkach nagłe napady snu. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach napadów snu mogących pojawiać się również podczas wykonywania codziennych czynności, w niektórych przypadkach bez wcześniejszych sygnałów ostrzegawczych lub poprzedzającej senności, jak również bez świadomości wystąpienia napadu snu. Dlatego należy poinformować pacjentów o takim ryzyku. Należy ich ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali maszyn w trakcie leczenia lewodopą, gdy czują się śpiący lub gdy wystąpiły już przedtem senność i (lub) napady snu. W przypadku wystąpienia senności lub napadów snu należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia (patrz punkt 4.7).

Zaburzenia kontroli impulsów

Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi produktami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem Madopar mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, w tym: uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsyjne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsyjne lub napadowe objadanie się. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia.

Możliwość uzależnienia od leku lub jego nadużywania

U niewielkiej podgrupy pacjentów z chorobą Parkinsona występują zaburzenia poznawcze i behawioralne, które można bezpośrednio przypisać przyjmowaniu wbrew zaleceniom lekarza coraz większych dawek leków, znacznie przekraczających dawki wystarczające do leczenia zaburzeń ruchowych.

Wskazówki dotyczące kontroli podczas leczenia

W trakcie leczenia zaleca się częstsze kontrolowanie czynności wątroby oraz badanie morfologii krwi.

U pacjentów z cukrzycą należy często badać stężenie glukozy we krwi i odpowiednio dostosowywać dawki leków przeciwcukrzycowych.

U osób predysponowanych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości.

W okresie leczenia produktem Madopar u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania należy regularnie mierzyć ciśnienie śródgałkowe, gdyż lewodopa może je podwyższać.

Podczas leczenia produktem Madopar może występować depresja, która jednak może być uwarunkowana również chorobą podstawową (chorobą Parkinsona lub RLS).

Jeśli pacjent przyjmujący lewodopę wymaga znieczulenia ogólnego, należy kontynuować podawanie produktu Madopar przez jak najdłuższy czas do operacji, z wyjątkiem znieczulenia przy użyciu halotanu. W znieczuleniu ogólnym z użyciem halotanu, należy odstawić produkt Madopar na 12-48 godzin przed zabiegiem ze względu na możliwość wystąpienia wahań ciśnienia krwi i (lub) zaburzeń rytmu serca. Po zabiegu leczenie można wznowić, stopniowo zwiększając dawki aż do osiągnięcia poprzedniego poziomu.

Nie wolno nagle odstawiać produktu Madopar. Nagłe odstawienie produktu może spowodować potencjalnie zagrażający życiu stan przypominający złośliwy zespół neuroleptyczny (wysoka gorączka, sztywność mięśni, możliwe zmiany psychiczne, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej). W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien znaleźć się pod obserwacją lekarza, w razie potrzeby w szpitalu, i szybko poddać się odpowiedniemu leczeniu objawowemu. Leczenie to może – po dokonaniu szczegółowej oceny – obejmować również wznowienie leczenia produktem Madopar.

Podczas stosowania lewodopy może wystąpić senność i w rzadkich przypadkach nagłe napady snu. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach napadów snu mogących pojawiać się również podczas wykonywania codziennych czynności, w niektórych przypadkach bez wcześniejszych sygnałów ostrzegawczych lub poprzedzającej senności, jak również bez świadomości wystąpienia napadu snu. Dlatego należy poinformować pacjentów o takim ryzyku. Należy ich ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali maszyn w trakcie leczenia lewodopą, gdy czują się śpiący lub gdy wystąpiły już przedtem senność i (lub) napady snu. W przypadku wystąpienia senności lub napadów snu należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia (patrz punkt 4.7).

Zaburzenia kontroli impulsów

Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi produktami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem Madopar mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, w tym: uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsyjne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsyjne lub napadowe objadanie się. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia.

Możliwość uzależnienia od leku lub jego nadużywania

U niewielkiej podgrupy pacjentów z chorobą Parkinsona występują zaburzenia poznawcze i behawioralne, które można bezpośrednio przypisać przyjmowaniu wbrew zaleceniom lekarza coraz większych dawek leków, znacznie przekraczających dawki wystarczające do leczenia zaburzeń ruchowych.

Wskazówki dotyczące kontroli podczas leczenia

W trakcie leczenia zaleca się częstsze kontrolowanie czynności wątroby oraz badanie morfologii krwi.

U pacjentów z cukrzycą należy często badać stężenie glukozy we krwi i odpowiednio dostosowywać dawki leków przeciwcukrzycowych.