GRANOCYTE

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden ml przygotowanego roztworu zawiera 33,6 mln j.m. (co odpowiada 263 mikrogramom) lenograstymu* (rHuG-CSF).

*Wytwarzany techniką rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO, ang, chinese hamster ovary).

Substancja pomocnicza biologicznie czynna: fenyloalanina.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

4.3 Przeciwwskazania

Granocyte 34 nie należy stosować u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Granocyte 34 nie należy stosować w celu zwiększenia dawek cytostatyków ponad ustalone dawki i schematy dawkowania, ponieważ lenograstym może zmniejszać mielotoksyczność cytostatyków, ale nie wpływa na ich ogólną toksyczność.

Granocyte 34 nie należy stosować jednocześnie z cytotoksyczną chemioterapią przeciwnowotworową.

Granocyte 34 nie należy stosować u pacjentów:

• z rozrostem nowotworowym wywodzącym się ze szpiku, innym niż ostra białaczka szpikowa de novo,

• z ostrą białaczką szpikową de novo u pacjentów w wieku poniżej 55 lat,

• i (lub) u pacjentów z ostrą białaczką szpikową de novo, z dobrym wynikiem badania cytogenetycznego, tzn. t (8 ;21), t (15 ;17) i inv (16).

4.8 Działania niepożądane

● Przeszczepienie obwodowych komórek macierzystych lub szpiku kostnego

W badaniach z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, średnia liczba płytek krwi była mniejsza u pacjentów leczonych produktem Granocyte 34 w porównaniu z grupą kontrolnąotrzymującą placebo. Nie odnotowano jednak wzrostu częstości występowania działań niepożądanych związanych z utratą krwi, a średnia liczba dni między przeszczepieniem szpiku, a ostatnim przetoczeniem masy płytkowej była podobna w obu grupach (patrz punkt 4.4).

● Przeszczepienie obwodowych komórek macierzystych lub szpiku kostnego i neutropenia wywołana chemioterapią przeciwnowotworową

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszane działania niepożądane (15%) były takie same u pacjentów otrzymujących Granocyte 34i placebo. Działania te dotyczyły typowych reakcji spotykanych w przebiegu procedur przygotowujących do przeszczepienia oraz u pacjentów z nowotworami złośliwymi leczonych chemioterapią. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zakażenie i (lub) stany zapalne jamy ustnej, sepsa i zakażenie, gorączka, biegunka, ból brzucha, wymioty, nudności, wysypka skórna, łysienie i ból głowy.

● Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanym były przemijające i łagodne do umiarkowanych: ból, ból kostny, ból pleców, astenia, gorączka, ból głowy i nudności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi.

Małopłytkowość i leukocytozę związane z aferezą obserwowano odpowiednio u 42% i 24% osób biorących udział w badaniu.

Obserwowano częste, choć na ogół bezobjawowe, przypadki powiększenia śledziony i bardzo rzadkie przypadki pęknięcia śledziony.

Opisywano rzadkie działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak: duszność, hipoksja lub krwioplucie, w tym bardzo rzadko zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS) (patrz punkt 4.4).

Po pierwszym podaniu podskórnym lenograstymu bardzo rzadko opisywano reakcje alergiczne, w tym anafilaksję.

Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu. Bardzo często (≥ 10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do ≤ 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do ≤ 1/1000); bardzo rzadko (≤ 1/10000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

1/ Ryzyko wystąpienia bólu wzrasta u osób z dużą liczbą białych krwinek szczególnie, gdy liczba białych krwinek wynosi ≥5010⁹/l.

2/ Obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i (lub) AlAT). W większości przypadków wyniki czynności wątroby uległy poprawie po zaprzestaniu stosowania lenograstymu.

3/ Niektóre z opisywanych przypadków działań niepożądanych ze strony układu oddechowego prowadziły do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS), które mogą być śmiertelne.

4/ Zespół Sweeta, rumień guzowaty i zgorzelinowe zapalenie skóry były opisywane głównie u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, którym, jak wiadomo, towarzyszy dermatoza neutrofilowa, jak również w przypadku neutropenii niezwiązanej z procesem nowotworowym.

5 / Przypadki pęknięcia śledziony opisywano zarówno u zdrowych dawców, jak i u pacjentów otrzymujących G-CSF (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy prowadzić wyłącznie w specjalistycznym ośrodku onkologicznym i (lub) hematologicznym.

Produkt Granocyte34 można podawać w postaci wstrzyknięć podskórnych lub infuzji dożylnych. Szczegółowe dane dotyczące usuwania pozostałości oraz instrukcja przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

● Zalecana dawka dobowa produktu Granocyte 34 to 150 µg (19,2 mln j.m.)/m² pc. na dobę, co odpowiada 5 µg (0,64 mln j.m.)/kg mc. na dobę w przypadku:

- przeszczepienia obwodowych komórek macierzystych lub szpiku kostnego,

- cytotoksycznej chemioterapii przeciwnowotworowej,

- mobilizacji komórek krwiotwórczych do krwi obwodowej (PBPC) po chemioterapii.

Granocyte34 można stosować u pacjentów o powierzchni ciała do 1,8 m².

● Zalecana dawka dobowa produktu Granocyte 34 stosowanego w monoterapii w celu mobilizacji PBPC to 10 µg (1,28 mln j.m.)/kg mc. na dobę.

Dorośli

● Po przeszczepieniu obwodowych komórek macierzystych lub szpiku kostnego

Produkt Granocyte34 należy podawać w zalecanej dawce 150 µg (19,2 mln j.m.)/m² pc. na dobę w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu lub w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Pierwszej dawki nie należy podawać przed upływem 24 godzin od przeszczepienia szpiku. Podawanie produktu należy kontynuować do czasu, gdy liczba neutrofilów osiągnie najniższą wartość (nadir), a następnie powróci do stałego poziomu umożliwiającego odstawienie produktu. W razie konieczności podawanie produktu można kontynuować maksymalnie przez 28 kolejnych dni.

Przewiduje się, że w ciągu 14 dni od przeszczepienia szpiku u 50% pacjentów nastąpi powrót liczby neutrofilów do wartości prawidłowych.

● Po cytotoksycznej chemioterapii przeciwnowotworowej

Produkt Granocyte 34 należy podawać w zalecanej dawce 150 µg (19,2 mln j.m.)/m² pc. na dobę w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Pierwszej dawki nie należy podawać przed upływem 24 godzin od zakończenia chemioterapii (patrz punkty 4.4 i 4.5). Podawanie produktu należy kontynuować do czasu, gdy liczba neutrofilów osiągnie najniższą wartość (nadir), a następnie powróci do stałego poziomu umożliwiającego odstawienie produktu. W razie konieczności podawanie produktu można kontynuować maksymalnie przez 28 kolejnych dni.

W ciągu pierwszych dwóch dni leczenia może dojść do przemijającego zwiększenia liczby neutrofilów. Nie należy jednak przerywać podawania produktu Granocyte 34, ponieważ kontynuacja leczenia pozwoli wcześniej uzyskać nadir i umożliwi szybszy powrót liczby neutrofilów do wartości prawidłowych.

● W celu mobilizacji komórek krwiotwórczych do krwi obwodowej (PBPCs)

Po chemioterapii przeciwnowotworowej, produkt Granocyte34 należy podawać codziennie w zalecanej dawce 150 µg (19,2 mln j.m.)/m² pc. na dobę w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Podawanie produktu rozpoczyna się w ciągu 1 do 5 dni po zakończeniu chemioterapii, zgodnie ze schematem chemioterapii użytym w celu mobilizacji.

Podawanie produktu Granocyte 34 należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy.

Leukaferezę należy wykonać, gdy liczba leukocytów po osiągnięciu wartości najniższej (nadir) wzrasta, lub po dokonaniu oceny liczby komórek CD34⁺ we krwi przy użyciu zwalidowanej metody. U pacjentów, którzy nie byli poddawani długotrwałej chemioterapii, zwykle jednorazowa leukafereza jest wystarczająca do osiągnięcia zalecanego minimalnego uzysku komórek CD34⁺ ( 2,010⁶ CD34⁺/kg mc.).

W przypadku mobilizacji PBPC przy użyciu samego Granocyte 34, produkt należy podawać codziennie w zalecanej dawce 10 µg (1,28 mln j.m.)/kg mc. na dobę w postaci wstrzyknięcia podskórnego przez 4 do 6 dni. Leukaferezę należy wykonać między 5. a 7. dniem.

U pacjentów, którzy nie byli poddawani długotrwałej chemioterapii, zwykle jednorazowa leukafereza jest wystarczająca do osiągnięcia zalecanego minimalnego uzysku komórek CD34 ⁺

( 2,010⁶ CD34⁺/kg mc.).

U zdrowych dawców podawanie lenograstymu w dawce 10 µg/kg mc. na dobę, podskórnie, przez 5 do

6 dni pozwala osiągnąć  310⁶ komórek CD34⁺/kg mc. po wykonaniu jednej leukaferezy u 83% dawców, a po dwóch leukaferezach u 97% dawców.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu Granocyte 34obejmowały niewielką liczbę pacjentów w wieku do 70 lat. Nie przeprowadzono jednak szczegółowych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Z tego względu brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Granocyte 34 u dzieci w wieku poniżej 2 lat, którym przeszczepiono szpik.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

● Wzrost komórek nowotworowych

Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów może stymulować in vitro wzrost komórek pochodzenia szpikowego i niektórych komórek pochodzenia pozaszpikowego.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Granocyte 34 u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, wtórną ostrą białaczką szpikową i przewlekłą białaczką szpikową. Dlatego produktu Granocyte 34 nie należy stosować w tych wskazaniach. Należy zwrócić szczególną uwagę, aby odróżnić transformację blastyczną w przewlekłej białaczce szpikowej od ostrej białaczki szpikowej.

W badaniach klinicznych nie określono wpływu produktu Granocyte34 na przemianę zespołów mielodysplastycznych w ostrą białaczkę szpikową. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt we wszystkich stanach przednowotworowych szpiku. W niektórych typach nowotworów może wyjątkowo dochodzić do ekspresji receptora G-CSF. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku zaobserwowania niespodziewanego wzrostu nowotworu w czasie stosowania rHuG-CSF.

● Leukocytoza

Nie obserwowano zwiększenia liczby leukocytów powyżej 5010⁹/l w grupie 174 pacjentów, którym po przeszczepieniu szpiku podawano produkt w dawce 5 µg/kg mc. na dobę

(0,64 mln j.m./kg mc. na dobę). Liczbę leukocytów równą 7010⁹/l lub większą obserwowano u mniej niż 5% pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię cytotoksyczną i produkt Granocyte 34 w dawce

5 µg/kg mc. na dobę (0,64 mln j.m./kg mc. na dobę). Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z tym stopniem leukocytozy. Jednak biorąc pod uwagę możliwe ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia produktem Granocyte 34 należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek.

Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Granocyte 34, jeśli liczba leukocytów po wystąpieniu przewidywanego nadiru przekroczy 5010⁹/l.

Należy przerwać stosowanie produktu Granocyte 34, jeśli podczas mobilizacji PBPC liczba leukocytów osiągnie wartość > 7010⁹/l.

● Działania niepożądane dotyczące płuc

Po podaniu G-CSF opisywano rzadkie ( > 0,01% i < 0,1%) działania niepożądane dotyczące płuc, w szczególności śródmiąższowe zapalenie płuc.

Pacjenci z niedawno rozpoznanymi naciekami w płucach lub zapaleniem płuc mogą należeć do grupy wysokiego ryzyka.

Wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych, takich jak: kaszel, gorączka i duszność, którym towarzyszą zmiany w obrazie radiologicznym (nacieki w płucach) i pogorszenie czynności płuc, może być pierwszymi objawami zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ang. ARDS, acute respiratory distress syndrome).

W takim przypadku należy natychmiast przerwać podawanie produktu Granocyte 34 i zastosować odpowiednie leczenie.

● Przeszczepianie obwodowych komórek macierzystych lub szpiku kostnego

Należy zwrócić szczególną uwagę na powrót liczby płytek krwi do wartości prawidłowych, ponieważ w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, średnia liczba płytek była mniejsza u pacjentów otrzymujących produkt Granocyte 34 w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Nie określono dokładnie wpływu produktu Granocyte 34na częstość występowania oraz stopień ciężkości ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versushost-disease).

● Cytotoksyczna chemioterapia przeciwnowotworowa

Nie zaleca się stosowania produktu Granocyte 34w okresie od 24 godzin przed do 24 godzin po zakończeniu chemioterapii (patrz punkt 4.5).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Granocyte 34 z lekami przeciwnowotworowymi wykazującymi cechy narastającego lub dominującego działania mielotoksycznego w odniesieniu do prekursorów płytek krwi (pochodne nitrozomocznika, mitomycyna). Podawanie produktu

Granocyte 34może nasilać działanie toksyczne tych leków, szczególnie w odniesieniu do płytek krwi.

● Ryzyko związane ze zwiększeniem dawek chemioterapii

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Granocyte 34 w kontekście intensywnej chemioterapii. Nie należy stosować produktu Granocyte 34w celu zmiany schematu dawkowania (skrócenie przerw między kursami chemioterapii) i (lub) zwiększenia dawek chemioterapii poza ustalone granice. W badaniu klinicznym II fazy pozaszpikowe oddziaływania toksyczne były czynnikami ograniczającymi intensyfikację chemioterapii z zastosowaniem Granocyte 34.

● Specjalne środki ostrożności przy mobilizacji komórek krwiotwórczych do krwi obwodowej Wybór metody mobilizacji

W badaniach klinicznych przeprowadzonych na tych samych populacjach pacjentów wykazano, że mobilizacja PBPC, oceniana w tym samym laboratorium, była większa, kiedy produkt Granocyte 34stosowano po chemioterapii, niż sam. Jednakże wybór między dwoma metodami mobilizacji PBPC należy rozważyć w kontekście ogólnych celów leczenia dla każdego pacjenta.

Wcześniejsze leczenie radioterapią i (lub) lekami cytotoksycznymi

U pacjentów, którzy przebyli intensywne leczenie mielosupresyjne i (lub) radioterapię, mobilizacja

PBPC może okazać się niewystarczająca do osiągnięcia zalecanego minimalnego uzysku komórek CD34⁺ ( 210⁶ CD34⁺/kg mc.), a w konsekwencji uzyskania prawidłowego stanu krwi.

Na początku leczenia należy zaplanować procedurę przeszczepiania PBPC, zwracając szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek PBPC przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli uzysk komórek jest niewystarczający, procedurę przeszczepiania PBPC należy zastąpić innymi metodami leczenia.

Ocena uzysku komórek krwiotwórczych

Należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej uzysku komórek krwiotwórczych, ponieważ wyniki analizy liczby komórek CD34⁺ metodą cytometrii przepływowej różnią się między laboratoriami.

Nie określono jednoznacznie minimalnego uzysku komórek CD34⁺. Zalecenie dotyczące minimalnego uzysku  2,010⁶ komórek CD34⁺/kg mc. jest oparte na opublikowanych wynikach doświadczeń opisujących dostateczne wyrównanie hematologiczne. Uzyskanie komórek w ilości większej niż  2,010⁶ komórek CD34⁺/kg mc. jest związane z szybszą normalizacją, także płytek, podczas gdy mniejszy uzysk skutkuje wolniejszą normalizacją.

● Zdrowi dawcy

Mobilizacja PBPC nie przynosi bezpośrednich korzyści klinicznych dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w oparciu o lokalnie obowiązujące regulacje prawne dotyczące dawców szpiku kostnego (Ustawa z dn. 01.07.2005 r. o pobieraniu, przechowywaniu i przeszczepianiu komórek, tkanek i narządów: Dz.U. z 2005 r. Nr 161, poz. 1411 z dn. 06.09.2005 r., z późn. zm.).

Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Granocyte 34 u dawców w wieku powyżej 60 lat, dlatego nie zaleca się stosowania u nich metody PBPC. Zgodnie z przepisami prawnymi oraz ze względu na brak odpowiednich badań klinicznych, niepełnoletni dawcy szpiku nie mogą być brani pod uwagę w ww. procedurach postępowania.

Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają określone kryteria kliniczne i laboratoryjne dla dawców szpiku kostnego, zwłaszcza w zakresie prawidłowych wartości hematologicznych.

U 24% badanych obserwowano znacznego stopnia leukocytozę (liczba białych krwinek  5010⁹/l).

U 42% badanych obserwowano trombocytopenię związaną z aferezą (liczba płytek krwi < 10010⁹/l) i sporadycznie po wykonaniu leukaferezy odnotowano wartości < 5010⁹/l płytek, czemu nie towarzyszyły inne kliniczne działania niepożądane, a liczba płytek powróciła do wartości prawidłowych. Zabiegu leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe lub ze znanymi zaburzeniami hemostazy. Jeśli jest konieczne wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 10010⁹/l przed aferezą. Zwykle zabiegu aferezy nie należy przeprowadzać, jeżeli liczba płytek krwi wynosi < 7510⁹/l.

Przy doborze dawców należy zwrócić uwagę na dobry dostęp do żyły, w miarę możliwości należy unikać zakładania cewnika do żyły centralnej.

U zdrowych dawców po zastosowaniu G-CSF obserwowano przemijające zmiany cytogenetyczne. Znaczenie tych zmian nie jest znane.

Obecnie trwa długoterminowa obserwacja dawców w celu oceny bezpieczeństwa stosowania leku. Niemniej jednak nie można wykluczyć ryzyka pobudzenia złośliwego klonu mieloidalnego. Zaleca się, aby ośrodek wykonujący aferezę prowadził systematyczną rejestrację i monitoring dawców komórek macierzystych przynajmniej przez 10 lat w celu zapewnienia kontroli długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, odnotowano u zdrowych dawców działania niepożądane dotyczące płuc (krwioplucie, krwotok płucny, nacieki w płucach, duszność i hipoksja). W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia działań niepożądanych ze strony płuc, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Granocyte 34 i rozpocząć odpowiednie leczenie.

● Biorcy allogenicznych obwodowych komórek macierzystych uzyskanych metodą mobilizacji przy użyciu produktu Granocyte 34

Przeszczepienie allogenicznych komórek macierzystych może być związane ze zwiększonym ryzykiem przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) i długotrwałe obserwacje dotyczące funkcjonowania przeszczepu są nieliczne.

● Inne ostrzeżenia specjalne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Granocyte 34.

U pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych (np. w związku ze wcześniejszą intensywną radioterapią i (lub) chemioterapią), odpowiedź na leczenie może być słabsza i bezpieczeństwo stosowania produktu Granocyte 34 nie zostało określone.

Częste, lecz zazwyczaj bezobjawowe, przypadki powiększenia śledziony i bardzo rzadkie przypadki pęknięcia śledziony opisywano zarówno u zdrowych dawców, jak i u pacjentów otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów (G-CSFs). Dlatego należy dokładnie monitorować wielkość śledziony (np. podczas badania klinicznego, badaniem ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części ramienia.

Produkt Granocyte 34 zawiera fenyloalaninę, która może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Z uwagi na wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną, nie zaleca się stosowania produktu Granocyte 34 w okresie od 24 godzin przed do 24 godzin po zakończeniu chemioterapii (patrz punkt 4.4).

Dotychczas nie przeprowadzono badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu lenograstymu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.9 Przedawkowanie

Skutki przedawkowania produktu Granocyte 34 nie są znane(patrz punkt 5.3). Przerwanie leczenia produktem Granocyte 34 powoduje zazwyczaj 50% obniżenie liczby krążących neutrofilów w ciągu 1–2 dni, a następnie normalizację ich liczby w ciągu 1–7 dni. Liczbę białych krwinek rzędu 5010⁹/l stwierdzano u jednego na trzech pacjentów otrzymujących najwyższe dawki produktu Granocyte 34

40 µg/kg mc. na dobę (5,12 mln j.m./kg mc. na dobę) w 5. dniu leczenia. U ludzi dawki do 40 µg/kg mc. na dobę nie były związane z toksycznymi działaniami niepożądanymi, z wyjątkiem występowania bólu mięśniowo-szkieletowego.