Wpływ innych produktów leczniczych na
wardenafil
Badania in vitro
Wardenafil
jest metabolizowany głównie w wątrobie przez enzymy cytochromu P-450 -
izoform
ę CYP3A4 przy pewnym udziale
izoform
CYP3A5 i CYP2C. Z tego względu inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens
wardenafilu
.
Badania in vivo
Jednoczesne podawanie
wardenafilu
(10 mg w postaci tabletek powlekanych) z inhibitorem proteazy wirusa HIV -
indynawirem
(800 mg trzy razy na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A4,
spowodowało 16-krotne zwiększenie
AUC
wardenafilu
i 7-krotne zwiększenie C
max
wardenafilu
. 24 godziny po podaniu stężenie
wardenafilu
w osoczu
zmniej
szyło się do około 4% wartości maksymalnego stężenia
wardenafilu
C
max
.
Jednoczesne podawanie
wardenafilu
(5 mg) z
rytonawirem
(600 mg dwa razy na dobę) spowodowało
13-krotne zwiększenie C
max
wardenafilu
oraz 49-krotne zwiększenie
AUC
0-24
wardenafilu
. Interakcja ta wynika z zahamowania wątrobowego metabolizmu
wardenafilu
przez
rytonawir
, który jest bardzo silnym inhibitorem CYP3A4, hamującym także CYP2C9.
Rytonawir
znamiennie wydłużył okres
półtrwania
wardenafilu
do 25,7 godziny (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie
wardenafilu
(5 mg) i
ketokonazolu
(200 mg), silnego inhibitora CYP3A4, spowodowało 10-krotne zwiększenie
AUC
wardenafilu
oraz 4-krotne zwiększenie C
max
wardenafilu
(patrz punkt 4.4).
Mimo, że nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji, można oczekiwać, że jednoczesne stosowanie
wardenafilu
z innymi silnymi inhibitorami
CYP
3A4 (takimi jak
itrakonazol
),
spowoduje zwiększenie stężenia
wardenafilu
w osoczu krwi, porównywalne do wartości uzyskanych
w badaniach z zastosowaniem
ketokonazolu
. Należy unikać jednoczesnego podawania
wardenafilu
z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:
itrakonazol
i
ketokonazol
(do podania doustnego) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie
wardenafilu
i
itrakonazolu
lub
ketokonazolu
jest przeciwwskazane u mężczyzn w wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie
wardenafilu
(5 mg) z erytromycyną (500 mg trzy razy na dobę), inhibitorem CYP3A4, spowodowało 4-krotne zwiększenie
AUC
wardenafilu
oraz 3-krotne zwiększenie
C
max
wardenafilu
. Chociaż nie przeprowadzono specyficznego badania dotyczącego takiej interakcji,
podobnych wartości
AUC
i C
max
wardenafilu
można oczekiwać, jeśli jednocześnie stosowana jest
klarytromycyna
. W przypadku jednoczesnego podawania
wardenafilu
z produktów leczniczych, które w umiarkowanym stopniu hamują aktywność enzymów cytochromu
CYP
3A4, takimi jak:
erytromycyna lub
klarytromycyna
, może być konieczne dostosowanie dawki
wardenafilu
(patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne podawanie
wardenafilu
(20 mg) i
cymetydyny
(400 mg dwa razy na dobę) - niespecyficznego inhibitora cytochromu P-450, nie miało wpływu na
AUC
i C
max
wardenafilu
u zdrowych ochotników.
Sok grapefruitowy, słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia
wardenafilu
w osoczu krwi (patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie
wardenafilu
(20 mg) z antagonistą receptora H2 - ranitydyną (150 mg dwa razy na dobę), digoksyną, warfaryną,
glibenklamidem
, alkoholem (średnie maksymalne stężenie alkoholu we krwi 73 mg/dl) lub z pojedynczymi dawkami produktów leczniczych zobojętniających kwas solny w żołądku (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie miało wpływu na farmakokinetykę
wardenafilu
.
Mimo, że nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji dla wszystkich produktów leczniczych, analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak wpływu na farmakokinetykę
wardenafilu
następujących produktów leczniczych: kwas acetylosalicylowy, inhibitory konwertazy angiotensyny, produkty lecznicze P-adrenolityczne, słabe inhibitory CYP3A4, produkty lecznicze moczopędne i produkty lecznicze przeciwcukrzycowe (pochodne
sulfonylomocznika
i
metformina
).
Wpływ
wardenafilu
na inne produkty lecznicze
Brak danych dotyczących interakcji pomiędzy
wardenafilem
, a niespecyficznymi inhibitorami
fosfodiesterazy
, takimi jak: teofilina i
dipirydamol
.
Badania in vivo
Badanie przeprowadzone u 18 zdrowych mężczyzn wykazało, że
wardenafil
(10 mg) podawany w różnych odstępach czasu (1 do 24 godzin) przed przyjęciem dawki nitrogliceryny (0,4 mg
podjęzykowo
) nie nasilał obniżenia ciśnienia tętniczego, wywołanego przez nitroglicerynę. U zdrowych mężczyzn w średnim wieku
wardenafil
(20 mg w postaci tabletek powlekanych) nasilał działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi wywołane przez nitroglicerynę (0,4 mg), podaną
podjęzykowo
w 1 i 4 godziny po zastosowaniu
wardenafilu
. Nie zaobserwowano wpływu na ciśnienie krwi, jeżeli nitroglicerynę podawano 24 godziny po podaniu dawki
wardenafilu
(20 mg w postaci tabletek powlekanych). Jednak ze względu na brak danych dotyczących możliwego nasilania
przeciwnadciśnieniowego
działania azotanów (
nitratów
) przez
wardenafil
, jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Nikorandyl
jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z
wardenafilem
.
Ze względu na fakt, że produkt leczniczy blokujący receptory a-adrenergiczne stosowany w
monoterapii
może powodować znaczące zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza niedociśnienie
ortostatyczne
, oraz omdlenia, przeprowadzono badania interakcji z
wardenafilem
. W dwóch badaniach interakcji z udziałem zdrowych ochotników z prawidłowym ciśnieniem tętniczym krwi, którym podawano stopniowo zwiększające się dawki produktów leczniczych blokujących receptory a-adrenergiczne -
tamsulozyny
lub
terazosyny
- jednocześnie z
wardenafilem
, wykazano, że u znaczącej liczby badanych wystąpiło niedociśnienie tętnicze krwi (w niektórych przypadkach objawowe). U osób, którym podawano terazosynę częściej obserwowano wystąpienie niedociśnienia tętniczego, jeżeli
wardenafil
i terazosynę podawano jednocześnie w porównaniu
z sytuacją, gdy pomiędzy podaniem obu produktów leczniczych zachowano sześciogodzinny odstęp.
Na podstawie wyników badań interakcji z zastosowaniem
wardenafilu
przeprowadzonych u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, z ustalonym leczeniem tamsulozyną, terazosyną lub alfuzosyną zaobserwowano, że:
-
gdy
wardenafil
(w postaci tabletek powlekanych) był podawany w dawkach 5 mg, 10 mg lub 20 mg z ustalonym leczeniem tamsulozyną, nie występowało objawowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, jednakże u trzech z 21 osób leczonych tamsulozyną wystąpiło przemijające obniżenie ciśnienia skurczowego, mierzonego w pozycji stojącej, poniżej 85
mmHg
;
-
gdy
wardenafil
(w postaci tabletek powlekanych) był podawany w dawce 5 mg jednocześnie z terazosyną w dawce 5 mg lub 10 mg, u jednego z 21 pacjentów wystąpiło objawowe niedociśnienie
ortostatyczne
. Nie zaobserwowano wystąpienia niedociśnienia tętniczego, gdy
wardenafil
w dawce 5 mg i
terazosyna
były podawane w odstępie 6 godzin;
-
gdy
wardenafil
(w postaci tabletek powlekanych) był podawany w dawkach 5 mg lub 10 mg z ustalonym leczeniem alfuzosyną, w porównaniu z placebo, nie występowało objawowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.
Dlatego jednoczesne stosowanie
wardenafilu
i produktów leczniczych blokujących receptory
aadrenergiczne
można rozpocząć tylko wówczas, gdy pacjent ma ustalone leczenie produktami leczniczymi blokującymi receptory a-adrenergiczne. U tych pacjentów, którzy mają już ustalone leczenie produktami leczniczymi blokującymi receptory a-adrenergiczne, leczenie
wardenafilem
należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki początkowej 5 mg. Produkt leczniczy
Viavardis
można zastosować w dowolnym momencie, niezależnie od przyjmowania
tamsulozyny
lub
alfuzosyny
. W przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych blokujących receptory a-adrenergiczne oraz
wardenafilu
należy zachować odstęp pomiędzy podaniem obu produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).
Nie wykazano występowania znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podawania
wardenafilu
(20 mg w postaci tabletek powlekanych) z warfaryną (25 mg), która metabolizowana jest przez CYP2C9, lub digoksyną (0,375 mg). Podawanie
wardenafilu
(20 mg) nie miało wpływu na względną biodostępność jednocześnie przyjmowanego
glibenklamidu
(3,5 mg). W specyficznym badaniu, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podawanie
wardenafilu
(20 mg)
jednocześnie z nifedypiną w postaci o przedłużonym uwalnianiu (30 mg lub 60 mg) spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego (mierzonego w pozycji leżącej): skurczowego o 6
mmHg
i rozkurczowego o 5
mmHg
, z czym związane było zwiększenie częstości rytmu serca o 4 uderzenia na minutę.
Podczas jednoczesnego przyjmowania
wardenafilu
(20 mg w postaci tabletek powlekanych) i alkoholu etylowego (średnie maksymalne stężenie we krwi 73 mg/dl)
wardenafil
nie nasilał wpływu alkoholu na ciśnienie tętnicze i rytm serca. Także farmakokinetyka
wardenafilu
nie uległa zmianie.
Wardenafil
(10 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego w dawce 81 mg podawanej 2 razy na dobę.
Riocyguat
Badania niekliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i
riocyguatu
. W badaniach klinicznych wykazano
nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez
riocyguat
. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie
riocyguatu
i inhibitorów PDE5, w tym
wardenafilu
, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).