Doxorubicin Ebewe koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 2 mg/ml | 1 fiol. po 25 ml

Jeden ml koncentratu zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z wyraźnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego (np. w następstwie stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego), u pacjentów z istniejącą wcześniej lub obecną ciężką niewydolnością serca oraz u pacjentów, którzy otrzymali uprzednio maksymalną dawkę skumulowaną doksorubicyny lub daunorubicyny.

Obecność owrzodzenia błony śluzowej policzków. Objaw ten może być poprzedzony uczuciem palenia błony śluzowej policzków. W razie jego wystąpienia nie zaleca się podawania leku.

Ciąża i karmienie piersią.

Nadwrażliwość na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Doksorubicyny nie należy stosować dopęcherzowo w leczeniu raka pęcherza moczowego u pacjentów ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika. Nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego.

Działania niepożądane występują bardzo często (u > =1/10 pacjentów). Działaniami toksycznymi ograniczającymi wielkość dawki są: upośledzenie czynności szpiku kostnego oraz działanie kardiotoksyczne. Występują one u odpowiednio > =1/10 oraz > =1/100 do < 1/10 pacjentów.

Doksorubicyna może nasilać działanie toksyczne radioterapii i innych leków stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych (streptozocyna, metotreksat, cyklofosfamid).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000)

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych doksorubicyną w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, które uszkadzają DNA, opisywano wystąpienie wtórnej ostrej białaczki szpikowej z lub bez fazy przedbiałaczkowej. Występują także przypadki z krótkim okresem latencji (1 - 3 lata).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często (> =1/10)

Zahamowanie czynności szpiku kostnego obejmuje przemijającą leukopenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Nadir występuje po 10 - 14 dniach od podania leku.

Zaburzenia serca

Często - bardzo często (> =1/100 do < 1/10) - (> =1/10)

Działanie kardiotoksyczne może wystąpić jako zaburzenia rytmu serca bezpośrednio po podaniu leku. Zmiany w elektrokardiogramie, w tym spłaszczenie załamka T oraz obniżenie odcinka ST, mogą trwać do dwóch tygodni po podaniu leku.

Ryzyko kardiomiopatii zwiększa się stopniowo podczas zwiększania dawki. Nie należy przekraczać dawki skumulowanej 450 - 550 mg/m² pc. Nieodwracalna zastoinowa niewydolność serca może jednak wystąpić nawet po podaniu dawki skumulowanej 240 mg/m² pc.

Wiek > 70 lat lub < 15 lat należy uważać za czynnik ryzyka. Ponadto opisywano, że jednoczesne lub

wcześniejsze stosowanie mitomycyny C, cyklofosfamidu lub dakarbazyny nasila kardiomiopatię wywołaną przez doksorubicynę (patrz punkt 4.4).

Działanie kardiotoksyczne może być opóźnione o kilka tygodni, miesięcy a nawet lat od zakończenia terapii doksorubicyną. Ryzyko rozwoju niewydolności serca u pacjentów z nowotworami złośliwymi, którzy byli leczeni doksorubicyną, utrzymuje się przez całe życie.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często (> =1/10)

Nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie odbytnicy) oraz biegunka mogą wystąpić po 5 - 10 dniach od podania leku. Uszkodzenie przewodu pokarmowego może prowadzić do owrzodzenia, krwotoku lub perforacji.

Zapalenie błony śluzowej rozpoczyna się od uczucia palenia w jamie ustnej i gardle po 5 - 10 dniach od zastosowania leku i może postępować w kierunku owrzodzenia, z ryzykiem zakażenia wtórnego. Zapalenie błony śluzowej może dotyczyć pochwy, odbytnicy i przełyku.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często (> =1/100 do < 1/10)

Zgłaszano niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Jednoczesne napromienianie wątroby może spowodować ciężkie działanie hepatotoksyczne, niekiedy prowadzące do marskości wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często (> =1/10)

Odwracalne wyłysienie u większości pacjentów, hiperpigmentacja łożysk paznokci, tworzenie się bruzd na skórze, oddzielanie się paznokci od łożyska.

Doksorubicyna ma bardzo silne działanie drażniące. Jej wynaczynienie w miejscu infuzji może spowodować miejscowy ból, podrażnienie, zapalenie, zakrzepowe zapalenie żył, a nawet prowadzić do ciężkiego owrzodzenia i martwicy skóry.

Sporadycznie opisywano reakcje nadwrażliwości, takie jak reakcje skórne (wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, gorączka i reakcja anafilaktyczna).

Doksorubicyna ma wpływ i nasila zwykłą reakcję tkanek na napromienianie. Ponadto, po podaniu doksorubicyny po pewnym czasie od zakończenia napromieniania mogą wystąpić reakcje wtórne („reakcje przypomnienia").

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często (> =1/100 do < 1/10)

Po podaniu dopęcherzowym mogą wystąpić następujące działania niepożądane: krwiomocz, podrażnienie pęcherza moczowego i cewki moczowej, bolesne oddawanie moczu kroplami i częstomocz. Reakcje te zwykle mają umiarkowane nasilenie i trwają krótko. Podanie dopęcherzowe doksorubicyny może niekiedy powodować krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Może to prowadzić do zmniejszenia pojemności pęcherza. Doksorubicyna powoduje czerwone zabarwienie moczu.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000) Zapalenie spojówek, łzawienie.

W przypadku zbyt szybkiego podawania leku we wstrzyknięciu może wystąpić zaczerwienienie twarzy.

Opisywano zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie spojówek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301

faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Doksorubicynę można podawać:

¦ we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 2 - 5 minut albo w infuzji dożylnej z roztworem chlorku sodu o stężeniu 0,9% (m/v), roztworem glukozy o stężeniu 5% (m/v) albo roztworem do infuzji dożylnych, zawierającym chlorek sodu i glukozę.

Wstrzyknięcie leku w bolusie powoduje wystąpienie większego szczytowego stężenia leku w osoczu krwi, co prawdopodobnie ma większe działanie kardiotoksyczne.

Dawkowanie u dorosłych

Monoterapia

Dawkowanie zależy od rodzaju guza, czynności serca i wątroby oraz jednoczesnego stosowania chemioterapii.

Zalecana dawka w monoterapii

Najczęściej zalecana dawka doksorubicyny w monoterapii wynosi 60 - 75 mg/m² pc. w infuzji dożylnej, podawana co trzy tygodnie. Alternatywnie można stosować ją dożylnie w dawce 20 mg/m² pc. przez trzy kolejne dni, raz na trzy tygodnie.

Maksymalna dawka skumulowana: nie należy przekraczać dawki 550 mg/m² pc.

Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny co tydzień jest równie skuteczne, jak podawanie co trzy tygodnie, przy mniejszym działaniu toksycznym na serce. Zaleca się stosowanie w dawce 20 mg/m² pc. co tydzień, jednak obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskiwano już podczas podawania dawek od 6 do 12 mg/m² pc.

Leczenie skojarzone

Podczas podawania produktu leczniczego jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o podobnym działaniu toksycznym dawkę należy zmniejszyć.

Maksymalna dawka skumulowana: jeżeli pacjent jest leczony metodą napromieniania śródpiersia, przyjmuje inne leki onkologiczne o działaniu kardiotoksycznym nienależące do antracyklin lub ma chorobę serca, zaleca się maksymalną dawkę skumulowaną 450 mg/m² pc.

Schemat dawkowania w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie należy zmniejszyć w zależności od stężenia bilirubiny:

- do 1/2 zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi od 1,2 do 3,0 mg/dl;

- do 1/4 zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi powyżej 3,0 mg/dl.

Zaburzenia czynności nerek

Na ogół zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki.

Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności serca

U pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego, zamiast wstrzyknięcia należy rozważyć stosowanie 24-godzinnnej infuzji dożylnej. Dzięki temu można zmniejszyć częstość działania kardiotoksycznego bez zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. W tej grupie pacjentów przed każdym cyklem leczenia należy dokonać pomiaru frakcji wyrzutowej.

Ryzyko kardiomiopatii zwiększa się stopniowo z dawką. Nie należy przekraczać dawki 450 - 550 mg/m² pc., skumulowanej w ciągu życia pacjenta.

Należy unikać stosowania dawek skumulowanych powyżej 400 mg m² pc. u pacjentów z wcześniej występującą chorobą serca albo po przebytej radioterapii serca lub śródpiersia. (Monitorowanie czynności serca - patrz punkt 4.4)

W skojarzeniu z innymi lekami onkologicznymi doksorubicynę stosuje się w dawkach 50-75 mg/m² pc. Ze względu na addycyjne działanie tych leków może wystąpić znaczne upośledzenie czynności szpiku kostnego.

Dawkowanie u dzieci

U dzieci należy stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego. Zaleca się przeprowadzanie badań kontrolnych czynności serca. Należy się spodziewać działania toksycznego na szpik kostny z minimalnymi parametrami hematologicznymi (nadir) po 10 - 14 dniach od rozpoczęcia terapii. U dzieci zwykle szybko następuje poprawa ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego w porównaniu z osobami dorosłymi.

Powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak pęcherza in situ

Zaleca się dawkowanie 50 mg w 50 ml roztworu fizjologicznego. Płyn podaje się do wnętrza pęcherza moczowego z użyciem jałowego cewnika. Początkowo lek podaje się raz na tydzień, a później raz na miesiąc. Dotychczas nie określono optymalnego czasu trwania leczenia. Zakres wynosi od 6 do 12 miesięcy.

Po podawaniu doksorubicyny dopęcherzowo nie obowiązują takie ograniczenia odnośnie maksymalnej dawki skumulowanej, jak po podaniu dożylnym, ponieważ wchłanianie układowe doksorubicyny jest wówczas znikome.

Po dożylnym podaniu leku należy zwrócić uwagę na to, aby uniknąć wynaczynienia wokół żyły, co może spowodować miejscową martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły.

Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo, podskórnie lub w długotrwałej infuzji. Opisywano wytrącanie się doksorubicyny podczas jednoczesnego stosowania z heparyną i 5-fluorouracylem. Dlatego roztworów doksorubicyny nie należy mieszać z innymi lekami.

Ogólne środki ostrożności

Doksorubicynę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się pobyt pacjenta w szpitalu przynajmniej w czasie pierwszej fazy leczenia, ponieważ konieczna jest ścisła obserwacja i kontrolne badania laboratoryjne. Przed leczeniem doksorubicyną należy przeprowadzić testy czynnościowe serca i wątroby oraz badania hematologiczne.

Związane ze stosowaniem leku nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych mają często bardzo ciężki przebieg i należy je odpowiednio leczyć.

Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo lub podskórnie.

Wynaczynienie

Wynaczynienie powoduje ciężką i postępującą martwicę tkanek. Objawem wynaczynienia jest ból i (lub) uczucie palenia w miejscu dożylnego podania doksorubicyny. W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i podać lek do innej żyły. W miejscu wynaczynienia należy zastosować okłady z lodu. Opisywano stosowanie (z różnymi wynikami) przepłukiwania roztworem fizjologicznym, miejscowe ostrzykiwanie kortykosteroidami lub 8,4% roztworem wodorowęglanu

sodu oraz stosowanie dimetylosulfotlenku. Korzystne może być miejscowe podanie hydrokortyzonu w postaci 1% kremu. Należy zasięgnąć opinii specjalisty z dziedziny chirurgii plastycznej i rozważyć szerokie wycięcie obszaru zajętego zmianami.

Działanie kardiotoksyczne

Wiadomo, że stosowanie antracyklin powoduje zwiększenie ryzyka kardiomiopatii zależnej od dawki skumulowanej leku. Dlatego nie należy przekraczać dawki skumulowanej doksorubicyny, wynoszącej 450 - 550 mg/m² pc. Po podaniu leku w większej dawce znacznie zwiększa się ryzyko rozwoju niewydolności serca. Zmniejszenie dawki skumulowanej jest najważniejszym sposobem uniknięcia działania kardiotoksycznego doksorubicyny. Działanie kardiotoksyczne może dawać takie objawy, jak częstoskurcz, zmiany w elektrokardiogramie lub niewydolność serca. Mogą one pojawić się nagle, po wielu miesiącach lub latach od zakończenia leczenia, bez wcześniejszych zmian w EKG. Ryzyko niewydolności serca u pacjentów z nowotworami złośliwymi, którzy byli leczeni doksorubicyną, utrzymuje się przez całe życie. Niewydolność serca z powodu działania doksorubicyny może być oporna na tradycyjne metody leczenia.

Ryzyko działania kardiotoksycznego jest większe u pacjentów, którzy byli poddani napromienianiu śródpiersia lub osierdzia, otrzymywali inne antracykliny i (lub) antracenodiony, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, w podeszłym wieku (> =70 lat) oraz u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Działanie kardiotoksyczne może wystąpić po podaniu leku w dawkach mniejszych od zalecanej granicznej dawki skumulowanej. Całkowita dawka skumulowana doksorubicyny dla określonego pacjenta powinna uwzględniać wszelkiego rodzaju stosowane wcześniej lub jednocześnie leki lub metody terapii o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym albo takie schematy leczenia, jak cyklofosfamid podawany dożylnie w dużych dawkach, mitomycyna C lub dakarbazyna, inne antracykliny (np. daunorubicyna) oraz napromienianie śródpiersia lub osierdzia.

Podczas podawania doksorubicyny albo w ciągu kilku godzin po podaniu leku opisywano ostre, ciężkie zaburzenia rytmu serca.

Mogą wystąpić zmiany w elektrokardiogramie, w tym zmniejszenie woltażu zespołu QRS. Niekiedy następuje wydłużenie okresu skurczowego albo zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami serca, takimi jak niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia, zapalenie osierdzia lub zaburzenia rytmu oraz u pacjentów, którzy otrzymali inne środki o działaniu kardiotoksycznym, np. cyklofosfamid (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie czynności serca

Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz starannie monitorować przez cały okres leczenia i po zakończeniu podawania doksorubicyny. Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu przed i po każdym podaniu leku. Zmiany w EKG, takie jak obniżenie lub ujemny załamek T, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu, są zwykle objawami ostrego, lecz przemijającego (odwracalnego) działania toksycznego. Nie uważa się ich za wskazanie do przerwania terapii doksorubicyną. Utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego uznaje się za cechy silniej wskazujące na działanie kardiotoksyczne antracyklin. W razie zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania (ang. fractional shortening, FS) o 5%, należy przerwać podawanie doksorubicyny.

Optymalną metodą przewidywania wystąpienia kardiomiopatii jest wykrycie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) metodą echokardiografii lub scyntygrafii. Badanie LVEF należy przeprowadzić przed zastosowaniem doksorubicyny oraz powtarzać każdorazowo po uzyskaniu następnej dawki skumulowanej 100 mg/m² pc., a także w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów klinicznych niewydolności serca. Należy przyjąć zasadę, że bezwzględne zmniejszenie o powyżej10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi LVEF, jest objawem zaburzenia czynności serca. U takich pacjentów należy starannie ocenić możliwość dalszego stosowania doksorubicyny.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Częste występowanie zahamowania czynności szpiku kostnego wymaga starannej obserwacji parametrów hematologicznych. Istnieje duże ryzyko neutropenii. Małopłytkowość i niedokrwistość występują rzadziej. Nadir występuje po 10 - 14 dniach od podania leku. Parametry hematologiczne zazwyczaj powracają do wartości prawidłowych w ciągu 21 dni od podania leku. Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną, jeśli liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm³. W leczeniu ostrych białaczek, w zależności od okoliczności, granicę tę można ustalić na niższym poziomie.

Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego może prowadzić do krwotoku lub nadkażenia i jest wskazaniem do zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania doksorubicyny.

Ze względu na możliwość immunosupresji należy zastosować środki zapobiegające wtórnym zakażeniom.

Hiperurykemia

Podobnie jak w przypadku innych chemioterapeutyków, istnieje ryzyko hiperurykemii powodującej napad dny moczanowej lub nefropatię po rozpadzie guza w następstwie zastosowania schematu leczenia zawierającego doksorubicynę.

Zaburzenie czynności wątroby

Doksorubicyna jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Dlatego zaburzenia czynności lub niewydolność wątroby mogą spowodować opóźnienie wydalania oraz zwiększać ogólne działanie toksyczne. Zaleca się przeprowadzenie testów czynnościowych wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa i bilirubina) przed oraz podczas leczenia.

Należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi. Należy zapewnić wystarczającą podaż płynów (min. 3 l/m² pc. na dobę). W razie potrzeby można podać inhibitor oksydazy ksantynowej (allopurynol).

Zarówno mężczyznom, jak i kobietom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną oraz przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu podawania leku.

Zmiana barwy moczu

Należy poinformować pacjentów, że doksorubicyna może spowodować czerwone zabarwienie moczu, zwłaszcza pierwszej porcji po podaniu leku. Nie wymaga to specjalnego postępowania.

Stosowanie leku drogą dopęcherzową

Nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego.

Ogólne środki ostrożności

Doksorubicynę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się pobyt pacjenta w szpitalu przynajmniej w czasie pierwszej fazy leczenia, ponieważ konieczna jest ścisła obserwacja i kontrolne badania laboratoryjne. Przed leczeniem doksorubicyną należy przeprowadzić testy czynnościowe serca i wątroby oraz badania hematologiczne.

Związane ze stosowaniem leku nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych mają często bardzo ciężki przebieg i należy je odpowiednio leczyć.

Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo lub podskórnie.

Wynaczynienie

Wynaczynienie powoduje ciężką i postępującą martwicę tkanek. Objawem wynaczynienia jest ból i (lub) uczucie palenia w miejscu dożylnego podania doksorubicyny. W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i podać lek do innej żyły. W miejscu wynaczynienia należy zastosować okłady z lodu. Opisywano stosowanie (z różnymi wynikami) przepłukiwania roztworem fizjologicznym, miejscowe ostrzykiwanie kortykosteroidami lub 8,4% roztworem wodorowęglanu

sodu oraz stosowanie dimetylosulfotlenku. Korzystne może być miejscowe podanie hydrokortyzonu w postaci 1% kremu. Należy zasięgnąć opinii specjalisty z dziedziny chirurgii plastycznej i rozważyć szerokie wycięcie obszaru zajętego zmianami.

Działanie kardiotoksyczne

Wiadomo, że stosowanie antracyklin powoduje zwiększenie ryzyka kardiomiopatii zależnej od dawki skumulowanej leku. Dlatego nie należy przekraczać dawki skumulowanej doksorubicyny, wynoszącej 450 - 550 mg/m² pc. Po podaniu leku w większej dawce znacznie zwiększa się ryzyko rozwoju niewydolności serca. Zmniejszenie dawki skumulowanej jest najważniejszym sposobem uniknięcia działania kardiotoksycznego doksorubicyny. Działanie kardiotoksyczne może dawać takie objawy, jak częstoskurcz, zmiany w elektrokardiogramie lub niewydolność serca. Mogą one pojawić się nagle, po wielu miesiącach lub latach od zakończenia leczenia, bez wcześniejszych zmian w EKG. Ryzyko niewydolności serca u pacjentów z nowotworami złośliwymi, którzy byli leczeni doksorubicyną, utrzymuje się przez całe życie. Niewydolność serca z powodu działania doksorubicyny może być oporna na tradycyjne metody leczenia.

Ryzyko działania kardiotoksycznego jest większe u pacjentów, którzy byli poddani napromienianiu śródpiersia lub osierdzia, otrzymywali inne antracykliny i (lub) antracenodiony, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, w podeszłym wieku (> =70 lat) oraz u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Działanie kardiotoksyczne może wystąpić po podaniu leku w dawkach mniejszych od zalecanej granicznej dawki skumulowanej. Całkowita dawka skumulowana doksorubicyny dla określonego pacjenta powinna uwzględniać wszelkiego rodzaju stosowane wcześniej lub jednocześnie leki lub metody terapii o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym albo takie schematy leczenia, jak cyklofosfamid podawany dożylnie w dużych dawkach, mitomycyna C lub dakarbazyna, inne antracykliny (np. daunorubicyna) oraz napromienianie śródpiersia lub osierdzia.

Podczas podawania doksorubicyny albo w ciągu kilku godzin po podaniu leku opisywano ostre, ciężkie zaburzenia rytmu serca.

Mogą wystąpić zmiany w elektrokardiogramie, w tym zmniejszenie woltażu zespołu QRS. Niekiedy następuje wydłużenie okresu skurczowego albo zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami serca, takimi jak niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia, zapalenie osierdzia lub zaburzenia rytmu oraz u pacjentów, którzy otrzymali inne środki o działaniu kardiotoksycznym, np. cyklofosfamid (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie czynności serca

Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz starannie monitorować przez cały okres leczenia i po zakończeniu podawania doksorubicyny. Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu przed i po każdym podaniu leku. Zmiany w EKG, takie jak obniżenie lub ujemny załamek T, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu, są zwykle objawami ostrego, lecz przemijającego (odwracalnego) działania toksycznego. Nie uważa się ich za wskazanie do przerwania terapii doksorubicyną. Utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego uznaje się za cechy silniej wskazujące na działanie kardiotoksyczne antracyklin. W razie zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania (ang. fractional shortening, FS) o 5%, należy przerwać podawanie doksorubicyny.

Optymalną metodą przewidywania wystąpienia kardiomiopatii jest wykrycie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) metodą echokardiografii lub scyntygrafii. Badanie LVEF należy przeprowadzić przed zastosowaniem doksorubicyny oraz powtarzać każdorazowo po uzyskaniu następnej dawki skumulowanej 100 mg/m² pc., a także w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów klinicznych niewydolności serca. Należy przyjąć zasadę, że bezwzględne zmniejszenie o powyżej10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi LVEF, jest objawem zaburzenia czynności serca. U takich pacjentów należy starannie ocenić możliwość dalszego stosowania doksorubicyny.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Częste występowanie zahamowania czynności szpiku kostnego wymaga starannej obserwacji parametrów hematologicznych. Istnieje duże ryzyko neutropenii. Małopłytkowość i niedokrwistość występują rzadziej. Nadir występuje po 10 - 14 dniach od podania leku. Parametry hematologiczne zazwyczaj powracają do wartości prawidłowych w ciągu 21 dni od podania leku. Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną, jeśli liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm³. W leczeniu ostrych białaczek, w zależności od okoliczności, granicę tę można ustalić na niższym poziomie.

Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego może prowadzić do krwotoku lub nadkażenia i jest wskazaniem do zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania doksorubicyny.

Ze względu na możliwość immunosupresji należy zastosować środki zapobiegające wtórnym zakażeniom.

Hiperurykemia

Podobnie jak w przypadku innych chemioterapeutyków, istnieje ryzyko hiperurykemii powodującej napad dny moczanowej lub nefropatię po rozpadzie guza w następstwie zastosowania schematu leczenia zawierającego doksorubicynę.

Zaburzenie czynności wątroby

Doksorubicyna jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Dlatego zaburzenia czynności lub niewydolność wątroby mogą spowodować opóźnienie wydalania oraz zwiększać ogólne działanie toksyczne. Zaleca się przeprowadzenie testów czynnościowych wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa i bilirubina) przed oraz podczas leczenia.

Należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi. Należy zapewnić wystarczającą podaż płynów (min. 3 l/m² pc. na dobę). W razie potrzeby można podać inhibitor oksydazy ksantynowej (allopurynol).

Zarówno mężczyznom, jak i kobietom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną oraz przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu podawania leku.

Zmiana barwy moczu

Należy poinformować pacjentów, że doksorubicyna może spowodować czerwone zabarwienie moczu, zwłaszcza pierwszej porcji po podaniu leku. Nie wymaga to specjalnego postępowania.

Stosowanie leku drogą dopęcherzową

Nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego.