EMTRICITABINE/TENOFOVIR ZENTIVA

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg tenofowiru dizoproksylu (co odpowiada 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu lub 136 mg tenofowiru ).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

Stosowanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zakażenie HIV-1

W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934, patrz CHPL: punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) tenofowirem dizoproksylem fumaranem były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi produktami leczniczymi, gdy każdy z nich podawano z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.

Profilaktyka przedekspozycyjna

W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 dorosłych osób niezakażonych HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 i 87 tygodni. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem w badaniu iPrEx był ból głowy (1%).

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Działania niepożądane, mające przypuszczalnie co najmniej możliwy związek z leczeniem z zastosowaniem substancji czynnych emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w tabeli 3. zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstości występowania określone są jako bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000).

Tabela 3: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych związanych z poszczególnymi składnikami emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Częstość występowania	Emtrycytabina	Tenofowir dizoproksyl fumaran
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	neutropenia
Niezbyt często	niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcje uczuleniowe
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często		hipofosfatemia1
Często	hiperglikemia, hipertrójglicerydemia
Niezbyt często		hipokaliemia1
Rzadko		kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne
Często	bezsenność, nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	ból głowy	zawroty głowy
Często	zawroty głowy	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności	biegunka, wymioty, nudności
Często	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja	bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
Niezbyt często		zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia	zwiększona aktywność aminotransferaz
Rzadko		stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często		wysypka
Często	wysypka pęcherzykowopęcherzowa, wysypka krostkowa,
	wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)2
Niezbyt często	obrzęk naczynioruchowy3
Rzadko		obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Niezbyt często		rabdomioliza1, osłabienie mięśni1
Rzadko		rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)1,3, miopatia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często		zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki w tym zespół Fanconi"ego
Rzadko		niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miej scu podania
Bardzo często		astenia
Często	ból, astenia

1

 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowirem dizoproksylem fumaranem.

2

 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja).

3

 To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu do tenofowiru dizoproksylu fumaranu . Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub tenofowir dizoproksyl fumaran w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ emtrycytabina z tenofowirem dizoproksylem fumaranem może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz CHPL: punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze wykazujące działanie nefrotoksyczne) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu (patrz CHPL: punkt 4.4).

Interakcje z dydanozyną

Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu fumaranu i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz CHPL: punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz CHPL: punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz CHPL: punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz CHPL: punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva w tej grupie pacjentów (patrz CHPL: punkt 4.2).

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby z zaburzeniem czynności nerek

Ponieważ tenofowir dizoproksyl fumaran może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich osób z zaburzeniem czynności nerek otrzymujących produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva (patrz CHPL: punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV

Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało jednoczesne zakażenie HBV (n=13) lub HCV (n=26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez jednoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia

U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz CHPL: punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

Terapia produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir Zentiva powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Leczenie lub zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych : jedna tabletka, jeden raz na dobę.

Jeżeli konieczne będzie przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva , dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl fumaran do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków.

Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się

czas przyję cia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyję cia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyję cia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva , nie należy przyjmować drugiej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz CHPL : punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się naraż enie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem należy stosować u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. patrz CHPL : tabela 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniem czynności nerek

	Leczenie zakażenia HIV-1	Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem raz na dobę (patrz CHPL : p 4.4).	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem emcytrytabiny z tenofowirem dizoproksylem unkt fumaranem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ lek nie był badany w tej populacji (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 3049 ml/min)	Podawanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem co 48 godzin zalecane jest na podstawie danych farmakokinetycznych wzorowanych na dawce pojedynczej dla emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.4).	Podawanie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu nie jest zalecane w tej populacji.
Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie	Podawanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie jest zalecane, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych.	Podawanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie jest zalecane w tej populacji.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz CHPL : punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva z posiłkiem.

Tabletki Emtricitabine + Tenofovir Zentiva można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.

Informacje ogólne

Przenoszenie HIV

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu zapobieżenia zakażeniu, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje

Należy unikać stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva u uprzednio leczonych przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz CHPL : punkt 5.1).

Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Emtrycytabina z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie jest znany.

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva należy stosować w profilaktyce przedekspozycyjnej wyłącznie jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych środków zapobiegających zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).

Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1

Emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem należy stosować w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 wyłącznie u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz CHPL : punkt 4.3).

Należy często i regularnie sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało w trakcie przyjmowania produktu Emtricitabine + Tenofovir Zentiva w profilaktyce przedekspozycyjnej .

Emtrycytabina z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranu zaobserwowano mutacje HIV-1 niosące oporność.

Jeżeli występują objawy kliniczne wskazujące na ostre zakaż enie wirusowe i w ostatnim okresie (< 1 miesiąca) podejrzewa się naraż enie na HIV-1, należy opóźnić podanie produktu

Emtricitabine + Tenofovir Zentiva o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir Zentiva w profilaktyce przedekspozycyjnej potwierdzić status HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania

Należy poinformować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego schematu dawkowania produktu Emtricitabine + Tenofovir Zentiva . Skuteczność emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV ) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem w PrEP u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.

W przypadku jednoczesnego stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami

Produktów Leczniczych tych leków. patrz CHPL : także „Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem " poniżej.

Tenofowir ( dizoproksyl fumaran ) jest wskazany do leczenia HBV , a emtrycytabina w badaniach farmakodynamicznych wykazywała aktywność przeciw HBV . Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV .

Przerwanie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV , którzy przerwali stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva , należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby i nie jest u nich wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu produktu leczniczego przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości dotyczące czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Wpływ na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są głównie wydalane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi"ego) (patrz CHPL : punkt 4.8).

U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir Zentiva zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny.

U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.

U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek.

patrz CHPL : także punkt „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych" poniżej.

Postępowanie u pacjentów zakażonych HIV-1

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem stęż enie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stęż enie glukozy, potasu we krwi oraz stęż enie glukozy w moczu (patrz CHPL : punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stęż enie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia emtrycytabiną z tenofowirem dizoproksylem fumaranem . Przerwanie leczenia emtrycytabiną z tenofowirem dizoproksylem fumaranem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz CHPL : punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i ewentualnie niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących tenofowir dizoproksyl fumaran w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2-4-krotnie większa ekspozycja na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz CHPL : punkt 5.2). Z tego powodu, w przypadku stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle monitorować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Emtricitabine + Tenofovir Zentiva w profilaktyce przedekspozycyjnej

Emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny < 60 ml/min i dlatego nie jest on zalecany do stosowania w tej populacji. Jeżeli u którejkolwiek osoby otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem w profilaktyce przedekspozycyjnej stęż enie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stęż enie glukozy i potasu we krwi oraz stęż enie glukozy w moczu (patrz CHPL : punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min lub stęż enie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem . Przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz CHPL : punkt 4.8). W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Zakaż enie HIV-1

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo , w którym porównywano tenofowir dizoproksyl fumaran ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem , w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD ) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl fumaran . W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem fumaranem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą, narażonych na duże ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.

Emtricitabine + Tenofovir Zentiva w profilaktyce przedekspozycyjnej

W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD . W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24. tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem codziennie w ramach profilaktyki (n = 247) w porównaniu z placebo (n = 251).

Masa cia ła i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy cia ła oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy cia ła nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym rodzajem leczenia. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny , dydanozyny i zydowudyny . Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów, dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia ) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napię cia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczę cia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem lub u których stosowany jest inny rodzaj leczenia przeciwretrowirusowego mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy cia ła), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Należy unikać podawania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz CHPL : punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva i produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym , należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych tenofowirem dizoproksylem fumaranem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva podaje się jednocześnie z NLPZ , należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowir dizoproksyl fumaran w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu i wzmocnionego inhibitora proteazy.

Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentivanie nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl , alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny , takie jak lamiwudyna (patrz CHPL : punkt 4.5). Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva nie należy przyjmować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru .

Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem

Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu z ledipaswirem i sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksyl fumaran i produkt wzmacniający właściwości farmakokinetyczne ( rytonawir lub kobicystat ).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru i sofosbuwiru i produktu leczniczego wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir i sofosbuwir jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem fumaranem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem fumaranem .

Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu oraz dydanozyny

Jednoczesne podawanie nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz CHPL : punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowirem dizoproksylem fumaranem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia leczenia przeciwretrowirusowego w kilku badanych skojarzeniach.

Leczenie trzema nukleozydami

Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę tenofowir dizoproksyl fumaran w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem , bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia leczenia przeciwretrowirusowego oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie leczenia u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych produktów leczniczych również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem z trzecim analogiem nukleozydu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylu fumaranu z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva u osób w podeszłym wieku.

Informacje ogólne

Przenoszenie HIV

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu zapobieżenia zakażeniu, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje

Należy unikać stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva u uprzednio leczonych przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz CHPL : punkt 5.1).

Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Emtrycytabina z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie jest znany.

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva należy stosować w profilaktyce przedekspozycyjnej wyłącznie jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych środków zapobiegających zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).

Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1

Emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem należy stosować w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 wyłącznie u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz CHPL : punkt 4.3).

Należy często i regularnie sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało w trakcie przyjmowania produktu Emtricitabine + Tenofovir Zentiva w profilaktyce przedekspozycyjnej .

Emtrycytabina z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranu zaobserwowano mutacje HIV-1 niosące oporność.

Jeżeli występują objawy kliniczne wskazujące na ostre zakaż enie wirusowe i w ostatnim okresie (< 1 miesiąca) podejrzewa się naraż enie na HIV-1, należy opóźnić podanie produktu

Emtricitabine + Tenofovir Zentiva o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir Zentiva w profilaktyce przedekspozycyjnej potwierdzić status HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania

Należy poinformować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego schematu dawkowania produktu Emtricitabine + Tenofovir Zentiva . Skuteczność emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV ) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem w PrEP u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.

W przypadku jednoczesnego stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami

Produktów Leczniczych tych leków. patrz CHPL : także „Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem " poniżej.

Tenofowir ( dizoproksyl fumaran ) jest wskazany do leczenia HBV , a emtrycytabina w badaniach farmakodynamicznych wykazywała aktywność przeciw HBV . Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV .

Przerwanie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV , którzy przerwali stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva , należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby i nie jest u nich wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu produktu leczniczego przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości dotyczące czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Wpływ na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są głównie wydalane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi"ego) (patrz CHPL : punkt 4.8).

U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir Zentiva zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny.

U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.

U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek.

patrz CHPL : także punkt „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych" poniżej.

Postępowanie u pacjentów zakażonych HIV-1

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem stęż enie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stęż enie glukozy, potasu we krwi oraz stęż enie glukozy w moczu (patrz CHPL : punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stęż enie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia emtrycytabiną z tenofowirem dizoproksylem fumaranem . Przerwanie leczenia emtrycytabiną z tenofowirem dizoproksylem fumaranem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz CHPL : punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i ewentualnie niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących tenofowir dizoproksyl fumaran w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2-4-krotnie większa ekspozycja na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz CHPL : punkt 5.2). Z tego powodu, w przypadku stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle monitorować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Emtricitabine + Tenofovir Zentiva w profilaktyce przedekspozycyjnej

Emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny < 60 ml/min i dlatego nie jest on zalecany do stosowania w tej populacji. Jeżeli u którejkolwiek osoby otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem w profilaktyce przedekspozycyjnej stęż enie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stęż enie glukozy i potasu we krwi oraz stęż enie glukozy w moczu (patrz CHPL : punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min lub stęż enie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem . Przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz CHPL : punkt 4.8). W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Zakaż enie HIV-1

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo , w którym porównywano tenofowir dizoproksyl fumaran ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem , w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD ) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl fumaran . W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem fumaranem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą, narażonych na duże ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.

Emtricitabine + Tenofovir Zentiva w profilaktyce przedekspozycyjnej

W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD . W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24. tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem codziennie w ramach profilaktyki (n = 247) w porównaniu z placebo (n = 251).

Masa cia ła i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy cia ła oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy cia ła nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym rodzajem leczenia. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny , dydanozyny i zydowudyny . Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów, dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia ) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napię cia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczę cia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem fumaranem lub u których stosowany jest inny rodzaj leczenia przeciwretrowirusowego mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy cia ła), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Należy unikać podawania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz CHPL : punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva i produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym , należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych tenofowirem dizoproksylem fumaranem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva podaje się jednocześnie z NLPZ , należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowir dizoproksyl fumaran w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu i wzmocnionego inhibitora proteazy.

Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentivanie nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl , alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny , takie jak lamiwudyna (patrz CHPL : punkt 4.5). Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva nie należy przyjmować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru .

Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem

Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu z ledipaswirem i sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksyl fumaran i produkt wzmacniający właściwości farmakokinetyczne ( rytonawir lub kobicystat ).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru i sofosbuwiru i produktu leczniczego wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir i sofosbuwir jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem fumaranem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem fumaranem .

Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu oraz dydanozyny

Jednoczesne podawanie nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz CHPL : punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowirem dizoproksylem fumaranem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia leczenia przeciwretrowirusowego w kilku badanych skojarzeniach.

Leczenie trzema nukleozydami

Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę tenofowir dizoproksyl fumaran w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem , bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia leczenia przeciwretrowirusowego oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie leczenia u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych produktów leczniczych również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem fumaranem z trzecim analogiem nukleozydu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylu fumaranu z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva u osób w podeszłym wieku.