BRAFTOVI

Braftovi 50 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg enkorafenibu.

Braftovi 75 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg enkorafenibu.

 

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (450 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) oceniano u 274 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (określanych dalej jako: „połączona populacja poddana leczeniu Combo 450”), na podstawie dwóc _{h badań} II fazy (CMEK162X2110 i CLGX818X2109) i jednego badania III fazy (CMEK162B2301 _{, część 1} ). 

Najczęstszymi ( > 25%) działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem w zalecanych dawkach (n=274) były: uczucie zmęczenia, nudności, biegunka, wymioty, odwarstwienie siatkówki, ból w jamie brzusznej, bóle stawowe, zwiększone stężenie CK we krwi i bóle mięśniowe.

Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) oceniono u 257 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (zwaną dalej populacją Combo 300), w oparciu o badanie III fazy (CMEK162B2301, część 2). Najczęstsze działania niepożądane (> 25%) występujące u pacjentów leczonych encorafenibem w dawce 300 mg podawanym z binimetynibem to: zmęczenie, mdłości i biegunka.

Profil bezpieczeństwa enkorafenibu w monoterapii (300 mg doustnie raz na dobę) opracowano na podstawie danych 217 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (określanych dalej jako „połączona populacja poddana leczeniu enkorafenibem 300”). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) ( > 25%) zgłaszanymi podczas leczenia enkorafenibem 300 były: hiperkeratoza (nadmierne rogowacenie), łysienie, zespół dłoniowo-podeszwowy, uczucie zmęczenia, wysypka, bóle stawów, suchość skóry, nudności, bóle mięśniowe, ból głowy, wymioty i świąd.

Bezpieczeństwo enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w połączeniu z cetuksymabem (dawkowanym zgodnie z ChPL) oceniono u 216 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E na podstawie badania III fazy ARRAY-818-302. Najczęstsze działania niepożądane (> 25%) zgłaszane w tej populacji to: zmęczenie, nudności, biegunka, trądzikowe zapalenie skóry, ból brzucha, bóle stawów/bóle mięśniowo-szkieletowe, zmniejszenie apetytu, wysypka i wymoty.

Odsetek pacjentów w badaniu leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem, u których przerwano leczenie z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego wynosił 1,9 %.

Tabelaryzowana lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały podane poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów wg słownika MedDRA i zostały pogrupowane według częstości występowania określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko ( ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 5: Działania niepożądane

Częstość występowania	Enkorafenib 300 mg w monoterapii (n=217)	Enkorafenib 450 mg w skojarzeniu z binimetynibem (n=274)	Enkorafenib 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem (n=216)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Bardzo często	Brodawczak skóry * Znamię melanocytowe		Znamię melanocytowe
Często	cuSCC a Nowe pierwotne ognisko czerniaka *	cuSCC a  Rak podstawnokomórkowy * Brodawczak skóry *	cuSCC a  Brodawczak skóry * Nowe pierwotne ognisko czerniaka *
Niezbyt często	Rak podstawnokomórkowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często		Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość b	Nadwrażliwość b	Nadwrażliwość b
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia		Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy * Neuropatia obwodowa * Zaburzenia odczuwania smaku *	Neuropatia obwodowa * Zawroty głowy * Ból głowy *	Neuropatia obwodowa * Ból głowy *
Często	Niedowład mięśni twarzy c	Zaburzenia odczuwania smaku *	Zawroty głowy * Zaburzenia smaku
Niezbyt często		Niedowład mięśni twarzy c
Zaburzenia oka
Bardzo często		Pogorszenie widzenia * RPED *
Często		Zapalenie błony naczyniowej oka *
Niezbyt często	Zapalenie błony naczyniowej oka *
Zaburzenia serca
Często	Częstoskurcz nadkomorowy d	LVD h	Częstoskurcz nadkomorowy d
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często		Krwotok i Nadciśnienie *	Krwotok i
Często		VTE j
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności Wymioty * Zaparcia	Nudności Wymioty * Zaparcia Bóle brzucha * Biegunka *	Nudności Wymioty Zaparcia Bóle brzucha * Biegunka *
Często		Zapalenie jelita grubego k
Niezbyt często	Zapalenie trzustki *	Zapalenie trzustki *	Zapalenie trzustki *

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	PPES Hiperkeratoza *  Wysypka * Suchość skóry * Świąd * Łysienie *  Rumień e Nadmierna pigmentacja skóry *	Hiperkeratoza * Wysypka * Suchość skóry * Świąd *  Łysienie *	Trądzikowe zapalenie skóry * Wysypka * Suchość skóry * Świąd *
Często	Trądzikowe zapalenie skóry * Łuszczenie skóry f Nadwrażliwość na światło *	Trądzikowe zapalenie skóry * PPES Rumień * Zapalenie tkanki podskórnej * Nadwrażliwość na światło *	Nadmierna pigmentacja skóry  PPES Hiperkeratoza * Łysienie Rumień e
Niezbyt często			Łuszczenie skóry f
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawowe * Bóle mięśniowe g Bóle kończyn Bóle pleców	Bóle stawowe * Zaburzenia mięśni/bóle mięśniowe l Bóle kończyn Bóle pleców	Ból stawów / ból mięśniowo-szkieletowy * Miopatia / Zaburzenia mięśni * Bóle kończyn Bóle pleców
Często	Zapalenie stawów *
Niezbyt często		Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Niewydolność nerek *	Niewydolność nerek *	Niewydolność nerek *
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Uczucie zmęczenia * Gorączka *	Uczucie zmęczenia * Gorączka * Obrzęk obwodowy m	Uczucie zmęczenia * Gorączka *
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT) *	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT) * Zwiększenie aktywności aminotransferaz *
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz *  Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi * Zwiększenie aktywności lipazy	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi * Zwiększenie aktywności amylazy Zwiększenie aktywności lipazy	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi * Zwiększenie aktywności aminotransferaz *
Niezbyt często	Zwiększenie aktywności amylazy		Zwiększenie aktywności amylazy Zwiększenie aktywności lipazy

* Złożone terminy, które obejmowały więcej niż jeden preferowany termin

^a W tym, ale nie wyłącznie rogowiak kolczystokomórkowy i rak płaskonabłonkowy

^b W tym, ale nie wyłącznie obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości, pokrzywka i reakcja anafilakryczna

^c W tym zaburzenie nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego i niedowład mięśni twarzy

^d W tym, ale nie wyłącznie dodatkowe skurcze i częstoskurcz zatokowy

^e W tym rumień, rumień uogólniony, rumień podeszwowy

^f W tym złuszczające zapalenie skóry, złuszczanie skóry, złuszczająca wysypka

^g W tym bóle mięśniowe, męczliwość mięśni, uraz mięśnia, kurcze mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej

^h W tym niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa

ⁱ W tym krwotoki o różnej lokalizacji, np. krwotok mózgowy 

^j W tym, ale nie wyłącznie zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i zakrzepica

^k W tym zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu 

^l W tym bóle mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśniowe, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni  ^m W tym, ale nie wyłącznie zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki obwodowe i obrzęki miejscowe

Podczas stosowania enkorafenibu w dawce 300 mg _{raz na dobę} w skojarzeniu z binimetynibem w dawce 45 mg dwa razy na dobę (Combo 300) w badaniu CMEK162B2301 – Część 2, kategoria częstości była mniejsza w porównaniu do łącznej populacji Combo 450 w przypadku następujących działań niepożądanych: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, świąd (często) i zapalenie okrężnicy, zwiększona aktywność amylazy i zwiększona aktywność lipazy (niezbyt często).

Opis wybranych działań niepożądanych

Złośliwe nowotwory skóry Rak płaskonabłonkowy skóry

Czerniak

W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 odnotowano przypadki cuSCC, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego, u 3,3% (9/274) pacjentów. Mediana czasu do wys _tąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosiła 6,5 miesiąca (zakres od 1,0 do 22,8 miesiąca). 

W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 odnotowano przypadki cuSCC u 7,4% (16/217) pacjentów. W grupie pacjentów uczestniczących w badaniu III fazy (CMEK162B2301), u których rozwinął się cuSCC, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosiła 2,3 miesiąca (zakres od 0,3 do 12,0 miesięcy). 

Rak jelita grubego

U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem obserwowano przypadki cuSCC, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego u 1,4% (3/216) pacjentów. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wyniosił 0,5, 0,6 i 3,6 miesiąca dla tych 3 pacjentów.

Nowe pierwotne ognisko czerniaka

Czerniak

W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 nowe pierwotne ognisko czerniaka stwierdzono u 4,1% (9/217) pacjentów i sklasyfikowano je jako zdarzenie stopnia 1. u 1,4% (3/217) pacjentów, stopnia 2. u 2,1% (4/217) pacjentów, stopnia 3. u 0,5% (1/217) pacjentów i stopnia 4. u 0,5% (1/217) pacjentów. 

Rak jelita grubego

U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem nowe pierwotne ogniska czerniaka wystąpiły u 1,9% pacjentów (4/216) i sklasyfikowano je jako zdarzenie stopnia 2. u 0,9% (2/216) pacjentów, stopnia 3. u 0,9% (2 / 216) pacjentów.

Zdarzenia dotyczące oka

Czerniak

W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 zapalenie błony naczyniowej oka zgłoszono u 4,4% (12/274) pacjentów i sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 1. u 0,4% (1/274) pacjentów, stopnia 2. u 3,6% (10/274) pacjentów i stopnia 3. u 0,4% (1/274) pacjentów. Zaburzenia widzenia,  w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku, występowały u 21,5% (59/274) pacjentów. Zapalenie błony naczyniowej oka i zaburzenia widzenia były najczęściej odwracalne.

Przypadki RPED występowały u 29,6% (81/274) pacjentów, większość z nich była stopnia 1.-2. i u 1,8% (5/274) odnotowano zdarzenie stopnia 3.

W badaniu CMEK162B2301 – _{Część 2,} w ramieniu Combo 300, obserwowano u 12,5% (32/257) pacjentów przypadki RPED z 0,4% (1/257) zdarzeniem stopnia 4.

Niewydolność lewej komory serca

Przypadki LVD (niewydolnośćlewej komory) zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu).

Krwotok

Czerniak

W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych u 17,9% (49/274) pacjentów. Większość zdarzeń była stopnia 1. lub 2. (14,6%), a 3,3% przypadków sklasyfikowano jako zdarzenia stopnia 3.-4. U nielicznych pacjentów konieczne było wstrzymanie dawkowania lub zmniejszenie dawki (0,7%, czyli 2/274). Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do odstawienia leczenia u 1,1% (3/274) pacjentów. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwiomocz u 3,3% (9/274) pacjentów, krwawienie z odbytnicy u 2,9% (8/274) pacjentów i obecność świeżej krwi w kale u 2,9% (8/274) pacjentów. 

U jednego pacjenta wystąpił zakończony zgonem krwotok z wrzodu żołądka, któremu towarzyszyła niewydolność wielonarządowa będąca współprzyczyną zgonu. U 1,5% (4/274) pacjentów zgłoszono krwotok mózgowy, który spowodował zgon u 3 pacjentów. Wszystkie zdarzenia wystąpiły w kontekście nowych lub postępujących przerzutów do mózgu.

W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, przypadki zdarzeń krwotocznych obserwowano u 6,6% (17/257) pacjentów i sklasyfikowano je jako zdarzenia stopnia 3.-4. u 1,6% (4/257) pacjentów.

Rak jelita grubego

Zdarzenia krwotoczne obserwowano u 21,3% (46/216) pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem; 1,4% (3/216) pacjentów miało zdarzenia stopnia 3-4, zgłoszono 1 przypadek zakończony zgonem. U 1,9% (4/216) pacjentów konieczne było przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do przerwania leczenia u 1 pacjenta (0,5%).

Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwawienie z nosa u 6,9% (15/216) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,8% (6/216), krwotoki z odbytnicy u 2,8% (6/216) pacjentów i krwiomocz u 2,8% (6/259) pacjentów.

Nadciśnienie tętnicze krwi

Przypadki nadciśnienia zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Przypadki VTE zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). 

Zapalenie trzustki

Czerniak

W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, w większości przypadków niedające żadnych objawów. Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy odnotowano - odpowiednio - u 3,3% (9/274) oraz 5,1% (14/274) pacjentów. U 0,7% (2/274) pacjentów zgłoszono wystąpienie zapalenia trzustki. U obu pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia 3. Zapalenie trzustki doprowadziło do przerwania dawkowania u 1/274 (0,4%) pacjentów. 

Rak jelita grubego

W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem zapalenie trzustki stopnia 3. ze zwiększoną aktywnością lipazy i amylazy zgłoszono u 1 pacjenta (0,5%) i doprowadziło do przerwania dawkowania.

Reakcje skórne

Wysypka

Czerniak

W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 odnotowano przypadki wysypki u 19,7% (54/274) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 0,7% (2/274) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,4% (1/274) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 1,1% (3/274) pacjentów.

W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 wystąpienie wysypki zgłoszono u 43,3% (94/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 4,6% (10/217)  pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,5% (1/217) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 7,4% (16/217) pacjentów. 

Rak jelita grubego

U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wysypka wystąpiła u 30,6% (66/216) pacjentów. Większość zdarzeń miało łagodne nasilenie, u 0,5% (1/216) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. Wysypka doprowadziła do przerwania dawkowania u 0,5% (1/216) pacjentów.

Zespół dłoniowo-podeszwowy (PPES) Czerniak

PPES zgłoszono u 6,2% (17/274) pacjentów w połączonej populacji poddanej leczeniu Combo  450. Wszystkie działania niepożądane PPES były stopnia 1. (3,3%) lub 2. (2,9%). U 1,1% (3/274) pacjentów przerwano dawkowanie lub zmodyfikowano da _wkę.

W ramieniu Combo 300 w Części 2 głównego badania, PPES odnotowano u 3,9% (10/257) pacjentów i sklaryfikowano jest jako stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów.

W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 wystąpienie PPES zgłoszono u 51,6%  (112/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane: zdarzenia stopnia 1. wystąpiły u 12,4% (27/217) pacjentów, stopnia 2. u 26,7% (58/217) pacjentów i stopnia 3. u 12,4%  (27/217) pacjentów. PPES był przyczyną zakończenia leczenia u 4,1% (9/217) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 23,0% (50/217) pacjentów.

Rak jelita grubego

W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem PPES  zgłoszono u 5,1% (11/216) pacjentów. Większość działań niepożądanych PPES miała stopień 1. u 3,7% (8/216). Zdarzenia stopnia 2. zgłoszono u 0,9% (2/216) pacjentów, a zdarzenia stopnia 3. u 0,5%  (1/216) pacjentów. Nie było potrzeby przerywania dawkowania, modyfikacji dawki ani przerywania leczenia.

Trądzikopodobne zapalenie skóry

Czerniak

Przypadki trądzikopodobnego zapalenia skóry zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu).

Rak jelita grubego

U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem  trądzikopodobne zapalenie skóry wystąpiło u 33,3% (72/216) pacjentów i było w większości stopnia 1. (25,5% (55/216) pacjentów) lub 2. (6,9% (15/216) pacjentów). Zmniejszenie dawki lub przerwanie dawkowania zgłoszono u 2,3% (5/216) pacjentów. Żadne zdarzenie nie wymagało przerwania leczenia. Trądzikopodobne zapalenie skóry było na ogół przemijające.

Nadwrażliwość na światło

Czerniak

Nadwrażliwość na światło stwierdzono u 4,0% (11/274) pacjentów w połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450. Większość zdarzeń było stopnia 1.-2., przy czym zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,4% (1/274) pacjentów, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,4% (1/274) pacjentów.

W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300, wystąpienie nadwrażliwości na światło zgłoszono u 4,1% (9/217) pacjentów. Wszystkie zdarzenia były stopnia 1.-2. Żadne zdarzenie nie wymagało przerwania leczenia, modyfikacji dawki ani przerwania dawkowania.

Niedowład mięśni twarzy Czerniak

Niedowład mięśni twarzy wystąpił u 0,7% (2/274) pacjentów w połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450, w tym stopnia 3. u 0,4% (1/274) pacjentów. Zdarzenia _były odwracalne i _żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki _zgłos zono u 0,4% (1/274) pacjentów.

W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 niedowład mięśni twarzy stwierdzono u 7,4% (16/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane: zdarzenia stopnia 1. wystąpiły u 2,3% (5/217) pacjentów, stopnia 2. u 3,7% (8/217) pacjentów i stopnia 3. u 1,4% (3/217) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niedowładu mięśni twarzy wyniosła 0,3 miesiąca (zakres 0,1 do 12,1 miesięcy). Niedowład mięśni twarzy był zazwyczaj odwracalny i doprowadził do przerwania leczenia u 0,9% (2/217) pacjentów. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 3,7% (8/217) pacjentów, a leczenie objawowe obejmujące kortykosteroidy zgłoszono u 5,1% (11/217) pacjentów.

Zwiększone stężenie CK i rabdomioliza

Przypadki zwiększonego stężenia CK i rabdomiolizy obserwowano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu).

Zaburzenia czynności nerek

Czerniak

W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 zaobserwowano łagodne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (w większości przypadków - stopnia 1. i niedający objawów) u 6,2% (17/274) pacjentów, a w stopniu 3. lub 4. u 0,7% (2/274) pacjentów. Niewydolność nerek, w tym ostre uszkodzenie nerek i zaburzenia czynności nerek, zgłoszono u 3,3% (9/274) pacjentów leczonych enkorafenibem i binimetynibem, a zdarzenia stopnia 3. lub 4. odnotowano u 2,2% (6/274) pacjentów. Niewydolność nerek na ogół była odwracalna po przerwaniu leczenia, nawodnieniu pacjenta i zastosowaniu innych terapii wspomagających.

Rak jelita grubego

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi odnotowano u 2,8% (6/216) pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem. Wszystkie zdarzenia były łagodne, z wyjątkiem jednego zdarzenia stopnia 4. Zdarzenia niewydolności nerek miały stopnień 3. lub 4. i zgłoszono je jako ostre uszkodzenie nerek u 1,9% (4/216) pacjentów oraz niewydolność nerek u 0,5% (1/216) pacjentów.

Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby Czerniak

Częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych dotyczących wątroby zgłaszanych w połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 opisano poniżej: 

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz: 15,7% (43/274) ogółem; stopnia 3.-4.: 5,5% (15/274)

• Zwiększenie aktywności GGT: 14,6% (40/274) ogółem; stopnia 3.-4.: 8,4% (23/274)

W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, zakres nieprawidłowości badań laboratoryjnych wątroby przedstawiał się następująco:

• Zwiększenie aktywności: 13,2% (34/257) ogółem – stopnia 3.-4.: 5,4% (14/257)

• Zwiększenie aktywności GGT: 14,0% (36/257) ogółem - stopnia 3.-4.: 4,7% (12/257).

Rak jelita grubego

Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wynosiła 8,8% (19/216) pacjentów, stopnia 3. u 1,4% (3/216) pacjentów.

Zaburzenia żołądka i jelit Czerniak

W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 biegunkę stwierdzono u 38% (104/274) pacjentów, u 3,3% (9/274) pacjentów była stopnia 3.-4. Biegunka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,4% pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 4,4% pacjentów. 

Zaparcia występowały u 24,1% (66/274) pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Ból w jamie brzusznej zgłaszano u 27,4% (75/274) pacjentów i był stopnia 3. u 2,6% (7/274) pacjentów. Nudności występowały u 41,6% (114/274) pacjentów i były stopnia 3. lub 4. u 2,6% (7/274) pacjentów. Wymioty odnotowano u 28,1% (77/274) pacjentów i b _yły stopnia 3. lub 4. u 2,2% (6/274) pacjentów.

W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, nudności zaobserwowano u 27,2%  (70/257) pacjentów i były stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 15,2% (39/257) pacjentów i odnotowano wymioty stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów. Biegunka wystąpiła u 28,4%  (73/257) pacjentów, zgłaszano biegunkę stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów.

Rak jelita grubego

U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem biegun _kę obserwowano u 38,4% (83/216) pacjentów, stopinia 3. u 2,8% (6/216) pacjentów. Biegunka doprowadziła do przerwania leczenia u 0,5% (1/216) pacjentów oraz do przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 3,7% (8/216) pacjentów.

Ból brzucha zgłaszano u 36,6% (79/216) pacjentów i był on stopnia 3. u 5,1% (11/216) pacjentów. Nudności wystąpiły u 38,0% (82/216) pacjentów, stopień 3. zaobserwowano u 0,5% (1/216) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 27,3% (59/216) pacjentów, stopnia 3. u 1,4% (3/216) pacjentów. Zaparcia wystąpiły u 18,1% (39/216) pacjentów i miały stopień 1. lub 2.

Zaburzenia żołądka i jelit były zazwyczaj leczone standardową terapią.

Niedokrwistość

Czerniak W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 wystąpienie niedokrwistości zgłoszono u 19,7% (54/274) pacjentów; u 4,7% (13/274) pacjentów wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. lub 4. Żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu niedokrwistości, a 1,5% (4/274) pacjentów wymagało przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki.

W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, niedokrwistość obserwowano u 9,7% (25/257) pacjentów ze stopniem 3.-4. Odnotowanym u 2,7% (7/257) pacjentów.

Bół głowy Czerniak

W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450, ból głowy wystąpił u 21,5% (59/274) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1,5% (4/274) pacjentów.

W badaniu CMEK162B230 1 - Część 2, w ramieniu Combo 300, ból głowy odnotowano u 12,1% (31/257) pacjentów, a u 0,4% (1/257) pacjentów _był stopnia 3.

Rak jelita grubego

U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem _{ból głowy} wystąpił u 20,4% (44/216) pacjentów i był stopnia 1. lub 2.

Zmęczenie Czerniak

W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 zmęczenie wystąpiło u 43,8% (120/274) pacjentów, w tym stopnia 3. u 2,9% (8/274) pacjentów.

W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, zmęczenie obserwowano u 33,5% (86/257) pacjentów z 1,6% (4/257) zdarzeń 3.-4. stopnia.

Rak jelita grubego

U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem zmęczenie zgłaszano u 56,9% (123/216) pacjentów, w tym stopnia 3. u 7,9% (17/216) pacjentów.

Szczególnegrupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Czerniak

W populacji leczonej Combo 450 mg (n=274) 194 pacjentów (70,8%) było w wieku < 65 lat, 65 pacjentów (23,7%) w wieku 65-74 lat, a 15 pacjentów (5,5%) w wieku > 75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane, był zbliżony wśród pacjentów w wieku < 65 lat i wśród pacjentów w wieku ≥ 65. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi zgłaszanymi częściej wśród pacjentów w wieku ≥ 65 w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat, były biegunka, świąd, zwiększona aktywność GGT i fosfatazy zasadowej we krwi. 

Rak jelita grubego

W populacji pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem (n = 216) 134 pacjentów (62%) było w wieku < 65 lat, 62 pacjentów (28,7%) miało 65-74 lata, a 20 pacjentów (9,3%) było w wieku ≥ 75 lat Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi zgłaszanymi częściej wśród pacjentów w wieku ≥ 65 w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat były niedokrwistość, osłabienie, zmniejszenie apetytu i duszność.

W populacjach pacjentów zarówno z czerniakiem jak i rakiem jelita grubego, z powodu b _{ardzo małej} liczby pacjentów leczonych w podgrupie wiekowej ≥ 75 lat, nie można było ocenić różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku < 75 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Leczenie enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Czerniak

Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 450 mg (sześć kapsułek 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z binimetynibem.

Rak jelita grubego

Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 300 mg (cztery kapsułki 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem.

Modyfikacja dawki

Czerniak Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub całkowitego odstawienia enkorafenibu (patrz Tabela 1,3 i 4).

Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawek binimetynibu można znaleźć w punkcie 4.2 ChPL binimetynibu.

Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki enkorafenibu są przedstawione w Tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka 

Poziom dawki	Dawka enkorafenibu  stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem
Dawka początkowa	450 mg raz na dobę
1. redukcja dawki	300 mg raz na dobę
2. redukcja dawki	200 mg raz na dobę
Kolejna modyfikacja	Istnieją ograniczone dane dotyczące zmniejszenia dawki do 100 mg raz na dobę. Enkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg raz na dobę.

Nie zaleca się podawania enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę w monoterapii. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania dawkowania binimetynibu, gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, leczenie enkorafenibem należy przerwać. 

Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane (patrz Tabela 3 i 4), należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. 

W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem toksyczności podczas stosowania enkorafenibu i binimetynibu, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie. Modyfikacja dawki binimetynibu (działania niepożądane związane głównie z binimetynibem) konieczna jest jedynie w następujących przypadkach: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment, RPED), zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO), śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc, zaburzenie czynności serca, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CK) i rabdomioliza, a także żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ang. venous thromboembolism, VTE).

 

Rak jelita grubego

Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia (patrz Tabela 2,  3 i 4).

 Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki enkorafenibu są przedstawione w Tabeli 2.

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem w leczeniu jelita grubego

Poziom dawki	Dawka enkorafenibu  stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem
Dawka początkowa	300 mg raz na dobę
1. redukcja dawki	225 mg raz na dobę
2. redukcja dawki	150 mg raz na dobę

Jeśli enkorafenib zostanie odstawiony na stałe, cetuksymab należy odstawić. Jeśli cetuksymab zostanie odstawiony na stałe, enkorafenib należy odstawić.

Czerniak i rak jelita grubego

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych podano poniżej oraz w Tabeli 3 i 4.

W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych skóry : Nie ma konieczności modyfikacji dawki enkorafenibu.

W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych z obecnością mutacji RAS poza lokalizacją na skórze: Należy rozważyć odstawienie enkorafenibu na stałe.

Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku wybranych działań niepożądanych

Nasilenie działania niepożądanego a	Enkorafenib
Reakcje skórne
 Stopień 2	Należy kontynuować leczenie enkorafenibem. W przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tygodniach leczenia należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
 Stopień 3	Należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli działanie niepożądane 3. stopnia wystąpiło po raz kolejny.

 Stopień 4	Należy całkowicie odstawić enkorafenib.
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES)
 Stopień 2	Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo. W przypadku braku poprawy po 2 tygodniach pomimo włączenia terapii wspomagającej leczenie, należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie należy wznowić leczenie w takiej samej lub mniejszej dawce.
 Stopień 3	Należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo, oraz należy przeprowadzać cotygodniową ocenę stanu pacjenta.  Należy wznowić stosowanie enkorafenibu w takiej samej lub mniejszej dawce, gdy wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.
Zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego
 Stopień 1-3	W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka 1. lub 2. stopnia, które nie reaguje na określoną (np. miejscową) terapię okulistyczną lub zapalenia błony naczyniowej oka 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie enkorafenibem i należy powtórzyć badanie okulistyczne po 2 tygodniach. Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka 1. stopnia ulegnie poprawie do stopnia 0, należy wznowić leczenie w takiej samej dawce.  Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 2. lub 3. ulegnie poprawie do stopnia 0 lub 1., należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.  W przypadku braku poprawy w ciągu 6 tygodni należy powtórzyć kontrolne badanie okulistyczne i należy całkowicie odstawić enkorafenib.
 Stopień 4	Należy całkowicie odstawić enkorafenib oraz należy wykonać kontrolne badania okulistyczne.
Wydłużenie odstępu QTc
 QTcF > 500 ms i zmiana ≤60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem	Należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu; patrz kontrola w punkcie 4.4. Należy wznowić przyjmowanie enkorafenibu w mniejszej dawce, gdy QTcF ≤500 ms. Należy zakończyć stosowanie enkorafenibu, jeżeli działanie niepożądane wystąpi więcej niż jeden raz.
 QTcF > 500 ms i wzrost o > 60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem	Należy całkowicie odstawić enkorafenib; patrz kontrola w punkcie 4.4.
Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby
 Stopień 2 (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] lub aminotransferazy alaninowej [AlAT]) > 3x – ≤5x przekraczający górną granicę normy (GGN)	Należy kontynuować leczenie enkorafenibem. W przypadku braku poprawy po 4 tygodniach należy przerwać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., bądź do poziomu przed leczeniem/początkowego, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
 Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. (AspAT lub AlAT > 5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi > 2x GGN)	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. • W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib.
 Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4. (AspAT lub AlAT > 20 GGN)	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.  W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.  W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib.
 Nawracające działanie niepożądane stopnia 3. (AspAT lub AlAT> 5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi> 2x GGN)	Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu.
 Nawracające działanie niepożądane stopnia 4. (AspAT lub AlAT> 20 GGN)	Należy całkowicie odstawić enkorafenib.

^a  Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE) w wersji 4.03

Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku innych działań niepożądanych

Nasilenie działania niepożądanego	Enkorafenib
• Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. • Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3.	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni. W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.  W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib.
 Pierwsze wystąpienie dowolnego działania niepożądanego stopnia 4.	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni. W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib.
 Nawracające działania niepożądane stopnia 3.	Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu i binimetynibu.
 Nawracające działania niepożądane stopnia 4.	 Należy całkowicie odstawić enkorafenib.

Czas trwania leczenia

Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki enkorafenibu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało ponad 12 godzin. 

Wymioty

W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu enkorafenibu, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona

Należy zachować ostrożność stosując enkorafenib w dawce wynoszącej 300 mg raz na dobę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). 

Brak zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha).

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania enkorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu nie można ustalić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Braftovi u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Braftovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości popijając je wodą. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Enkorafenibu nie należy przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym.

Enkorafenib należy stosować w skojarzeniu z binimetynibem (do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600), lub w skojarzeniu z cetuksymabem (do leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego obecnością mutacji BRAF V600).

Badanie na obecność mutacji w genie BRAF

Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka skóry z obecnością mutacji BRAF V600 lub przerzutowego raka jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600 za pomocą zwalidowanego testu. Skuteczność i bezpieczeństwo enkorafenibu potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie lub z rakiem jelita grubego obecnością mutacji BRAF V600E w guzie. Nie należy stosować enkorafenibu u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego lub rakjem jelita grubego z genem BRAF typu dzikiego.

Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600. Dane te wskazują, że skuteczność leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. 

Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego enkorafenibem i binimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, u których choroba dała przerzuty do mózgu.

Niewydol _ność lewej komory serca (ang. left ventricular dysfunction, LVD)

Podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem _zgł aszano przypadki LVD zdefiniowanej jako dający objawy lub bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej.

Zaleca się wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (ang. multigated acquisition, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem i binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z początkową LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib powinien być stosowany ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej dysfunkcji lewej komory, LVEF stopnia 3-4. spadku lub bezwzględnego spadku w odniesieniu do początkowej wartości LVEF o ≥10%, należy odstawić binimetynib i enkorafenib oraz oceniać LVEF co 2 tygodnie do powrotu do normy. 

Krwotok

Podczas stosowania enkorafenibu mogą występować krwotoki, w tym ciężkie zdarzenia krwotoczne (patrz punkt. Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia i leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. 

Toksyczne działanie na narząd wzroku

Enkorafenib może powodować toksyczne działanie na narząd wzroku,, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. U pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano również przypadki RPED.

Stan pacjentów należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego.

W przypadku wystąpienia w trakcie leczenia zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenia tęczówki.

 Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF obserwowano wydłużenie odstępu QT. Nie przeprowadzono szczegółowego badania QT oceniającego potencjalny wpływ enkorafenibu na wydłużenie odstępu QT. 

Ogółem wyniki badań sugerują, że enkorafenib w monoterapii może potencjalnie powodować łagodne przyspieszenie częstości akcji serca. Połączone wyniki badań oceniających skojarzone leczenie enkorafenibem i binimetynibem w zalecanych dawkach oraz badania oceniającego stosowanie enkorafenibu w monoterapii sugerują, że enkorafenib może powodować niewielkie wydłużenie odstępu QTc.

Dostępne są niewystarczające dane do wykluczenia możliwości wystąpienia klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT zależnego od ekspozycji na produkt leczniczy.

Ze względu na potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT, przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia zaleca się wyrównanie nieprawidłowego stężenia elektrolitów w surowicy, w tym magnezu i potasu, oraz skontrolowanie stanu pacjenta pod kątem czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmie). 

Zaleca się wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia przy jednoczesnym wyrównaniu nieprawidłowego stężenia elektrolitów i kontroli pod kątem czynników ryzyka.

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe

Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i o lokalizacji innej niż skóra - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas stosowania enkorafenibu.

Złośliwe nowotwory skóry

U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy.

U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, odnotowano również przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka.

Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem zaleca się wykonanie badań dermatologicznych, które następnie należy powtarzać co 2 miesiące w trakcie terapii i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki.

Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra

Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących enkorafenib należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć całkowite zakończenie leczenia enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS. Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem enkorafenibu pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS.

Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby

Podczas leczenia enkorafenibem obserwowano nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby, w tym zwiększoną aktywność AspAT i AlAT. Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. W przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby należy przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić leczenie.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że enkorafenib jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona w całym zakresie zmienności międzyosobniczej. Wobec braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania enkorafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. 

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę należy podawać z zachowaniem ostrożności. 

Zaleca się uważniejsze monitorowanie działań toksycznych enkorafenibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co obejmuje badanie lekarskie i wykonywanie badań czynnościowych wątroby wraz z oceną EKG oraz inne badania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zaburzenia czynności nerek

Nie są dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi z aburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania enkorafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z binimetynibem lub cetuksymabem zgłaszano częste przypadki zwiększonego stężenia kreatyniny. Obserwowane przypadki niewydolności nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek i z aburzenia czynności nerek, przebiegały zazwyczaj z wymiotami i odwodnieniem. Innymi przyczyniającymi się czynnikami były cukrzyca i nadciśnienie tętnicze. Stężenie kreatyniny we krwi należy monitorować stosownie do wskazań klinicznych i przy zwiększeniu stężenia kreatyniny należy zmodyfikować dawkę lub przerwać leczenie.

W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów.

W _pł yw innych produktów leczniczych na enkorafenib

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A w trakcie leczenia enkorafenibem. Jeżeli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest konieczne, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa.

Należy zachować ostrożność stosując umiarkowany inhibitor CYP3A jednocześnie z enkorafenibem.

Enkorafenib należy stosować w skojarzeniu z binimetynibem (do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600), lub w skojarzeniu z cetuksymabem (do leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego obecnością mutacji BRAF V600).

Badanie na obecność mutacji w genie BRAF

Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka skóry z obecnością mutacji BRAF V600 lub przerzutowego raka jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600 za pomocą zwalidowanego testu. Skuteczność i bezpieczeństwo enkorafenibu potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie lub z rakiem jelita grubego obecnością mutacji BRAF V600E w guzie. Nie należy stosować enkorafenibu u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego lub rakjem jelita grubego z genem BRAF typu dzikiego.

Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600. Dane te wskazują, że skuteczność leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. 

Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego enkorafenibem i binimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, u których choroba dała przerzuty do mózgu.

Niewydol _ność lewej komory serca (ang. left ventricular dysfunction, LVD)

Podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem _zgł aszano przypadki LVD zdefiniowanej jako dający objawy lub bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej.

Zaleca się wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (ang. multigated acquisition, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem i binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z początkową LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib powinien być stosowany ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej dysfunkcji lewej komory, LVEF stopnia 3-4. spadku lub bezwzględnego spadku w odniesieniu do początkowej wartości LVEF o ≥10%, należy odstawić binimetynib i enkorafenib oraz oceniać LVEF co 2 tygodnie do powrotu do normy. 

Krwotok

Podczas stosowania enkorafenibu mogą występować krwotoki, w tym ciężkie zdarzenia krwotoczne (patrz punkt. Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia i leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. 

Toksyczne działanie na narząd wzroku

Enkorafenib może powodować toksyczne działanie na narząd wzroku,, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. U pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano również przypadki RPED.

Stan pacjentów należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego.

W przypadku wystąpienia w trakcie leczenia zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenia tęczówki.

 Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF obserwowano wydłużenie odstępu QT. Nie przeprowadzono szczegółowego badania QT oceniającego potencjalny wpływ enkorafenibu na wydłużenie odstępu QT. 

Ogółem wyniki badań sugerują, że enkorafenib w monoterapii może potencjalnie powodować łagodne przyspieszenie częstości akcji serca. Połączone wyniki badań oceniających skojarzone leczenie enkorafenibem i binimetynibem w zalecanych dawkach oraz badania oceniającego stosowanie enkorafenibu w monoterapii sugerują, że enkorafenib może powodować niewielkie wydłużenie odstępu QTc.

Dostępne są niewystarczające dane do wykluczenia możliwości wystąpienia klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT zależnego od ekspozycji na produkt leczniczy.

Ze względu na potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT, przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia zaleca się wyrównanie nieprawidłowego stężenia elektrolitów w surowicy, w tym magnezu i potasu, oraz skontrolowanie stanu pacjenta pod kątem czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmie). 

Zaleca się wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia przy jednoczesnym wyrównaniu nieprawidłowego stężenia elektrolitów i kontroli pod kątem czynników ryzyka.

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe

Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i o lokalizacji innej niż skóra - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas stosowania enkorafenibu.

Złośliwe nowotwory skóry

U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy.

U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, odnotowano również przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka.

Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem zaleca się wykonanie badań dermatologicznych, które następnie należy powtarzać co 2 miesiące w trakcie terapii i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki.

Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra

Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących enkorafenib należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć całkowite zakończenie leczenia enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS. Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem enkorafenibu pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS.

Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby

Podczas leczenia enkorafenibem obserwowano nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby, w tym zwiększoną aktywność AspAT i AlAT. Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. W przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby należy przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić leczenie.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że enkorafenib jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona w całym zakresie zmienności międzyosobniczej. Wobec braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania enkorafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. 

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę należy podawać z zachowaniem ostrożności. 

Zaleca się uważniejsze monitorowanie działań toksycznych enkorafenibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co obejmuje badanie lekarskie i wykonywanie badań czynnościowych wątroby wraz z oceną EKG oraz inne badania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zaburzenia czynności nerek

Nie są dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi z aburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania enkorafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z binimetynibem lub cetuksymabem zgłaszano częste przypadki zwiększonego stężenia kreatyniny. Obserwowane przypadki niewydolności nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek i z aburzenia czynności nerek, przebiegały zazwyczaj z wymiotami i odwodnieniem. Innymi przyczyniającymi się czynnikami były cukrzyca i nadciśnienie tętnicze. Stężenie kreatyniny we krwi należy monitorować stosownie do wskazań klinicznych i przy zwiększeniu stężenia kreatyniny należy zmodyfikować dawkę lub przerwać leczenie.

W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów.

W _pł yw innych produktów leczniczych na enkorafenib

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A w trakcie leczenia enkorafenibem. Jeżeli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest konieczne, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa.

Należy zachować ostrożność stosując umiarkowany inhibitor CYP3A jednocześnie z enkorafenibem.