Metotreksat Accord koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 100 mg/ml | 1 fiol. po 50 ml

Każdy ml koncentratu zawiera 100 mg metotreksatu .

5 ml koncentratu zawiera 500 mg metotreksatu .

10 ml koncentratu zawiera 1000 mg metotreksatu .

50 ml koncentratu zawiera 5000 mg metotreksatu .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

10,60 mg/ml (0,461 mmol /ml) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, CHPL : patrz punkt 6.1.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Ciężka niewydolność wątroby ( CHPL : patrz punkt 4.2).

• Nadużywanie alkoholu.

• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min, CHPL : patrz punkt 4.2).

• Istniej ące wcześniej choroby układu krwiotwórczego, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość,

• Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV.

• Owrzodzenia jamy ustnej i rozpoznana czynna choroba wrzodowa.

• Ciąża, karmienie piersią ( CHPL : patrz punkt 4.6).

• Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.

Leczenie konwencjonalne i wysokodawkowe

Częstość i stopień nasilenia działań niepożądanych zależy od podawanej dawki, czasu trwania ekspozycji oraz sposobu podawania, ale są one obserwowane dla wszystkich dawek i mogą

występować w dowolnym momencie podczas leczenia. Większość działań niepożądanych jest

odwracalnych, jeśli są rozpoznane we wczesnym stadium. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji, dawkę należy zmniejszyć lub przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie ( CHPL : patrz punkt 4.9). Jeśli leczenie metotreksatem zostaje wznowione, należy to zrobić ostrożnie, po odpowiednim uwzględnieniu konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest zwiększona czujność w odniesieniu do nawrotu toksyczności.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: wrzodziej ące zapalenie jamy ustnej, leukopenia, nudności i wzd ęcia . Inne często zgłaszane działania niepożądane to złe samopoczucie, nietypowe zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy, zmniejszona odporność na zakażenia. Stosowanie kwasu folinowego podczas terapii wysokimi dawkami może przeciwdziałać lub łagodzić wiele działań niepożądanych. Jeśli widoczne są oznaki leukopenii zalecane jest tymczasowe przerwanie leczenia.

Następuj ące działania niepożądane były również zgłaszane, ale ich częstość nie została ustalona: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii (w tym odwracalne przypadki), obumarcie

płodu, uszkodzenia płodu, poronienia.

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

Chłoniak

Chłoniak złośliwy, mogący ulegać remisji po zaprzestaniu leczenia metotreksatem ; może wystąpić u pacjentów leczonych niskimi dawkami, a zatem nie musi wymagać żadnego leczenia cytotoksycznego . W pierwszej kolejności należy przerwać podawanie metotreksatu oraz rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli chłoniak nie ulega remisji.

Hematologia

Metotreksat może hamować hematopoezę i powodować niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Metotreksat należy podawać ostrożnie u pacjentów z nowotworami złośliwymi i czynnikami wpływającymi na hematopoezę. Podczas leczenia chorób nowotworowych, metotreksat należy podawać tylko pod warunkiem, że potencjalne korzyści przewyższaj ą ryzyko zahamowania czynności szpiku.

Płuca

Choroby płuc spowodowane przez metotreksat , takie jak ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc stanowią potencjalnie niebezpieczne powikłania, które mogą pojawić się w dowolnym czasie w trakcie leczenia. To działanie niepożądane, zgłaszane podczas leczenia niskimi dawkami, nie zawsze jest w pełni odwracalne. Odnotowano przypadki zgonów. Objawy zaj ęcia płuc lub objawy, takie jak suchy nieproduktywny kaszel, gorączka, bóle w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i zmiany naciekowe na zdjęciu RTG płuc lub nieswoiste zapalenie płuc, które występuje w związku z leczenia metotreksatem , może wskazywać na potencjalnie ciężkie uszkodzenia i wymagać przerwania leczenia oraz starannego zbadania. Zmiany w płucach mogą wystąpić po wszystkich dawkach. Należy

wykluczyć możliwość zakażenia (w tym zapalenia płuc).

Przewód pokarmowy

Jeśli wystąpią wymioty, biegunka lub zapalenie jamy ustnej z następczym odwodnieniem, leczenie metotreksatem należy przerwać do czasu ustąpienia dolegliwości. Może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit i zgon spowodowany perforacją jelita. Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobą wrzodową i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Zapaleniu jamy ustnej można zapobiec lub je złagodzić stosuj ąc płyny do płukania ust z kwasem folinowym.

Wątroba

Leczenie metotreksatem wiąże się potencjalnym ryzykiem ostrego zapalenia wątroby i przewlekłej hepatotoksyczności (zwłóknienie i marskość). Przewlekła toksyczność jest potencjalnie śmiertelna i występuje zwykle po długotrwałym stosowaniu (z reguły po upływie 2 lub więcej lat) oraz po

całkowitej skumulowanej dawce większej niż 1,5 g. W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą, hepatotoksyczność była proporcjonalna do skumulowanej dawki i ulegała nasileniu pod wpływem alkoholizmu, nadwagi, cukrzycy i wieku.

Przemijaj ące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często obserwowane po leczeniu metotreksatem i zazwyczaj nie wymaga dostosowania leczenia. Istniej ące nieprawidłowe wartości

prób wątrobowych i(lub) zmniejszenie stężenia albumin w osoczu może wskazywać na ciężkie uszkodzenie wątroby.

Metotreksat powodował uczynnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

Niektóre przypadki uczynnienia zapalenia wątroby typu B wystąpiły po odstawieniu metotreksatu . Badania kliniczne i laboratoryjne powinny być przeprowadzane w celu zbadania wszelkich przypadków choroby wątroby u pacjentów z wcześniejszym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Na podstawie tych badań, leczenie metotreksatem może okazać się nieodpowiednie dla niektórych pacjentów.

W przypadku zaburzenia czynności wątroby, działania niepożądane metotreksatu (w szczególności zapalenie jamy ustnej) mogą ulec nasileniu.

Nerki

Metotreksat może spowodować uszkodzenie nerek, które może doprowadzić do ostrej niewydolności nerek. Po leczeniu wysokimi dawkami czynność nerek może ulec pogorszeniu do takiego stopnia, że hamowane jest wydalanie metotreksatu , a w rezultacie może wystąpić ogólnoustrojowe działanie toksyczne metotreksatu . W celu zapobieżenia niewydolności nerek, zaleca się alkalizacj ę moczu i przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów (co najmniej 3 l/dobę). Zaleca się oznaczanie stężenia metotreksatu w surowicy oraz badanie czynności nerek.

Skóra

Ciężkie, w niektórych przypadkach śmiertelne reakcje skórne, w tym martwica toksyczna naskórka (zespół Lyella ), zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy zgłaszano w ciągu kilku dni od leczenia doustnego, dożylnego, domięśniowego lub dokanałowego metotreksatem podanym w dawce pojedynczej lub wielokrotnie. Popromienne zapalenie skóry i oparzenia słoneczne mogą ulec nasileniu po zastosowaniu metotreksatu .

OUN

Istnieją doniesienia o wystąpieniu leukoencefalopatii po leczeniu dożylnym metotreksatem u pacjentów, którzy przeszli radioterapię czaszki i kręgosłupa. U dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, leczonych umiarkowanie wysokimi dożylnymi dawkami metotreksatu (1 g/m ² ) zgłaszano niespodziewane zwiększenie częstości ciężkich przypadków neurotoksyczności , często w postaci uogólnionych lub ogniskowych napadów drgawek. Pacjenci z obecnymi objawami często mieli leukoencefalopatię i(lub) mikroangiopatyczne zwapnienia w badaniach rentgenowskich.

Przewlekła leukoencefalopatia była również obserwowana u pacjentów leczonych podawanymi wielokrotnie, dużymi dawkami metotreksatu z kwasem foliowym, nawet bez jednoczesnej radioterapii czaszki. Przerwanie terapii metotreksatem nie zawsze powoduje całkowite wyleczenie.

Leukoencefalopatia występowała również u pacjentów otrzymuj ących metotreksat w postaci tabletek.

U pacjentów poddawanych terapii z użyciem wysokich dawek zaobserwowano przejściowy ostry zespół neurologiczny. Objawy tego zespołu mogą obejmować zaburzenia zachowania, ogniskowe objawy czuciowo-ruchowe, w tym przejściową ślepotę i nieprawidłowe odruchy. Dokładna przyczyna nie została wyjaśniona.

Przypadki neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży otrzymuj ących jednocześnie cytarabinę.

Leczenie dokanałowe

Podostra neurotoksyczność jest zazwyczaj odwracalna po zaprzestaniu leczenia metotreksatem .

Chemiczne zapalenie pajęczynówki, które może występować w kilka godzin po dokanałowym podaniu metotreksatu charakteryzuje się występowaniem bólu głowy, bólu pleców, sztywności karku, wymiotów, gorączki, odczynu oponowego i pleocytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym podobnej do tej w bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych. Zapalenie pajęczynówki zwykle ustępuje w ciągu kilku dni.

Podostra neurotoksyczność, częsta po wielokrotnym podaniu dokanałowym, wpływa głównie na funkcje motoryczne mózgu lub rdzenia kręgowego. Może wystąpić niedowład/porażenie kończyn dolnych, z zajęciem jednego lub większej liczby korzeni nerwów rdzeniowych, tetraplegia, zaburzenia czynności móżdżku, porażenie nerwów czaszkowych i napady padaczkowe.

Martwicza demielinizacyjna leukoencefalopatia może wystąpić kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia dokanałowego. Zaburzenie to charakteryzuje się postępującym pogorszeniem stanu neurologicznego z podstępnym początkiem, splątaniem, drażliwością i sennością. Ostatecznie może

wystąpić ciężkie otępienie, zaburzenia mowy, ataksja, spastyczność, drgawki i śpiączka. Choroba może być śmiertelna. Leukoencefalopatia występuje głównie u pacjentów, którzy otrzymują duże dawki dokanałowo podawanego metotreksatu w połączeniu z radioterapią czaszki i (lub) ogólnoustrojowo podawanym metotreksatem .

Po dokanałowym podaniu metotreksatu należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów neurotoksyczności (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przemijający lub trwały niedowład, encefalopatia).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji

Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl

OSTRZEŻENIA

Jeśli metotreksat jest stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, dawka musi być starannie dostosowana w zależności od powierzchni ciała pacjenta.

Zgłaszano śmiertelne przypadki zatrucia po podaniu niewłaściwie obliczonych dawek. Personel medyczny i pacjenci powinni być wyczerpuj ąco poinformowani o działaniu toksycznym produktu.

Metotreksat Accord 100 mg/ml _ jest roztworem hipertonicznym i nie wolno podawać go dokanałowo.

Sposób podawania:

Leczenie powinno być rozpoczynane lub prowadzone w porozumieniu z lekarzem o dużym doświadczeniu w stosowaniu cytostatyków.

Metotreksat można podawać domięśniowo, dożylnie lub dotętniczo. Metotreksat Accord 100 mg/ml jest roztworem hipertonicznym i nie może być wolno podawać go dokanałowo. Dawka jest zwykle

przeliczana na m ² powierzchni ciała lub masę ciała. Stosowanie dawek metotreksatu większych niż

100 mg zawsze wymaga następczego podania kwasu folinowego ( CHPL : patrz terapia ratunkowa folinianem wapnia).

Zalecenia dotycz ące podawania i dawkowania metotreksatu znacznie się różnią w poszczególnych wskazaniach. Poniżej podano niektóre typowe dawki, które są stosowane w różnych wskazaniach. Żadna z tych dawek nie może być obecnie określona jako dawka standardowa. Zalecenia dotycz ące podawania i dawkowania metotreksatu w wysokich i niskich dawkach zmieniaj ą się, toteż podane zostały jedynie najczęściej stosowane wytyczne. Aktualnie opublikowane protokoły powinny być wykorzystywane przy określaniu dawek oraz sposobu i kolejności podawania.

Instrukcje dotycz ące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, CHPL : patrz punkt 6.6.

Dawkowanie:

Metotreksat może być podawany w niskodawkowej terapii konwencjonalnej, w terapii dawkami pośrednimi lub w terapii wysokodawkowej.

Konwencjonalna terapia niskodawkowa : 15-50 mg/m ² powierzchni ciała na tydzień, dożylnie lub domięśniowo, w jednej lub kilku dawkach; 40-60 mg/m ² powierzchni ciała (w leczeniu raka głowy i szyi), raz w tygodniu, w bolusie dożylnym.

Terapia dawkami pośrednimi: Od 100 mg/m ² do 1000 mg/m ² powierzchni ciała w pojedynczej dawce. W zaawansowanym raku płaskonabłonkowym pęcherza, mogą być stosowane pośrednie dawki metotreksatu wynosz ące 100- 200 mg/m ² ( CHPL : patrz terapia ratunkowa folinianem wapnia).

Terapia wysokodawkowa : W niektórych złośliwych chorobach nowotworowych, takich jak złośliwy chłoniak, ostra białaczka limfoblastyczna , kostniakomięsak i rak kosmówki z przerzutami, mogą być stosowane dawki metotreksatu wynosz ące 1000 mg na m ² powierzchni ciała lub większe, podawane w ciągu 24 godzin. Po podaniu wysokich dawek metoteksatu należy rozpocząć terapię ratunkową folinianem wapnia ( CHPL : patrz protokoły terapii, terapia ratunkowa folinianem wapnia).

Terapia ratunkowa folinianem wapnia

W związku z tym, że terapia ratunkowa folinianem wapnia zależy w dużej mierze od dawkowania i sposobu podawania pośrednich lub wysokich dawek metotreksatu , protokół leczenia metotreksatem określa dawkowanie folinianu wapnia w terapii ratunkowej. Dlatego też w celu zapoznania się z dawkowaniem i sposobem podawania folinianu wapnia należy zapoznać się z protokołem leczenia pośrednimi lub wysokimi dawkami metotreksatu .

Oprócz podawania folinianu wapnia, środki umożliwiaj ące szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymanie dużej diurezy i alkalizacja moczu) stanowią integralną część leczenia ratunkowego.

Czynność nerek należy monitorować poprzez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy.

Dorośli

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)

Metotreksat w niskich dawkach jest stosowany w szeregu złożonych protokołów terapeutycznych w celu utrzymania remisji u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną. Pojedyncze dawki

metotreksatu zazwyczaj mieszczą się w zakresie od 20-40 mg/m ² . Dawka podtrzymująca w ALL wynosi 15-30 mg/m ² raz lub dwa razy w tygodniu.

Inne przykłady dawkowania:

• 3,3 mg/m ² w skojarzeniu z innym lekiem cytostatycznym, raz na dobę przez 4-6 tygodni

• 2,5 mg/kg mc . co tydzień

• wysokie dawki w zakresie od 1 do 12 g/m ² (dożylnie 1-6 h ), powtarzane co 1-3 tygodnie

• 20 mg/m ² w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi, raz w tygodniu

Rak piersi

W cyklicznym skojarzeniu z cyklofosfamidem , metotreksat i fluorouracyl są stosowany jako leczenie uzupełniaj ące radykalnej mastektomii w pierwotnym raku piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych. Dawka metotreksatu wynosząca 40 mg/m ² jest podawana dożylnie w pierwszym i ósmym dniu cyklu. Leczenie jest powtarzane w odstępach co 3 tygodnie. Metotreksat , w dawkach dożylnych od 10-60 mg/m ² , może być włączony do schematu leczenia cyklicznego z innymi lekami cytotoksycznymi w terapii zaawansowanego raka piersi.

Kostniakomięsak

Skuteczna chemioterapia wspomagająca wymaga podawania kilku leków cytotoksycznych . Oprócz wysokich dawek metotreksatu z folinianem wapnia, można podawać doksorubicynę, cisplatynę oraz

skojarzenie cyklofosfamidu , bleomycyny i daktynomycyny ( BCD ). Metotreksat jest stosowany w wysokich dawkach (8000-12 000 mg/m ² raz w tygodniu). Jeśli dawka jest niewystarczająca do osiągni ęcia stężenia w surowicy 10 ^-3 mol/litr pod koniec wlewu, dawkę można zwiększyć do 15 g/m ² podczas kolejnego leczenia. Konieczne jest podanie folinianu wapnia. Metotreksat jest również stosowany w monoterapii kostniakomięsaka z przerzutami.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na osłabienie czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenie rezerw kwasu foliowego w wieku podeszłym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat dawkowania należy dostosować do klirensu kreatyniny i stężenia metotreksatu w surowicy.

• jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi > 50, można podawać 100% dawki MTX

• jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi 20-50, można podawać 50% dawki MTX

• jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi < 20, nie należy podawać MTX

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Metotreksat należy podawać ze szczególną ostrożnością pacjentom z istotną czynną lub przebytą chorobą wątroby, zwłaszcza spowodowaną alkoholem. Metotreksat jest przeciwwskazany przy

stężeniu bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 pmol/l). W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Dzieci i młodzież

Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnie opublikowanymi protokołami terapeutycznymi dla dzieci ( CHPL : patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki śmiertelnych zatruć po dożylnym podaniu błędnie obliczonej dawki. Szczególną ostrożność należy zachować przy obliczaniu dawki ( CHPL : patrz punkt 4.2. Dawkowanie i sposób podawania).

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu), metotreksat należy stosować tylko w chorobach nowotworowych zagrażaj ących życiu. W trakcie leczenia nowotworów metotreksatem zgłaszano przypadki zgonów. Lekarz powinien poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z leczeniem, a pacjent powinien pozostawać pod stałą obserwacją lekarza.

Zgłaszano przypadki obumarcia płodu i (lub) wad rozwojowych, spowodowanych stosowaniem metotreksatu . Leczenie chorób nowotworowych nie jest zalecane u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie istnieją wyraźne wskazania medyczne, że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko ( CHPL : patrz 4.6 Ciąża i laktacja). Metotreksat wpływa na spermatogenezę oraz oogenezę w okresie, w którym jest podawany, co może prowadzić do zmniejszenia płodności. Działanie to może być odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Zespół rozpadu guza

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne , metotreksat może wywołać zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami. Odpowiednie leczenie wspomagaj ące i farmakologiczne mogą zapobiegać i łagodzić takie powikłania.

Metotreksat i NLPZ

Podczas równoczesnego stosowania metotreksatu (zazwyczaj w dużych dawkach) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) zgłaszano przypadki nieoczekiwanego, ciężkiego (w tym zakończonego zgonem) zahamowania czynności szpiku kostnego, niedokrwistoś ci aplastycznej i toksycznego wpływu na układ pokarmowy ( CHPL : patrz 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji).

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.

Dożylne podawanie metotreksatu może prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii, z możliwym skutkiem śmiertelnym.

Metotreksat i wysięk opłucnowy/wodobrzusze

Metotreksat jest wydalany powoli z nagromadzonego płynu (np. wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania i wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności. U pacjentów ze znacznym nagromadzeniem płynu zalecany jest drenaż przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorowanie stężenia metotreksatu w osoczu.

Jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawe wymioty lub czarny stolec, leczenie metotreksatem należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit lub śmierci wskutek perforacji jelit lub odwodnienia ( CHPL : patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego mogą zwiększać ryzyko toksyczności metotreksatu .

Podczas stosowania dużych dawek, metotreksatu nie należy mieszać z roztworami, które zawierają środki konserwuj ące ( CHPL : patrz także 6.6).

Roztwory metotreksatu zawieraj ące środek konserwujący - alkohol benzylowy, nie są zalecane do stosowania u niemowląt. Zgłaszano przypadki występowania "zespołu niewydolności oddechowej u niemowląt" (ang. gasping syndrome ) ze skutkiem śmiertelnym u niemowląt po podaniu dożylnym roztworów zawieraj ących środek konserwujący - alkohol benzylowy. Objawy zespołu obejmują nagłe wystąpienie trudności w oddychaniu, niedociśnienia, bradykardii i zapaści sercowo-naczyniowej.

Zakażenia i zaburzenia immunologiczne

Metotreksat musi być stosowany bardzo ostrożnie w przypadku czynnego zakażenia i zwykle jest przeciwwskazany u pacjentów z jawną supresją odpowiedzi immunologicznej lub w przypadku niedoboru odporności, wykazanego w badaniach laboratoryjnych.

Może wystąpić zapalenie płuc, które w niektórych przypadkach może prowadzić do niewydolności oddechowej). W związku z leczeniem metotreksatem mogą wystąpić potencjalnie śmiertelne zakażenia oportunistyczne, w tym zakażenie Pneumocystis carinii . Jeśli pacjent wykazuje objawy zaburzeń płucnych, należy rozważyć zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii ( CHPL : patrz punkt 4.8).

Szczepienia

Metotreksat może wpływać na wyniki badań immunologicznych. Uodpornienie po szczepieniu może być mniej skuteczne podczas leczenia metotreksatem . Należy zachować szczególną ostrożność w

przypadku obecności nieczynnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie

wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia. Zazwyczaj nie zaleca się szczepienia żywymi wirusami.

Toksyczny wpływ na skórę: Ze względu na ryzyko fototoksyczności , pacjent musi unikać światła słonecznego i solarium.

Monitorowanie leczenia

Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie metotreksatem powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aby móc natychmiast wykryć działanie toksyczne. Przed leczeniem należy wykonać badania obejmuj ące pełną morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek, badania aktywności enzymów wątrobowych, badania na zakażenie WZW typu B i C, badanie czynności nerek oraz badanie RTG. Toksyczne działanie metotreksatu może pojawić się nawet przy małych dawkach, toteż ważne jest, aby dokładnie kontrolować leczonych pacjentów. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie wykryte.

Po rozpoczęciu leczenia, po zmianie dawki lub w okresie, kiedy istnieje zwiększone ryzyko podwyższonego stężenia metotreksatu (np. odwodnienie), należy monitorować leczenie.

W razie konieczności należy wykonać biopsję szpiku kostnego.

Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi może znacznie zmniejszyć toksyczność metotreksatu ; rutynowa kontrola stężenia metotreksatu w surowicy krwi jest konieczna w zależności od dawki lub protokołu terapii.

Leukopenia i małopłytkowość występują zazwyczaj 4 -14 dni po podaniu metotreksatu . W rzadkich przypadkach może wystąpić nawrót leukopenii w ciągu 12 - 21 dni po podaniu metotreksatu . Leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższaj ą ryzyko ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego ( CHPL : patrz punkt 4.2).

Zahamowanie układu krwiotwórczego: Zahamowanie układu krwiotwórczego wywołane przez metotreksat może wystąpić nagle i po pozornie bezpiecznych dawkach. W przypadku jakiegokolwiek znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub płytek krwi, leczenie należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymuj ące . Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich objawów wskazuj ących na zakażenie. U pacjentów przyjmuj ących jednocześnie leki hematotoksyczne (np. leflunomid , trimetoprym/sulfametoksazol i cytarabina ), morfologia krwi oraz liczba płytek krwi powinny być ściśle kontrolowane.

Testy czynnościowe wątroby: Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy rozpoczynającego się toksycznego działania na wątrobę. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli wystepują jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub w biopsji wątroby, lub

jeśli pojawią się one w czasie leczenia. Nieprawidłowości powinny wrócić do normy w ciągu dwóch tygodni, po czym leczenie można wznowić w zależności od decyzji lekarza. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy seryjne badania biochemiczne oraz badanie propeptydu kolagenu typu III mogą skutecznie wykryć toksyczny wpływ na wątrobę. Ocena ta powinna rozróżniać pacjentów bez czynników ryzyka i pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadmierne uprzednie spożycie alkoholu, utrzymuj ące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, przebyte choroby wątroby, wywiad rodzinnym w kierunku dziedzicznych chorób wątroby, cukrzyca, otyłość i

wcześniejszy kontakt z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie skumulowanych dawek wynosz ących 1,5 g lub więcej.

Badania przesiewowe aktywności enzymów wątrobowych w surowicy: Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, dwa lub trzy razy powyżej górnej granicy normy, zgłaszano z częstością 13 - 20%. W przypadku stałego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii.

Cukrzyca insulinozależna

Pacjenci chorzy na cukrzycę insulinozależną powinni być starannie obserwowani, ponieważ może u nich wystąpić marskość wątroby oraz zwiększenie aktywności transaminaz.

Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, inne leki o działaniu hepatotoksycznym nie powinny być stosowane w trakcie leczenia metotreksatem , o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, a także należy unikać spożywania alkoholu lub znacznie je ograniczyć ( CHPL : patrz punkt 4.5). Ściślejsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych należy prowadzić u pacjentów jednocześnie przyjmuj ących inne leki hepatotoksyczne (np. leflunomid ). Należy to również brać pod uwagę, jeżeli podawane są jednocześnie leki hematotoksyczne .

Złośliwe chłoniaki mogą wystąpić u pacjentów otrzymuj ących małe dawki metotreksatu . W takim przypadku należy przerwać leczenie metotreksatem . Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne

jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego .

Czynność nerek: Podczas leczenia metotreksatem chorych z zaburzeniami czynności nerek należy wykonywać kontrolne badania czynnościowe nerek oraz badanie moczu, ponieważ zaburzenie czynności nerek powoduje zmniejszenie wydalania metotreksatu , co może doprowadzić do

wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku możliwego zaburzenia czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku), wymagane jest ścisłe monitorowanie czynności nerek. Dotyczy to szczególnie jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które wpływaj ą na wydalanie metotreksatu i powoduj ą uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub które mogą potencjalnie prowadzić do zaburzeń układu krwiotwórczego. Odwodnienie może również nasilać toksyczność metotreksatu . Zalecana jest alkalizacja moczu i zwiększenie diurezy.

Układ oddechowy: Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzysz ąc ą eozynofilią; zgłaszano również przypadki zgonów. Objawy zazwyczaj obejmują duszność, kaszel (szczególnie suchy nieproduktywny kaszel) i gorączkę, które należy monitorować podczas każdej wizyty kontrolnej. Pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc oraz o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub duszności.

U pacjentów z objawami płucnymi należy przerwać leczenie metotreksatem i przeprowadzić dokładne badania (w tym RTG klatki piersiowej) w celu wykluczenia zakażenia. Jeśli podejrzewana jest choroba płuc wywołana przez metotreksat , należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami oraz nie należy wznawiać leczenia metotreksatem .

Objawy ze strony płuc wymagają szybkiego rozpoznania i przerwania leczenia metotreksatem . Zapalenie płuc może wystąpić po wszystkich dawkach.

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawieraj ące kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu .

Dzieci

Metotreksat należy stosować ostrożnie u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być prowadzone zgodnie z aktualnymi protokołami terapii u dzieci. Ciężkie działanie neurotoksyczne, często objawiaj ące się jako uogólnione lub ogniskowe napady drgawek, zgłaszano z niespodziewanie większą częstością u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, leczonych pośrednią dawką metotreksatu podawaną dożylnie (1 g/m ² ). U pacjentów z objawami często obserwowano leukoencefalopatię i (lub) mikroangiopatyczne zwapnienia w diagnostycznych badaniach obrazowych.

Osoby w podeszłym wieku

Z powodu pogorszenia czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenia rezerw kwasu foliowego, u pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć stosowanie względnie niskich dawek. Pacjenci tacy powinni być starannie obserwowani pod kątem wczesnych objawów toksyczności.

Sód

Metotreksat do wstrzykiwań zawiera 193,98 mg (8,436 mmol ) sodu w maksymalnej dawce dobowej.

Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontroluj ących zawartość sodu w diecie.

Zgłaszano przypadki śmiertelnych zatruć po dożylnym podaniu błędnie obliczonej dawki. Szczególną ostrożność należy zachować przy obliczaniu dawki ( CHPL : patrz punkt 4.2. Dawkowanie i sposób podawania).

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu), metotreksat należy stosować tylko w chorobach nowotworowych zagrażaj ących życiu. W trakcie leczenia nowotworów metotreksatem zgłaszano przypadki zgonów. Lekarz powinien poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z leczeniem, a pacjent powinien pozostawać pod stałą obserwacją lekarza.

Zgłaszano przypadki obumarcia płodu i (lub) wad rozwojowych, spowodowanych stosowaniem metotreksatu . Leczenie chorób nowotworowych nie jest zalecane u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie istnieją wyraźne wskazania medyczne, że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko ( CHPL : patrz 4.6 Ciąża i laktacja). Metotreksat wpływa na spermatogenezę oraz oogenezę w okresie, w którym jest podawany, co może prowadzić do zmniejszenia płodności. Działanie to może być odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Zespół rozpadu guza

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne , metotreksat może wywołać zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami. Odpowiednie leczenie wspomagaj ące i farmakologiczne mogą zapobiegać i łagodzić takie powikłania.

Metotreksat i NLPZ

Podczas równoczesnego stosowania metotreksatu (zazwyczaj w dużych dawkach) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) zgłaszano przypadki nieoczekiwanego, ciężkiego (w tym zakończonego zgonem) zahamowania czynności szpiku kostnego, niedokrwistoś ci aplastycznej i toksycznego wpływu na układ pokarmowy ( CHPL : patrz 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji).

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.

Dożylne podawanie metotreksatu może prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii, z możliwym skutkiem śmiertelnym.

Metotreksat i wysięk opłucnowy/wodobrzusze

Metotreksat jest wydalany powoli z nagromadzonego płynu (np. wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania i wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności. U pacjentów ze znacznym nagromadzeniem płynu zalecany jest drenaż przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorowanie stężenia metotreksatu w osoczu.

Jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawe wymioty lub czarny stolec, leczenie metotreksatem należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit lub śmierci wskutek perforacji jelit lub odwodnienia ( CHPL : patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego mogą zwiększać ryzyko toksyczności metotreksatu .

Podczas stosowania dużych dawek, metotreksatu nie należy mieszać z roztworami, które zawierają środki konserwuj ące ( CHPL : patrz także 6.6).

Roztwory metotreksatu zawieraj ące środek konserwujący - alkohol benzylowy, nie są zalecane do stosowania u niemowląt. Zgłaszano przypadki występowania "zespołu niewydolności oddechowej u niemowląt" (ang. gasping syndrome ) ze skutkiem śmiertelnym u niemowląt po podaniu dożylnym roztworów zawieraj ących środek konserwujący - alkohol benzylowy. Objawy zespołu obejmują nagłe wystąpienie trudności w oddychaniu, niedociśnienia, bradykardii i zapaści sercowo-naczyniowej.

Zakażenia i zaburzenia immunologiczne

Metotreksat musi być stosowany bardzo ostrożnie w przypadku czynnego zakażenia i zwykle jest przeciwwskazany u pacjentów z jawną supresją odpowiedzi immunologicznej lub w przypadku niedoboru odporności, wykazanego w badaniach laboratoryjnych.

Może wystąpić zapalenie płuc, które w niektórych przypadkach może prowadzić do niewydolności oddechowej). W związku z leczeniem metotreksatem mogą wystąpić potencjalnie śmiertelne zakażenia oportunistyczne, w tym zakażenie Pneumocystis carinii . Jeśli pacjent wykazuje objawy zaburzeń płucnych, należy rozważyć zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii ( CHPL : patrz punkt 4.8).

Szczepienia

Metotreksat może wpływać na wyniki badań immunologicznych. Uodpornienie po szczepieniu może być mniej skuteczne podczas leczenia metotreksatem . Należy zachować szczególną ostrożność w

przypadku obecności nieczynnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie

wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia. Zazwyczaj nie zaleca się szczepienia żywymi wirusami.

Toksyczny wpływ na skórę: Ze względu na ryzyko fototoksyczności , pacjent musi unikać światła słonecznego i solarium.

Monitorowanie leczenia

Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie metotreksatem powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aby móc natychmiast wykryć działanie toksyczne. Przed leczeniem należy wykonać badania obejmuj ące pełną morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek, badania aktywności enzymów wątrobowych, badania na zakażenie WZW typu B i C, badanie czynności nerek oraz badanie RTG. Toksyczne działanie metotreksatu może pojawić się nawet przy małych dawkach, toteż ważne jest, aby dokładnie kontrolować leczonych pacjentów. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie wykryte.

Po rozpoczęciu leczenia, po zmianie dawki lub w okresie, kiedy istnieje zwiększone ryzyko podwyższonego stężenia metotreksatu (np. odwodnienie), należy monitorować leczenie.

W razie konieczności należy wykonać biopsję szpiku kostnego.

Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi może znacznie zmniejszyć toksyczność metotreksatu ; rutynowa kontrola stężenia metotreksatu w surowicy krwi jest konieczna w zależności od dawki lub protokołu terapii.

Leukopenia i małopłytkowość występują zazwyczaj 4 -14 dni po podaniu metotreksatu . W rzadkich przypadkach może wystąpić nawrót leukopenii w ciągu 12 - 21 dni po podaniu metotreksatu . Leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższaj ą ryzyko ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego ( CHPL : patrz punkt 4.2).

Zahamowanie układu krwiotwórczego: Zahamowanie układu krwiotwórczego wywołane przez metotreksat może wystąpić nagle i po pozornie bezpiecznych dawkach. W przypadku jakiegokolwiek znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub płytek krwi, leczenie należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymuj ące . Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich objawów wskazuj ących na zakażenie. U pacjentów przyjmuj ących jednocześnie leki hematotoksyczne (np. leflunomid , trimetoprym/sulfametoksazol i cytarabina ), morfologia krwi oraz liczba płytek krwi powinny być ściśle kontrolowane.

Testy czynnościowe wątroby: Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy rozpoczynającego się toksycznego działania na wątrobę. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli wystepują jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub w biopsji wątroby, lub

jeśli pojawią się one w czasie leczenia. Nieprawidłowości powinny wrócić do normy w ciągu dwóch tygodni, po czym leczenie można wznowić w zależności od decyzji lekarza. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy seryjne badania biochemiczne oraz badanie propeptydu kolagenu typu III mogą skutecznie wykryć toksyczny wpływ na wątrobę. Ocena ta powinna rozróżniać pacjentów bez czynników ryzyka i pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadmierne uprzednie spożycie alkoholu, utrzymuj ące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, przebyte choroby wątroby, wywiad rodzinnym w kierunku dziedzicznych chorób wątroby, cukrzyca, otyłość i

wcześniejszy kontakt z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie skumulowanych dawek wynosz ących 1,5 g lub więcej.

Badania przesiewowe aktywności enzymów wątrobowych w surowicy: Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, dwa lub trzy razy powyżej górnej granicy normy, zgłaszano z częstością 13 - 20%. W przypadku stałego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii.

Cukrzyca insulinozależna

Pacjenci chorzy na cukrzycę insulinozależną powinni być starannie obserwowani, ponieważ może u nich wystąpić marskość wątroby oraz zwiększenie aktywności transaminaz.

Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, inne leki o działaniu hepatotoksycznym nie powinny być stosowane w trakcie leczenia metotreksatem , o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, a także należy unikać spożywania alkoholu lub znacznie je ograniczyć ( CHPL : patrz punkt 4.5). Ściślejsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych należy prowadzić u pacjentów jednocześnie przyjmuj ących inne leki hepatotoksyczne (np. leflunomid ). Należy to również brać pod uwagę, jeżeli podawane są jednocześnie leki hematotoksyczne .

Złośliwe chłoniaki mogą wystąpić u pacjentów otrzymuj ących małe dawki metotreksatu . W takim przypadku należy przerwać leczenie metotreksatem . Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne

jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego .

Czynność nerek: Podczas leczenia metotreksatem chorych z zaburzeniami czynności nerek należy wykonywać kontrolne badania czynnościowe nerek oraz badanie moczu, ponieważ zaburzenie czynności nerek powoduje zmniejszenie wydalania metotreksatu , co może doprowadzić do

wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku możliwego zaburzenia czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku), wymagane jest ścisłe monitorowanie czynności nerek. Dotyczy to szczególnie jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które wpływaj ą na wydalanie metotreksatu i powoduj ą uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub które mogą potencjalnie prowadzić do zaburzeń układu krwiotwórczego. Odwodnienie może również nasilać toksyczność metotreksatu . Zalecana jest alkalizacja moczu i zwiększenie diurezy.

Układ oddechowy: Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzysz ąc ą eozynofilią; zgłaszano również przypadki zgonów. Objawy zazwyczaj obejmują duszność, kaszel (szczególnie suchy nieproduktywny kaszel) i gorączkę, które należy monitorować podczas każdej wizyty kontrolnej. Pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc oraz o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub duszności.

U pacjentów z objawami płucnymi należy przerwać leczenie metotreksatem i przeprowadzić dokładne badania (w tym RTG klatki piersiowej) w celu wykluczenia zakażenia. Jeśli podejrzewana jest choroba płuc wywołana przez metotreksat , należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami oraz nie należy wznawiać leczenia metotreksatem .

Objawy ze strony płuc wymagają szybkiego rozpoznania i przerwania leczenia metotreksatem . Zapalenie płuc może wystąpić po wszystkich dawkach.

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawieraj ące kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu .

Dzieci

Metotreksat należy stosować ostrożnie u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być prowadzone zgodnie z aktualnymi protokołami terapii u dzieci. Ciężkie działanie neurotoksyczne, często objawiaj ące się jako uogólnione lub ogniskowe napady drgawek, zgłaszano z niespodziewanie większą częstością u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, leczonych pośrednią dawką metotreksatu podawaną dożylnie (1 g/m ² ). U pacjentów z objawami często obserwowano leukoencefalopatię i (lub) mikroangiopatyczne zwapnienia w diagnostycznych badaniach obrazowych.

Osoby w podeszłym wieku

Z powodu pogorszenia czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenia rezerw kwasu foliowego, u pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć stosowanie względnie niskich dawek. Pacjenci tacy powinni być starannie obserwowani pod kątem wczesnych objawów toksyczności.

Sód

Metotreksat do wstrzykiwań zawiera 193,98 mg (8,436 mmol ) sodu w maksymalnej dawce dobowej.

Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontroluj ących zawartość sodu w diecie.