Ebetrexat roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce | 20 mg/ml | 1 amp.-strz. po 1 ml

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu (21,94 mg w postaci metotreksatu disodowego).

Ten produkt leczniczy zawiera 4,13 mg/ml sodu (0,18 mmol/ml sodu).

1 ampułko-strzykawka z 0,375 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka z 0,625 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka z 0,875 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka z 1,125 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka z 1,25 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka z 1,375 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka z 1,5 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu.

4.3 Przeciwwskazania

Ebetrexat jest przeciwwskazany w przypadku:

- nadwrażliwości na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,

- ciężkich zaburzeń czynności wątroby, jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi > 5 mg/dl (85,5 pmol/l), patrz także punkt 4.2,

- nadużywania alkoholu,

- ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min. lub stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl, patrz także punkty 4.2 i 4.4),

- występuj ących w wywiadzie chorób układu krwiotwórczego, takich j ak hipoplazj a szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub istotna klinicznie niedokrwistość,

- niedoborów odporności,

- ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV,

- zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej oraz stwierdzonej czynnej choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy,

- ciąży, karmienia piersią (patrz także punkt 4.6),

4.8 Działania niepożądane

Występowanie i nasilenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ebetrexat zależy od dawki i częstości podawania. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu.

Większość działań niepożądanych jest przemijająca, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.

Działania niepożądane w poniższej tabeli zostały przedstawione według częstości: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Szczegółowe informacje przedstawiono w poniższej tabeli. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Wystąpienie i nasilenie działań niepożądanych zależy od dawki i częstości podawania metotreksatu. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych nawet po zastosowaniu małych dawek, konieczne jest systematyczne monitorowanie stanu pacjentów przez lekarza w krótkich odstępach czasu.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania metotreksatu:

Metotreksat stosowany w leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry wolno podawać tylko raz w tygodniu.

Niewłaściwe dawkowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem. Należy bardzo dokładnie zapoznać się z treścią tego rozdziału Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Ebetrexat powinien być przepisywany tylko przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu produktu leczniczego o jego właściwościach i sposobie działania.

Ebetrexat wstrzykuje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że Ebetrexat podawany jest tylko raz w tygodniu. Zaleca się wybór jednego dnia w tygodniu, jako ?dnia podawania leku".

Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Zależnie od indywidualnego nasilenia choroby u poszczególnych pacjentów oraz tolerancji na produkt leczniczy, dawkę początkową można zwiększać. Zasadniczo nie należy stosować tygodniowej dawki większej niż 25 mg.

Jednak dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, szczególnie hamowania czynności szpiku kostnego. Reakcji na leczenie można spodziewać się po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat z wielostawowymi postaciami młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów

Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) na tydzień. W przypadkach opornych na leczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m2 pc. na tydzień. Jednak po zwiększeniu dawki wskazane jest częstsze kontrolowanie stanu pacjenta.

Z uwagi na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących dożylnego podawania produktu leczniczego dzieciom i młodzieży, podawanie pozajelitowe należy ograniczyć do wstrzyknięć podskórnych i domięśniowych.

Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do placówek reumatologicznych specjalizujących się w leczeniu dzieci i młodzieży.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat z uwagi na niewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów Zaleca się, by na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podać pozajelitowo próbną dawkę metotreksatu, wynoszącą 5 do 10 mg, w celu oceny idiosynkratycznych działań niepożądanych. Zalecana początkowa dawka wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie.

Dawkę należy stopniowo zwiększać, ale zasadniczo nie należy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki metotreksatu wynoszącej 25 mg. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 2-6 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej.

W razie konieczności dawkę należy zwiększać, nie przekraczając maksymalnej zalecanej tygodniowej dawki 25 mg. W kilku wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie, ale nie należy wtedy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki 30 mg ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia toksyczności metotreksatu.

Zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby

Ebetrexat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy modyfikować w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min) % dawki należnej do podania > 50 100%

20-50 50%

< 20 Nie wolno stosować produktu leczniczego Ebetrexat

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lub przebytymi chorobami wątroby, szczególnie spowodowane przez alkohol. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 pmol/l), patrz punkt 4.3.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki leku ze względu na osłabienie czynności wątroby i nerek wraz z wiekiem oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasu foliowego.

Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może wydłużyć się nawet 4-krotnie, dlatego w niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki lub odstawienie metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4).

Czas trwania leczenia i sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania.

Roztwór do wstrzykiwań Ebetrexat można podawać domięśniowo, dożylnie lub podskórnie (dzieciom

i młodzieży tylko podskórnie lub domięśniowo).

U dorosłych dożylne podanie produktu leczniczego wykonuje się w postaci szybkiego wstrzyknięcia (bolus). Patrz także punkt 6.6.

Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz.

Przed podaniem roztwór należy obejrzeć.

Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne, bez wytrąconych cząstek.

Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błoną śluzową! W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć dużą ilością wody! Patrz punkt 6.6.

Leczenie produktem Ebetrexat reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, ciężkich postaci łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów jest długotrwałe.

Reumatoidalne zapalenie stawów

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 4-8 tygodniach. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić.

Ciężkie postacie łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów Na ogół odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 2-6 tygodniach. W zależności od obrazu klinicznego oraz zmian w wynikach badań laboratoryjnych leczenie należy kontynuować lub przerwać.

Uwaga:

Podczas zmiany z doustnego na parenteralny sposób podawania metotreksatu może być konieczne zmniejszenie jego dawki ze względu na zmienną biodostępność po podaniu doustnym.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy Ebetrexat należy stosować raz w tygodniu, nie codziennie.

Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie prowadzących do śmierci działań niepożądanych. Należy poinformować o tym personel medyczny i pacjentów.

Pacjentów poddawanych leczeniu należy odpowiednio monitorować, aby można było niezwłocznie rozpoznać i ocenić możliwe objawy działania toksycznego lub reakcji niepożądanych. Dlatego metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarzy z wiedzą i doświadczeniem obejmującym stosowanie cytotoksycznych produktów leczniczych z grupy antymetabolitów. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu działań toksycznych pacjenci muszą być dokładnie poinformowani o ryzyku (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego) i o zalecanych środkach bezpieczeństwa. Należy ich poinformować o konieczności natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w razie wystąpienia objawów zatrucia, a także o konieczności dalszego ich monitorowania (w tym poddawania się regularnym badaniom laboratoryjnym).

Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znacznym nasileniem działania toksycznego, szczególnie z zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Zgłaszano, że metotreksat powodował u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia cyklu miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia lub przez krótki czas po jego zakończeniu. Ponadto u ludzi metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad wrodzonych płodu. Z tego względu należy poinformować pacjentów (kobiety i mężczyzn) w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku związanym z wpływem produktu leczniczego na rozmnażanie (patrz punkt 4.6).

Mężczyznom leczonym metotreksatem nie zaleca się poczęcia dziecka w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ze względu na to, że metotreksat może spowodować ciężkie i nieodwracalne zaburzenia spermatogenezy, mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą możliwości przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Należy unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody.

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub ponownym zastosowaniem po okresie przerwy

Pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, aktywność enzymów wątrobowych, stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli jest to wskazane klinicznie, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie wątroby.

Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące)

Podczas zwiększania dawki należy zawsze rozważyć częstsze badania kontrolne. Szczególnie pacjentów w podeszłym wieku należy często kontrolować w kierunku wystąpienia wczesnych objawów działania toksycznego.

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych.

2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek.

Wywołane działaniem metotreksatu zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku kostnego może wystąpić nagle, nawet po zastosowaniu pozornie bezpiecznych dawek. Każde istotne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszystkich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na rozwijające się zakażenie. Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki o działaniu toksycznym na układ krwiotwórczy (np. leflunomid) wymagają ścisłego monitorowania parametrów morfologii krwi i liczby płytek krwi. Podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać biopsję szpiku kostnego.

Badania czynności wątroby

Należy zwrócić szczególną uwagę na wczesne objawy działania toksycznego na wątrobę. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je natychmiast przerwać, j eśli przed rozpoczęciem lub podczas terapii metotreksatem stwierdzi się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby we krwi lub w materiale z biopsji. Zaburzenia takie powinny ustąpić w ciągu dwóch tygodni; wtedy można ponownie podjąć leczenie. Decyzja o wznowieniu leczenia należy do lekarza.

U 13%-20% pacjentów stwierdza się przemijające, dwu- lub trzykrotne zwiększenie aktywności aminotransferaz. Utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy mogą wskazywać na ciężką hepatotoksyczność.

Diagnostyka enzymatyczna nie pozwala na wiarygodne prognozowanie rozwoju widocznych morfologicznie skutków działania toksycznego na wątrobę, tzn. rozpoznawalne tylko w badaniu histologicznym zwłóknienie wątroby lub (rzadziej) marskość wątroby mogą występować nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz.

W chorobach reumatoidalnych nie dowiedziono przydatności biopsji wątroby do monitorowania działania hepatotoksycznego metotreksatu. U pacjentów z łuszczycą konieczność wykonywania biopsji wątroby przed i podczas leczenia budzi kontrowersje. Konieczne są dalsze badania pozwalające ustalić, czy seryjne badania chemiczne wątroby lub propeptydu kolagenu typu III są wystarczającym narzędziem do wykrycia toksycznego działania na wątrobę. Ocena powinna uwzględniać różnice między pacjentami bez czynników ryzyka a pacjentami z takimi czynnikami ryzyka, jak wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie dawek skumulowanych wynoszących co najmniej 1,5 g.

Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia.

Ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków działających hepatotoksycznie, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Należy zaniechać lub znacznie ograniczyć spożywanie alkoholu (patrz punkt 4.5). Należy ściśle kontrolować aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid). Dotyczy to również jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy.

3. Czynność nerek należy kontrolować w oparciu o wyniki badań czynności nerek i wyniki badania ogólnego moczu.

W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl.

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych. Podejrzenie zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymaga częstszego badania, zwłaszcza wtedy, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. W obecności czynników ryzyka (tj. zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Również odwodnienie może zwiększać działanie toksyczne metotreksatu.

4. Układ oddechowy

Badanie pacjentów w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc i w razie konieczności badania czynności płuc.

Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często współistniejące z eozynofilią i czasami prowadzące do zgonu. Typowymi objawami są: duszność, kaszel (szczególnie suchy, nieproduktywny), ból w klatce piersiowej oraz gorączka - i w tym kierunku należy monitorować pacjenta podczas każdej kolejnej wizyty. Należy poinformować pacjentów o ryzyku zapalenia płuc i pouczyć ich o konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast po wystąpieniu uporczywego kaszlu lub duszności.

U pacjentów z objawami płucnymi należy odstawić metotreksat i wykonać gruntowne badania (włącznie z radiogramem klatki piersiowej), mające na celu wykluczenie zakażenia i guzów. Jeżeli podejrzewa się, że objawy choroby płuc związane są z działaniem metotreksatu, należy podjąć leczenie kortykosteroidami i nie wolno wznawiać leczenia metotreksatem.

Choroby płuc spowodowane przez stosowanie metotreksatu nie we wszystkich przypadkach całkowicie ustępowały.

Objawy płucne wymagają szybkiej diagnostyki oraz zaprzestania terapii metotreksatem. Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie tkanki płucnej (pneumonitis), mogą wystąpić nagle na każdym etapie leczenia, nie zawsze ustępują całkowicie i notowane były już podczas stosowania wszystkich dawek metotreksatu (włącznie z małą dawką wynoszącą 7,5 mg na tydzień).

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza, która może prowadzić do zgonu. U pacjentów z objawami płucnymi należy brać pod uwagę takie rozpoznanie.

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności płuc.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń

(np. półpasiec, gruźlica, zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia

choroby.

5. Ze względu na swoje działanie na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych.

Podczas leczenia metotreksatem nie wolno stosować żywych szczepionek.

6. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi.

U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała (?trzeciej przestrzeni"),

np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie

eliminacji jest wydłużony.

U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem.

Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą zwiększać stężenie metotreksatu i w konsekwencji nasilić jego toksyczność. W takich przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów.

Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin od podania, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne.

Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksycznego działania metotreksatu i wymagają przerwania leczenia. W przeciwnym razie może dojść do krwotocznego zapalenia jelit i zgonu z powodu perforacji jelita.

Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub krew w stolcu.

Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu.

7. Nie zaleca się stosowania metotreksatu u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na

niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).

Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię i oparzenie słoneczne (tzw. ?reakcja z przypomnienia").

Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu.

Jedna dawka produktu leczniczego zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że zasadniczo ?nie zawiera sodu".

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy Ebetrexat należy stosować raz w tygodniu, nie codziennie.

Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie prowadzących do śmierci działań niepożądanych. Należy poinformować o tym personel medyczny i pacjentów.

Pacjentów poddawanych leczeniu należy odpowiednio monitorować, aby można było niezwłocznie rozpoznać i ocenić możliwe objawy działania toksycznego lub reakcji niepożądanych. Dlatego metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarzy z wiedzą i doświadczeniem obejmującym stosowanie cytotoksycznych produktów leczniczych z grupy antymetabolitów. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu działań toksycznych pacjenci muszą być dokładnie poinformowani o ryzyku (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego) i o zalecanych środkach bezpieczeństwa. Należy ich poinformować o konieczności natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w razie wystąpienia objawów zatrucia, a także o konieczności dalszego ich monitorowania (w tym poddawania się regularnym badaniom laboratoryjnym).

Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znacznym nasileniem działania toksycznego, szczególnie z zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Zgłaszano, że metotreksat powodował u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia cyklu miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia lub przez krótki czas po jego zakończeniu. Ponadto u ludzi metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad wrodzonych płodu. Z tego względu należy poinformować pacjentów (kobiety i mężczyzn) w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku związanym z wpływem produktu leczniczego na rozmnażanie (patrz punkt 4.6).

Mężczyznom leczonym metotreksatem nie zaleca się poczęcia dziecka w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ze względu na to, że metotreksat może spowodować ciężkie i nieodwracalne zaburzenia spermatogenezy, mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą możliwości przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Należy unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody.

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub ponownym zastosowaniem po okresie przerwy

Pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, aktywność enzymów wątrobowych, stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli jest to wskazane klinicznie, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie wątroby.

Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące)

Podczas zwiększania dawki należy zawsze rozważyć częstsze badania kontrolne. Szczególnie pacjentów w podeszłym wieku należy często kontrolować w kierunku wystąpienia wczesnych objawów działania toksycznego.

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych.

2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek.

Wywołane działaniem metotreksatu zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku kostnego może wystąpić nagle, nawet po zastosowaniu pozornie bezpiecznych dawek. Każde istotne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszystkich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na rozwijające się zakażenie. Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki o działaniu toksycznym na układ krwiotwórczy (np. leflunomid) wymagają ścisłego monitorowania parametrów morfologii krwi i liczby płytek krwi. Podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać biopsję szpiku kostnego.

Badania czynności wątroby

Należy zwrócić szczególną uwagę na wczesne objawy działania toksycznego na wątrobę. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je natychmiast przerwać, j eśli przed rozpoczęciem lub podczas terapii metotreksatem stwierdzi się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby we krwi lub w materiale z biopsji. Zaburzenia takie powinny ustąpić w ciągu dwóch tygodni; wtedy można ponownie podjąć leczenie. Decyzja o wznowieniu leczenia należy do lekarza.

U 13%-20% pacjentów stwierdza się przemijające, dwu- lub trzykrotne zwiększenie aktywności aminotransferaz. Utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy mogą wskazywać na ciężką hepatotoksyczność.

Diagnostyka enzymatyczna nie pozwala na wiarygodne prognozowanie rozwoju widocznych morfologicznie skutków działania toksycznego na wątrobę, tzn. rozpoznawalne tylko w badaniu histologicznym zwłóknienie wątroby lub (rzadziej) marskość wątroby mogą występować nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz.

W chorobach reumatoidalnych nie dowiedziono przydatności biopsji wątroby do monitorowania działania hepatotoksycznego metotreksatu. U pacjentów z łuszczycą konieczność wykonywania biopsji wątroby przed i podczas leczenia budzi kontrowersje. Konieczne są dalsze badania pozwalające ustalić, czy seryjne badania chemiczne wątroby lub propeptydu kolagenu typu III są wystarczającym narzędziem do wykrycia toksycznego działania na wątrobę. Ocena powinna uwzględniać różnice między pacjentami bez czynników ryzyka a pacjentami z takimi czynnikami ryzyka, jak wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie dawek skumulowanych wynoszących co najmniej 1,5 g.

Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia.

Ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków działających hepatotoksycznie, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Należy zaniechać lub znacznie ograniczyć spożywanie alkoholu (patrz punkt 4.5). Należy ściśle kontrolować aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid). Dotyczy to również jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy.

3. Czynność nerek należy kontrolować w oparciu o wyniki badań czynności nerek i wyniki badania ogólnego moczu.

W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl.

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych. Podejrzenie zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymaga częstszego badania, zwłaszcza wtedy, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. W obecności czynników ryzyka (tj. zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Również odwodnienie może zwiększać działanie toksyczne metotreksatu.

4. Układ oddechowy

Badanie pacjentów w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc i w razie konieczności badania czynności płuc.

Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często współistniejące z eozynofilią i czasami prowadzące do zgonu. Typowymi objawami są: duszność, kaszel (szczególnie suchy, nieproduktywny), ból w klatce piersiowej oraz gorączka - i w tym kierunku należy monitorować pacjenta podczas każdej kolejnej wizyty. Należy poinformować pacjentów o ryzyku zapalenia płuc i pouczyć ich o konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast po wystąpieniu uporczywego kaszlu lub duszności.

U pacjentów z objawami płucnymi należy odstawić metotreksat i wykonać gruntowne badania (włącznie z radiogramem klatki piersiowej), mające na celu wykluczenie zakażenia i guzów. Jeżeli podejrzewa się, że objawy choroby płuc związane są z działaniem metotreksatu, należy podjąć leczenie kortykosteroidami i nie wolno wznawiać leczenia metotreksatem.

Choroby płuc spowodowane przez stosowanie metotreksatu nie we wszystkich przypadkach całkowicie ustępowały.

Objawy płucne wymagają szybkiej diagnostyki oraz zaprzestania terapii metotreksatem. Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie tkanki płucnej (pneumonitis), mogą wystąpić nagle na każdym etapie leczenia, nie zawsze ustępują całkowicie i notowane były już podczas stosowania wszystkich dawek metotreksatu (włącznie z małą dawką wynoszącą 7,5 mg na tydzień).

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza, która może prowadzić do zgonu. U pacjentów z objawami płucnymi należy brać pod uwagę takie rozpoznanie.

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności płuc.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń

(np. półpasiec, gruźlica, zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia

choroby.

5. Ze względu na swoje działanie na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych.

Podczas leczenia metotreksatem nie wolno stosować żywych szczepionek.

6. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi.

U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała (?trzeciej przestrzeni"),

np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie

eliminacji jest wydłużony.

U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem.

Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą zwiększać stężenie metotreksatu i w konsekwencji nasilić jego toksyczność. W takich przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów.

Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin od podania, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne.

Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksycznego działania metotreksatu i wymagają przerwania leczenia. W przeciwnym razie może dojść do krwotocznego zapalenia jelit i zgonu z powodu perforacji jelita.

Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub krew w stolcu.

Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu.

7. Nie zaleca się stosowania metotreksatu u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na

niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).

Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię i oparzenie słoneczne (tzw. ?reakcja z przypomnienia").

Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu.

Jedna dawka produktu leczniczego zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że zasadniczo ?nie zawiera sodu".