DARUNAVIR ZENTIVA

Darunavir Zentiva interakcje ulotka tabletki powlekane 600 mg 60 tabl.

Darunavir Zentiva

tabletki powlekane | 600 mg | 60 tabl.
Cena zależna od apteki
Brak informacji o dostępności produktu

Ulotka


Kiedy stosujemy Darunavir Zentiva?

Produkt leczniczy Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Zentiva , tabletki o mocy 75 mg, 150 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz CHPL : punkt 4.2):

-W celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosuj ących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, włączając w to leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi ;

-W celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u młodzieży i dzieci w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg.

Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Zentiva w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Zentiva powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia.


Jaki jest skład Darunavir Zentiva?

Darunavir Zentiva , 75 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru .

Darunavir Zentiva , 150 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru .

Darunavir Zentiva , 600 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka Darunavir Zentiva ,

600 mg zawiera 3,58 mg żółcieni pomarańczowej (E 110), laku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.


Jakie są przeciwwskazania do stosowania Darunavir Zentiva?

-Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

-Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali ChildPugh ).

-Stosowanie ryfampicyny razem z produktem Darunavir Zentiva , podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz CHPL : punkt 4.5).

-Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z produktem Darunavir Zentiva (patrz CHPL : punkt 4.5).

-Stosowanie produktu Darunavir Zentiva jednocześnie z produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) (patrz CHPL : punkt 4.5).

-Skojarzone stosowanie produktu Darunavir Zentiva z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmuj ących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażaj ących życiu zdarzeń niepożądanych. Do tych substancji czynnych zalicza się np.:

•alfuzosynę (antagonista receptora alfa-1 adrenergicznego);

amiodaron , beprydyl , dronedaron , chinidyna, ranolazyna , lidokaina podawana ogólnie (leki przeciwarytmiczne );

astemizol , terfenadyna (leki przeciwhistaminowe);

•kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej), gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz CHPL : punkt 4.5);

•pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina , ergometryna, ergotamina, metylergonowina );

elbaswir / grazoprewir (leki przeciwwirusowe działaj ące bezpośrednio na wirusa zapalenia wątroby typu C);

cyzapryd (lek pobudzaj ący motorykę przewodu pokarmowego);

lurazydon , pimozyd , kwetiapina , sertindol (leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki) (patrz CHPL : punkt 4.5);

triazolam , midazolam podawany doustnie (leki uspokajaj ące i nasenne) (środki ostrożności dotycz ące podawania parenteralnie midazolamu , patrz CHPL : punkt 4.5);

syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil (inhibitory PDE -5);

symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG -CoA) (patrz CHPL : punkt 4.5);

tikagrelor (lek przeciwpłytkowy ) (patrz CHPL : punkt 4.5).


Darunavir Zentiva – jakie działania niepożądane mogą wystąpić?

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych (N= 2613 uprzednio leczonych pacjentów), którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosuj ących skojarzenie darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotycz ących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacj ą układów i narządów oraz kategorią częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Częstość występowania

Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

niezbyt często

zakażenie wirusem opryszczki ( Herpes simplex)

Zaburzenia krwi i układu ch łonnego

niezbyt często

małopłytkowość, neutropenia , niedokrwistość, leukopenia

rzadko

zwiększenie liczby eozynofili we krwi

Zaburzenia układu immunologicznego

niezbyt często

zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek)

Zaburzenia endokrynologiczne

niezbyt często

niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie

   

tyreotropiny ( TSH ) we krwi

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

często

cukrzyca, hipertriglicerydemia , hipercholesterolemia, hiperlipidemia

niezbyt często

dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone

stężenie HDL , zwiększony apetyt, polidypsja , zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi

Zaburzenia psychiczne

często

bezsenność

niezbyt często

depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, nieprawidłowe sny, koszmary nocne, zmniejszony popęd płciowy,

rzadko

stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy

Zaburzenia układu nerwowego

często

ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy

niezbyt często

letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość

rzadko

omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu faz snu

Zaburzenia oka

niezbyt często

przekrwienie spojówek, suchość oka

rzadko

zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

niezbyt często

zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca

niezbyt często

zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz

rzadko

ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe

niezbyt często

nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie

skóry twarzy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

niezbyt często

duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła

rzadko

wodnisty wyciek z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

bardzo często

biegunka

często

wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów

niezbyt często

zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony

śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w jamie

brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, zaburzenia czucia w jamie ustnej

rzadko

zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawe wymioty, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

często

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

niezbyt często

zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności

   

gamma-glutamylotransferazy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

często

wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd

niezbyt często

obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci

rzadko

zespół DRESS , zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata

nieznana

martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

niezbyt często

bóle mięśni, martwica kości, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi

rzadko

sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

niezbyt często

ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz

rzadko

zmniej szony klirens nerkowy kreatyniny

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

niezbyt często

zaburzenia erekcji, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miej scu podania

często

astenia, zmęczenie

niezbyt często

gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, ból

rzadko

dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w CHPL w punkcie 4.4.

W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawieraj ących darunawir z raltegrawirem w porównaniu do schematów z darunawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru . Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz CHPL : punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI , zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej ( CPK ), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycj ą na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz CHPL : punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymuj ących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz CHPL : punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodz ących z trzech badań II fazy. Badano następuj ące populacje pacjentów (patrz CHPL : punkt 5.1):

-80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi .

-21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi .

-12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , którzy otrzymywali darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi . (patrz CHPL : punkt 5.1).

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymuj ących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniej ące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.


Darunavir Zentiva - dawkowanie

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva , należy poinformować pacjentów, aby nie zmieniali dawkowania, sposobu podania oraz nie przerywali leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym.

Dawkowanie

Produkt Darunavir Zentiva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Zentiva należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru .

Darunawir jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru w postaci zawiesiny doustnej).

Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

Zalecana dawka produktu leczniczego Darunavir Zentiva wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 75 mg, 150 mg, 600 mg można stosować do utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę.

Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki jest właściwe tylko w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na określone substancje barwi ące , lub trudności z połknięciem tabletek 600 mg.

Schemat dawkowania 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem, można zastosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej ale bez mutacji związanych z opornością na darunawir (DRV-RAM)*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 x 10 6 /l, (patrz CHPL : Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Zentiva o mocy 400 mg i 800 mg, tabletki).

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

Informacje dotycz ące zaleceń dawkowania produktu leczniczego u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Zentiva o mocy 400 mg i 800 mg, tabletki.

Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej . W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Zentiva i rytonawiru u dzieci i młodzieży.

Zalecana dawka produktu Darunavir Zentiva , tabletki i rytonawiru a dla dzieci i młodzieży

(od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej

Masa ciała (kg)

Dawka (raz na dobę z jedzeniem)

> 15 kg do < 30 kg

600 mg produktu Darunavir Zentiva ze 100 mg rytonawiru raz na dobę

> 30 kg do < 40 kg

675 mg produktu Darunavir Zentiva ze 100 mg rytonawiru raz na dobę

> 40 kg

800 mg produktu Darunavir Zentiva ze 100 mg rytonawiru raz na dobę

a   rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml.

Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową.

Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Zentiva dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.

Schemat przyjmowania produktu Darunavir Zentiva raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można zastosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej , lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir , oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 x 10 6 /l.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Zentiva i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka produktu Darunavir Zentiva w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinna być większa niż zalecana dawka dla dorosłych (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę).

Zalecana dawka produktu Darunavir Zentiva , tabletki i rytonawiru 3 dla dzieci i młodzieży

(od 3 do 17 lat), u których stosowano wcześniej terapie przeciwretrowirusową

Masa ciała (kg)

Dawka (raz na dobę z jedzeniem)

Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem)

> 15 kg do < 30 kg

600 mg produktu Darunavir Zentiva ze 100 mg rytonawiru raz na dobę

375 mg produktu Darunavir Zentiva z 50 mg rytonawiru dwa raz na dobę

> 30 kg do < 40 kg

675 mg produktu Darunavir Zentiva ze 100 mg rytonawiru raz na dobę

450 mg produktu Darunavir Zentiva z 60 mg rytonawiru dwa raz na dobę

> 40 kg

800 mg produktu Darunavir Zentiva ze 100 mg rytonawiru raz na dobę

600 mg produktu Darunavir Zentiva ze 100 mg rytonawiru dwa raz na dobę

a   rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml.

W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się zastosowanie schematu Darunavir Zentiva z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Zentiva z rytonawirem dwa razy na dobę.

Dotyczy jedynie produktu leczniczego Darunavir Zentiva o mocy 75 mg i 150 mg, tabletki powlekane:

W przypadku, gdy istnieje możliwość wystąpienia nadwrażliwości na określone substancje barwi ące w celu osiągnięcia zaleconej dawki darunawiru wskazane jest zastosowanie tabletek jedynie o mocy 75 mg i 150 mg, lub zawiesiny doustnej 100 mg/ml.

Pominięcie dawki

W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Zentiva i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Zentiva i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ilość danych dotycz ących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Zentiva należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Zentiva u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotycz ących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycj ę na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Zentiva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz CHPL : punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva z rytonawirem u dzieci o masie ciała mniejszej niż

15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz CHPL : punkt 5.1). Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz CHPL : punkty 4.4 oraz 5.3).

Podawanie produktu Darunavir Zentiva w dawce 800 mg raz na dobę u wcześniej nieleczonej młodzieży w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg skutkuje ekspozycjami na darunawir w takim zakresie terapeutycznym, jak u dorosłych otrzymuj ących Darunavir Zentiva w dawce 800 mg raz na dobę. Ponieważ produkt Darunavir Zentiva do stosowania raz na dobę został również zatwierdzony u wcześniej leczonych dorosłych bez mutacji towarzysz ących oporności na darunawir (DRV-RAM)*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 x 10 6 /l, to samo wskazanie do stosowania produktu Darunavir Zentiva do stosowania raz na dobę dotyczy wcześniej leczonych dzieci w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz CHPL : punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podawania

Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Zentiva z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycj ę na darunawir (patrz CHPL : punkty 4.4, 4.5 i 5.2).


Darunavir Zentiva – jakie środki ostrożności należy zachować?

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej . W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce w celu poprawy jego właściwości farmakokinetycznych (patrz CHPL : punkt 5.2).

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w CHPL w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru i nie jest zalecane.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną a Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną a1 (patrz CHPL : punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować schematu Darunavir Zentiva w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji towarzysz ących oporności na darunawir (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz CHPL : punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen , OBR) niż > 2 NRTI . Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz CHPL : punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz CHPL : punkty 4.2 oraz 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmuj ących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycj ę na darunawir (patrz CHPL : punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne informacje dotycz ące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniej ące , lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych (N=3063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms , wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru z rytonawirem jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować, ale nie są ograniczone do m.in. ciężkiej wysypki lub wysypki z towarzyszącą gorączką, ogólnego złego samopoczucia, zmęczenia, bóli mięśni lub stawów, pęcherzy, zmian patologicznych w jamie ustnej, zapalenia spojówek, zapalenia wątroby i (lub) eozynofilii.

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymuj ących schematy zawieraj ące darunawir z raltegrawirem w porównaniu do pacjentów otrzymuj ących darunawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz CHPL : punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby) podczas stosowania darunawiru . W trakcie programu badań klinicznych (N=3063) u 0,5% pacjentów otrzymuj ących terapię przeciwretrowirusową skojarzoną z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmuj ące ciężkie i potencjalnie zagrażaj ące życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem z rytonawirem , u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli zwiększone aktywności transaminaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniej ących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosuj ących darunawir z rytonawirem , należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz CHPL : punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest usunięcie ich znacznych ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonuj ących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycj ą na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyż szony wskaźnik masy ciała - BMI ). Pacjentów należy poinformować, żeby zwrócili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej . Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii ). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz CHPL : punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa terapii. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz CHPL : punkt 4.5.

Skojarzenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmm darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem , należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. patrz CHPL : Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Zeniva o mocy 75 mg, 150 mg lub 600 mg, tabletki (patrz CHPL : punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażaj ących życiu i prowadz ących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp; patrz CHPL : punkt 4.3 i 4.5).

Dotyczy jedynie produktu Darunavir Zentiva , 600 mg, tabletki powlekane:

Tabletki powlekane produktu Darunavir Zentiva zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcję alergiczną.


Przyjmowanie Darunavir Zentiva w czasie ciąży

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej . W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce w celu poprawy jego właściwości farmakokinetycznych (patrz CHPL : punkt 5.2).

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w CHPL w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru i nie jest zalecane.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną a Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną a1 (patrz CHPL : punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować schematu Darunavir Zentiva w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji towarzysz ących oporności na darunawir (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz CHPL : punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen , OBR) niż > 2 NRTI . Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz CHPL : punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz CHPL : punkty 4.2 oraz 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmuj ących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycj ę na darunawir (patrz CHPL : punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne informacje dotycz ące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniej ące , lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych (N=3063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms , wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru z rytonawirem jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować, ale nie są ograniczone do m.in. ciężkiej wysypki lub wysypki z towarzyszącą gorączką, ogólnego złego samopoczucia, zmęczenia, bóli mięśni lub stawów, pęcherzy, zmian patologicznych w jamie ustnej, zapalenia spojówek, zapalenia wątroby i (lub) eozynofilii.

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymuj ących schematy zawieraj ące darunawir z raltegrawirem w porównaniu do pacjentów otrzymuj ących darunawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz CHPL : punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby) podczas stosowania darunawiru . W trakcie programu badań klinicznych (N=3063) u 0,5% pacjentów otrzymuj ących terapię przeciwretrowirusową skojarzoną z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmuj ące ciężkie i potencjalnie zagrażaj ące życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem z rytonawirem , u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli zwiększone aktywności transaminaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniej ących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosuj ących darunawir z rytonawirem , należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz CHPL : punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest usunięcie ich znacznych ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonuj ących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycj ą na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyż szony wskaźnik masy ciała - BMI ). Pacjentów należy poinformować, żeby zwrócili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej . Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii ). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz CHPL : punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa terapii. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz CHPL : punkt 4.5.

Skojarzenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmm darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem , należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. patrz CHPL : Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Zeniva o mocy 75 mg, 150 mg lub 600 mg, tabletki (patrz CHPL : punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażaj ących życiu i prowadz ących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp; patrz CHPL : punkt 4.3 i 4.5).

Dotyczy jedynie produktu Darunavir Zentiva , 600 mg, tabletki powlekane:

Tabletki powlekane produktu Darunavir Zentiva zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcję alergiczną.


Darunavir Zentiva - interakcje

Badania dotycz ące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem i jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.

Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmuj ących produkty lecznicze, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i dla których zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażaj ących życiu zdarzeń niepożądanych (wąski indeks terapeutyczny) (patrz CHPL : punkt 4.3).

Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegaj ące na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir . Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który zwiększa jego właściwości farmakokinetyczne (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem , co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru . Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid , propafenon , metoprolol ) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna ) i CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel , rozyglitazon , repaglinid ) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylan dabigatranu , digoksyna, statyny i bozentan ; patrz CHPL : tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze wpływaj ące na ekspozycj ę na darunawir z rytonawirem

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukuj ących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru , co skutkuje zmniejszeniem stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np.: ryfampicyna , dziurawiec zwyczajny, lopinawir ).

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru , co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np.: indynawir , związki azolowe do stosowania ogólnoustrojowego, takie jak ketokonazol i klotrymazol ). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej.

Tabela interakcji

Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej (ND - nie badano). Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie poniżej (j) lub powyżej (!) zakresu 80-125%.

Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli #) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz CHPL : punkt 4.2 „Dawkowanie"). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI

Produkty lecznicze według Interakcja grup terapeutycznych Średnia geometryczna zmiany (%) LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIW HIV

Inhibitory transferu łańcucha integrazy

Zalecenia dotycz ące jednoczesnego stosowania

Dolutegrawir

dolutegrawir AUC j 22% dolutegrawir C24h j 38% dolutegrawir C max j 11% darunawir

* Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi

Skojarzone podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.

Elwitegrawir

elwitegrawir AUC ^ elwitegrawir Cmm ^

elwitegrawir C max ^^ darunawir AUC ^ darunawir Cmm j 17% darunawir C max ^^

Jeśli darunawir jest

stosowany z małą dawką rytonawiru (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z elwitegrawirem , dawka elwitegrawiru powinna wynosić 150 mg raz na dobę.

Nie ustalono farmakokinetyki ani zaleceń dawkowania dla darunawiru w innych dawkach, lub elwitegrawiru z kobicystatem . Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania elwitegrawiru i darunawiru z małą dawką rytonawiru w innych dawkach niż 600 mg ze100 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się  jednoczesnego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i elwitegrawirem w obecności kobicystatu.

Raltegrawir

Wyniki niektórych badań wskazują że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.

Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie

wydaje się być klinicznie istotny. Darunawir stosowany w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru i raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy ( NRTI )

Dydanozyna 400 mg raz na dobę

dydanozyna AUC j 9% dydanozyna Cmin ND dydanozyna Cmax j 16% darunawir AUC ^ darunawir Cmin ^ darunawir Cmax ^

Darunawir stosowany w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru i dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę

podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana

1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu darunawiru z rytonawirem , które przyjmuje się podczas posiłku.

Tenofowir dyzoproksyl fumaran

300 mg raz na dobę

tenofowir AUC ! 22% tenofowir Cmm ! 37% tenofowir Cmax ! 24%

# darunawir AUC ! 21%

# darunawir Cmin ! 24% # darunawir Cmax ! 16%

(t tenofowiru na skutek transportu

MDR-1 do kanalików nerkowych)

Jeśli darunawir stosowany w skojarzeniu z małą dawką

rytonawiru podaje się łącznie z tenofowirem , może być wskazane monitorowanie czynności nerek zwłaszcza u pacjentów ze

współistniejącą chorobą układową

lub chorobą nerek, czy też jeśli

pacjenci przyjmują leki uszkadzaj ące nerki.

Abakawir

Emtrycytabina

Lamiwudyna

Stawudyna

Zydowudyna

Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI , jak zydowudyna , emtrycytabina , stawudyna , lamiwudyna , które głównie

podlegają wydalaniu drogą nerekową, oraz abakawir , w którego metabolizmie nie bierze udział CYP450, nie oczekuje

się interakcji pomiędzy darunawirem stosowanym w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru a innymi lekami z grupy NRTI .

Darunawir stosowany w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy ( NNRTI )

Efawirenz

600 mg raz na dobę

efawirenz AUC t 21% efawirenz Cmin t 17% efawirenz Cmax t 15% # darunawir AUC j 13%

# darunawir Cmin j 31% # darunawir Cmax j 15%

(t efawirenz na skutek hamowania

CYP3A)

(j darunawir na skutek indukowania

CYP3A)

Może być wskazane kliniczne monitorowanie centralnego układu nerwowego odnośnie toksycznego wpływu efawirenzu , które związane

jest ze zwiększoną ekspozycj ą na

działanie efawirenzu przy skojarzonym podawaniu darunawiru z małymi dawkami rytonawiru .

Efawirenz podawany w skojarzeniu ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem

minimalnym Cmin darunawiru . Jeśli

zaistnieje potrzeba zastosowania

efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem , należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze

100 mg dwa razy na dobę (patrz CHPL : punkt 4.4).

Etrawiryna

100 mg dwa razy na dobę

etrawiryna AUC i 37% etrawiryna Cmm i 49% etrawiryna Cmax i 32% darunawir AUC t 15% darunawir Cmin ^ darunawir Cmax ^

Darunawir stosowany w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.

Newirapina

200 mg dwa razy na dobę

newirapina AUC t 27% newirapina Cmm t 47% newirapina Cmax t 18%

#stężenia darunawiru były zgodne z dawniejszymi danymi

(t newirapiny na skutek hamowania

CYP3A)

Darunawir stosowany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki.

Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę

rylpiwiryna AUC t 130% rylpiwiryna Cmin t 178% rylpiwiryna Cmax t 79% darunawir AUC ^ darunawir Cmin i 11% darunawir Cmax ^

Darunawir stosowany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki.

Inhibitory proteazy HIV (PI) -bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru f

Atazanawir

300 mg raz na dobę

atazanawir AUC ^ atazanawir Cmin t 52% atazanawir Cmax i 11% # darunawir AUC ^

# darunawir Cmin ^ # darunawir Cmax ^

Atazanawir : porównanie 300 mg atazanawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę vs . 300 mg atazanawiru raz na dobę w skojarzeniu z 400 mg darunawiru ze

100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir : porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs . 400 mg darunawiru ze

100 mg rytonawiru dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę.

Darunawir stosowany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki.

Indynawir

800 mg dwa razy na dobę

indynawir AUC t 23% indynawir Cmm t 125% indynawir Cmax ^ # darunawir AUC t 24%

# darunawir Cmin t 44% # darunawir Cmax t 11%

Indynawir : porównanie 800 mg indynawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs . 800 mg indynawiru z 400 mg darunawiru i ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir : porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs . 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru w skojarzeniu z 800 mg indynawirem dwa razy na dobę.

Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru

podaje się jednocześnie z indynawirem , w przypadku

pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki dla indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.

Sakwinawir

1000 mg dwa razy na dobę

# darunawir AUC i 26%

# darunawir Cmin i 42%

# darunawir Cmax i 17% sakwinawir AUC i 6% sakwinawir Cmin i 18% sakwinawir Cmax i 6%

Sakwinawir : porównanie 1000 mg sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs .1000 mg sakwinawiru z 400 mg darunawiru i ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir : porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs . 400 mg darunawiru ze

100 mg rytonawiru w skojarzeniu z 1000 mg sakwinawiru dwa razy na dobę.

Nie zaleca się stosowania darunawiru w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i sakwinawirem .

Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiruf

Lopinawir z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę

Lopinawir z rytonawirem 533 mg ze 133,3 mg dwa razy na dobę

lopinawir AUC t 9% lopinawir Cmin t 23% lopinawir Cmax i 2% darunawir AUC i 38%! darunawir Cmin i 51%! darunawir Cmax i 21%! lopinawir AUC ^ lopinawir Cmin t 13% lopinawir Cmax t 11% darunawir AUC i 41% darunawir Cmin i 55% darunawir Cmax i 21%

!w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek

Na skutek spadku ekspozycji na darunawir o 40% ( AUC ), ustalenie odpowiedniej dawki dla tego

skojarzenia było niemożliwe. Dlatego stosowanie darunawiru w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i produktem złożonym lopinawir z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

ANTAGONIŚCI CCR5

Marawirok

150 mg dwa razy na dobę

marawirok AUC t 305% marawirok C min ND marawirok C max t 129% stężenia darunawiru , rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami.

Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas stosowania w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru .

ANTAGONIŚCI RECEPTORA ai-ADRENERGICZNEGO

Alfuzosyna

Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że darunawir będzie

zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A)

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

LEKI ZNIECZULAJ ĄCE

Alfentanyl

Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale CYP3 A i dlatego może być hamowany przez darunawir stosowany w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru .

Jednoczesne stosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru może wymagać zmniejszenia dawki

alfentanylu i obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej.

LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/ PRZECIWARYTMICZNE

Dyzopiramid ,

Flekainid ,

Meksyletyna ,

Propafenon ,

Amiodaron ,

Beprydyl ,

Dronedaron ,

Lidokaina (podawana ogólnie),

Chinidyna,

Ranolazyna ,

Nie badano. Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych . (hamowanie

CYP3A i (lub) CYP2D6)

Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie

terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych , gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.

Jednoczesne podawanie amiodaronu , beprydylu , dronedaronu , lidokainy (podawanej ogólnie), chinidyny lub ranolazyny i darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Digoksyna

0,4 mg dawka pojedyncza

digoksyna AUC t 61% digoksyna Cmin ND digoksyna Cmax t 29%

( tdigoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny-P)

Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce w przypadku

pacjentów stosuj ących terapię darunawirem z rytonawirem . Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu

klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta.

ANTYBIOTYKI

Klarytromycyna

500 mg dwa razy na dobę

klarytromycyna AUC t 57% klarytromycyna C min t 174% klarytromycyna Cmax t 26%

# darunawir AUC i 13%

# darunawir Cmin t 1%

# darunawir Cmax  i 17%

Stężenia 14-OH- klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w skojarzeniu z darunawirem i

rytonawirem .

(t klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i (lub) prawdopodobnie glikoproteiny- P)

Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

Apiksaban ,

Etaksylan dabigatranu ,

Rywaroksaban ,

Nie badano. Jednoczesne podawanie darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać

stężenia leków przeciwzakrzepowych

(hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny-P).

Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z rytonawirem

w małej dawce i tych leków przeciwzakrzepowych.

Warfaryna

Nie badano. Skojarzone podawanie Darunawiru z rytonawirem w małej dawce może wpływać na stężenie warfaryny .

Zaleca się monitorowanie międzynarodowego

znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego przyjmowania warfaryny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.

LEKI PRZECIWPADACZKOWE

Fenobarbital,

Fenytoina

Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina zmniejszają

stężenie darunawiru .

(indukcja enzymów CYP450)

Darunawiru w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami.

Karbamazepina

200 mg dwa razy na dobę

karbamazepina AUC t 45% karbamazepina C min t 54% karbamazepina C max t 43% darunawir AUC ^ darunawir C min i 15% darunawir C max ^

Nie zaleca się zmiany dawki dla darunawiru z rytonawirem . Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru z

rytonawirem i z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny . Należy

monitorować stężenie

karbamazepiny i dostosować jej

dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla karbamazepiny może zmniejszyć się o 25% do 50% w obecności darunawiru z rytonawirem .

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Paroksetyna

20 mg dwa razy na dobę

Sertralina

50 mg raz na dobę

paroksetyna AUC i 39% paroksetyna C min i 37% paroksetyna C max i 36%

# darunawir AUC ^

# darunawir C min ^ # darunawir C max ^ sertralina AUC i 49% sertralina Cmin i 49%

sertralina Cmax i 44% # darunawir AUC ^ # darunawir C min i 6% darunawir C max ^

Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w skojarzeniu z darunawirem z rytonawirem w małej dawce zaleca się dobierane dawki

leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego.

Ponadto, pacjentów przyjmuj ących stałą dawkę tych leków

przeciwdepresyjnych, którzy

rozpoczynaj ą leczenie darunawirem z rytonawirem w małej dawce należy monitorować klinicznie pod względem odpowiedzi przeciwdepresyjnej.

Amitryptylina ,

Dezypramina ,

Imipramina ,

Nortryptylina ,

Trazodon

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać stężenia tych leków

przeciwdepresyjnych

(hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z darunawirem z rytonawirem

w małej dawce zaleca się obserwacj ę

kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Worykonazol

Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. (indukcja enzymów CYP450 przez rytonawir )

Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru , chyba, że zastosowanie

worykonazolu jest uzasadnione w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Ketokonazol

200 mg dwa razy na dobę

ketokonazol AUC t 212% ketokonazol C min t 868% ketokonazol Cmax t 111%

# darunawir AUC t 42%

# darunawir C t 73%

# darunawir C t 21%

(hamowanie CYP3A)

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli

wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka

ketokonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.

Pozakonazol

Nie badano. Darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych

w osoczu (hamowanie P-gp) i pozakonazol może zwiększać stężenie

darunawiru .

(hamowanie CYP3A)

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.

Itrakonazol

Nie badano. Skojarzone przyjmowanie itrakonazolu i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru . Jednocześnie stężenie itrakonazolu w osoczu może być zwiększone przez darunawir przyjmowany w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach. (hamowanie CYP3A)

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli wymagane jest jednoczesne

stosowanie, dobowa dawka

itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.

Klotrymazol

Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru .

darunawir AUC24h t 33%

(na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej).

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne, jeśli skojarzone podawanie klotrymazolu jest wymagane.

LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ

Kolchicyna

Nie badano.

Skojarzone podawanie kolchicyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może zwiększyć narażenie na kolchicynę.

Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową

czynnością nerek lub wątroby, jeśli

konieczne jest zastosowanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru .

Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie należy podawać kolchicyny w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru (patrz CHPL : punkt 4.4).

LEKI PRZECIWMALARYCZNE

Artemeter z lumefantryną

80 mg z 480 mg,

6 dawek w godzinie: 0., 8., 24., 36., 48., i 60.

artemeter AUC i 16% artemeter C mm ^ artemeter C max i 18% dihydroartemizynina AUC i 18% dihydroartemizynina C min ^ dihydroartemizynina C max i 18% lumefantryna AUC t 175% lumefantryna Cmin t 126% lumefantryna C max t 65% darunawir AUC ^ darunawir C min i 13% darunawir C max ^

Skojarzone podawanie darunawiru i artemeteru z lumefantryną nie wymaga dostosowania dawki;

jednakże z powodu zwiększenia

narażenia na lumefantrynę należy zachować ostrożność podczas

jednoczesnego stosowania tych produktów.

LEKI STOSOWANE W LECZENIU ZAKAZENIA PRĄTKAMI

Ryfampicyna ,

Ryfapentyna

Nie badano.

Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że

powoduj ą znaczny spadek stężenia

inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz

brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji,

poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru obserwowano wysoką częstość

występowania reakcji ze strony wątroby przy stosowaniu ryfampicyny .

Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z małymi

dawkami rytonawiru i ryfapentyny .

Skojarzone podawanie ryfampicyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Ryfabutyna

150 mg jeden raz co drugą dobę

ryfabutyna AUC ** t 55% ryfabutyna Cmin ** t ND ryfabutyna Cmax ** ^ darunawir AUC t 53% darunawir Cmin t 68% darunawir C max t 39%

**suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-0deacetyl- metabolit)

Badanie dotycz ące interakcji przedstawiło porównanie dziennej

ogólnej ekspozycji na działanie ryfabutyny w leczeniu z zastosowaniem samej ryfabutyny w dawce 300 mg jeden

raz na dobę i w dawce 150 mg jeden raz co drugą dobę, przyjmowanej

w skojarzeniu z 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę, gdzie wykazano 10-krotnie zwiększoną ekspozycj ą na działanie aktywnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny. Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło 1,6krotnie, podczas gdy Cmax było porównywalne. Wyniki w odniesieniu do dawki 150 mg jeden raz na dobę

wskazują na brak dawki referencyjnej.

( Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem dla CYP3A.) Wzrost

ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru został zaobserwowany przy skoj arzonym przyj mowaniu darunawiru stosowanym z 100 mg rytonawiru i

ryfabutyny (150 mg jeden raz co drugą dobę).

Zmniej szenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmuj ących

to skojarzenie.

W przypadkach dotycz ących bezpieczeństwa, należy rozważyć

dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny . Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy

u nosicieli wirusa HIV.

Na podstawie profilu bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem , wzrost ekspozycji na działanie darunawiru w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawiru z

rytonawirem . Opierając się na danych pochodz ących z modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymuj ących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę.

LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE

Dasatynib , Nilotynib , Winblastyna ,

Winkrystyna

Nie badano. Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A)

Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane

w skojarzeniu z darunawirem z małą

dawką rytonawiru , co może

skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzysz ących tym produktom leczniczym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym

stosowaniu jednego z tych leków

przeciwnowotworowych z darunawirem z małą dawką rytonawiru .

Ewerolimus

 

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i darunawiru z małą dawką rytonawiru .

LEKI PRZECIWPŁYTKOWE

Tikagrelor

Nie badano.

Jednoczesne podawanie darunawiru wzmocnionego rytonawirem w małej dawce z tikagrelorem może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor .

Jednoczesne stosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i z tikagrelorem jest

przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.2).

Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych na które nie wpływa hamowanie CYP lub indukcja (np. prasugrel ).

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI

Kwetiapina

Oczekuje się zwiększenia stężeń leków przeciwpsychotycznych/neuroleptyków z powodu hamowania CYP3A przez darunawir .

Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny . Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz CHPL : punkt 4.3).

Rysperydon ,

Tiorydazyna

Lurazydon

Pimozyd ,

Sertindol

Nie badano.

Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu.

(hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub)

P-gp)

Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas

jednoczesnego stosowania z darunawirem z małą dawką rytonawiru .

Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i lurazydonu , pimozydu lub sertindolu

jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

ANTAGONIŚCI RECEPTOROW BETA-ADRENERGICZNYCH

Karwedilol ,

Metoprolol ,

Tymolol

Nie badano.

Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych

w osoczu.

(hamowanie CYP2D6)

Zaleca się obserwacj ę kliniczną, gdy darunawir jest stosowany

jednocześnie z antagonistami

receptorów beta- adrenergicznych. Zaleca się rozważenie zmniejszenia ich dawki.

ANTAGONIŚCI KANAŁOW WAPNIOWYCH

Amlodypina ,

Diltiazem ,

Felodypina ,

Nikardypina ,

Nifedypina , Werapamil

Nie badano.

Oczekuje się, że darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów

kanałów wapniowych w osoczu.

(hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)

Zaleca się monitorowanie kliniczne terapeutycznych działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru .

KORTYKOSTEROIDY

Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym

betametazon , budezonid , flutikazon , mometazon , prednizon , triamcynolon )

Flutikazon : w badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym

propionianem flutikazonu 50 ^g (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie

propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany we wziewie zadziała

jeszcze silniej. Zaobserwowano, że

kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacj entó w przyj muj ących j ednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub we wziewie , wywołują zespół Cushinga

i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu.

Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu z darunawirem z rytonawirem w małej dawce, co może

zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy.

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i kortykosteroidów

metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutikazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych ) może zwiększać ryzyko układowych

działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania

czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają

ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo , szczególnie przy długotrwałej terapii.

Deksametazon (ogólnie)

Nie badano.

Oczekuje się, że deksametazon zmniej szy stężenie darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A)

Przy skojarzonym stosowaniu deksametazonu ogólnie z darunawirem przyj mowanym z rytonawirem w małych dawkach, zaleca się zachowanie ostrożności.

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY

Bozentan

Nie badano.

Skojarzone podawanie bozentanu i darunawiru stosowanego z rytonawirem w małych dawkach, może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu .

Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach.

LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁĄJ ĄCE BEZPOŚREDNIO NA WIRUSA ZAPALENIA

WĄTROBY TYPU C (HCV)

Inhibitory proteazy NS3-4A

Elbaswir z grazoprewirem

Darunawir stosowany z rytonawirem w małej dawce może zwiększać ekspozycj ę na grazoprewir .

(hamowanie CYP3A i OATP1B)

Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Telaprewir

750 mg co 8 godzin

telaprewir AUC i 35% telaprewir Cmin i 32%

telaprewir C max i 36% darunawir AUC 12h i 40% darunawir Cmin i 42% darunawir C max i 40%

Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i telaprewiru .

Boceprewir

800 mg trzy razy na dobę

boceprewir AUC i 32% boceprewir Cmin i 35% boceprewir Cmax i 25% darunawir AUC i 44% darunawir Cmin i 59% darunawir Cmax i 36%

Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i boceprewiru .

Symeprewir

symeprewir AUC t 159% symeprewir C min t 358% symeprewir C max t 79% darunawir AUC t 18% darunawir C min t 31% darunawir C max ^

Dawka symeprewiru w tym badaniu interakcji wyniosła 50 mg podczas

jednoczesnego stosowania z

darunawirem i rytonawirem , w porównaniu z dawką 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem .

Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i symeprewirem .

ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE

Ziele dziurawca

( Hypericum perforatum )

Nie badano.

Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu. (indukcja CYP450)

Nie wolno przyjmować darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach z produktami zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) (patrz CHPL : punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir ) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Indukuj ący wpływ dziurawca może utrzymywać się

przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia.

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A

Lowastatyna , Symwastatyna

Nie badano.

Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach.

(hamowanie CYP3A)

Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może

uszkadzać mięśnie, prowadząc do

rozpadu mięśni poprzecznieprążkowanych . Z tego powodu, skojarzone stosowanie darunawiru

przyjmowanego z rytonawirem w małych dawkach z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Atorwastatyna 10 mg raz na dobę

atorwastatyna AUC t 3-4 krotnie atorwastatyna C min t ~5,5-10 krotnie atorwastatyna C max t ~2 krotnie

# darunawir

Jeśli skojarzone stosowanie atorwastatyny z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny . Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej.

Prawastatyna

40 mg pojedyncza dawka

prawastatyna AUC t 81%* prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax t 63%

*aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania

Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru , zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki,

aż do osiągnięcia pożądanego skutku

klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.

Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę

rozuwastatyna AUC t 48%* rozuwastatyna C max t 144%*

* na podstawie opublikowanych danych

Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru , zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku

klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2

Ranitydyna

150 mg dwa razy na dobę

# darunawir AUC ^

# darunawir Cmin ^

# darunawir Cmax ^

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i antagonistami receptora H 2 nie wymaga dostosowania dawki.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Cyklosporyna ,

Syrolimus ,

Takrolimus

Ewerolimus

Nie badano.

Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru . (hamowanie CYP3A)

Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się

je jednocześnie.

Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i ewerolimusem .

AGONIŚCI RECEPTOROW BETA STOSOWANE WZIEWNIE

Salmeterol

Nie badano.

Skojarzone podawanie salmeterolu i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu .

Nie zaleca się podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru w

skojarzeniu z salmeterolem . To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowonaczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu , w tym wydłużeniem odstępu QT ,

kołataniem serca i tachykardią zatokową.

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBOLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDOW

Metadon

dawkowanie indywidualne

w zakresie od 55 mg do

150 mg raz na dobę

R(-) metadon AUC | 16%

R(-) metadon Cmin 1 15%

R(-) metadon Cmax 1 24%

Skojarzone podawanie darunawiru z rytonawirem i z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może być

konieczne zwiększenie dawki

metadonu, ponieważ rytonawir nasila metabolizm metadonu. W związku z

tym, zaleca się stosowanie

monitorowania klinicznego, aby w razie konieczności dostosować

prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta.

Buprenorfina z naloksonem 8/2 mg-16/4 mg jeden raz na dobę

buprenorfina AUC j 11% buprenorfina C min ^ buprenorfina C max j 8%

norbuprenorfina AUC t 46% norbuprenorfina C min t 71% norbuprenorfina C max t 36% nalokson AUC ^ nalokson Cmin ND nalokson C max ^

Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny . Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania z darunawirem i z

rytonawirem , lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami.

ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJ ĄCE ESTROGENY

Etynyloestradiol

Noretyndron

35 ^g/1 mg raz na dobę

etynyloestradiol AUC i 44% etynyloestradiol Cmin i 62% etynyloestradiol C max i 32% noretyndron AUC i 14% noretyndron C min i 30% noretyndron C max ^

Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne

zawieraj ące estrogen w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru .

Pacjentki stosuj ące hormonalną terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 ( PDE -5)

Leczenie zaburzeń erekcji

Awanafil ,

Syldenafil ,

Tadalafil ,

Wardenafil

W badaniu dotyczącym interakcji #, zaobserwowano, że ogólne narażenie na działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki

100 mg samego syldenafilu , jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru .

Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małą dawką

rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych

inhibitorów PDE -5 w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem przyj mowanym z małymi dawkami rytonawiru . Jeśli wskazane jest, aby darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru stosować

jednocześnie z syldenafilem ,

wardenafilem lub tadalafilem ,

zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny.

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil ,

Tadalafil

Nie badano.

Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu .

Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w

skojarzeniu z darunawirem stosowanym z małymi dawkami

rytonawiru . Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia

widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego

nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawirujest

przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3). Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu

tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru .

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

Omeprazol

20 mg raz na dobę

# darunawir AUC ^

# darunawir Cmin ^ # darunawir Cmax ^

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki.

LEKI SEDATYWNE/NASENNE

Buspiron ,

Klorazepat ,

Diazepam,

Estazolam ,

Flurazepam ,

Zoldipem ,

Midazolam

Nie badano.

Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3 A. Jednoczesne podawanie z darunawirem i z rytonawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków.

W oparciu o badania dotycz ące innych inhibitorów CYP3A oczekuje się, że

stężenie midazolamu w osoczu będzie

znacznie większe, jeśli midazolam

w postaci doustnej podany zostanie w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru .

Jeśli postać parenteralna midazolamu jest podawana z darunawirem w skojarzeniu

z małą dawką rytonawiru może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny. Dane

dotycz ące jednoczesnego stosowania

parenteralnej postaci midazolamu z

innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

Zaleca się obserwacj ę kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i należy

rozważyć mniejsze ich dawki. Stosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i triazolamemjest przeciwwskazane

Stosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i midazolamem podawanym doustnie jest

przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3);

natomiast należy zachować

szczególną ostrożność przy skojarzonym stosowaniu darunawiru

z mała dawką rytonawiru i midazolamu podawanego

pozajelitowo.

Jeśli darunawir z małą dawką rytonawiru jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać

się tylko na oddziałach intensywnej

terapii bądź w podobnych miej scach , które zapewniają monitorowanie

kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej

sedacji . Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu ,

szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu .

ł

 Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos) amprenawir , nelfinawir i typranawir ) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana.


Czy Darunavir Zentiva wpływa na prowadzenie pojazdów ?

Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz CHPL : punkt 4.8).


Darunavir Zentiva - przedawkowanie

Doświadczenia dotycz ące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru . Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli jest to wskazane, należy usunąć niewchłoniętą substancję czynną przez wywołanie wymiotów.

Podanie węgla aktywnego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

Substancja czynna:
Darunavirum
Dawka:
600 mg
Postać:
tabletki powlekane
Działanie:
Wewnętrzne
Podmiot odpowiedzialny:
ZENTIVA K.S.
Grupy:
Leki przeciwwirusowe
Typ produktu i informacja o imporcie dla leków:
Lek, Gotowy, Lek w Polsce
Dostępność:
Apteki szpitalne, Apteki otwarte
Podawanie:
Doustnie
Wydawanie:
Rp zastrzeż.
Rejestracja:
Decyzja o dopuszczeniu (leki)
Opakowanie handlowe:
60 tabl.

Podobne produkty z tą samą substancją czynną

Darunavir Mylan interakcje ulotka tabletki powlekane 800 mg
tabletki powlekane | 800 mg | 30 tabl.
lek na receptę (Rp zastrzeż.)
Trudno dostępny w aptekach

Interakcje Darunavir Zentiva z innymi lekami

Ten lek zażywany jednocześnie z innymi lekami może mieć negatywny wpływ na twoje zdrowie.

Interakcje Darunavir Zentiva z żywnością

Nie posiadamy informacji wskazujących, aby podczas zażywania tego leku należało unikać jakichkolwiek produktów żywnościowych.

Najczęściej zadawane pytania dotyczące Darunavir Zentiva tabletki powlekane | 600 mg | 60 tabl.

Ile kosztuje Darunavir Zentiva?

Cena Darunavir Zentiva może się różnić w zależności od apteki, regionu, co wynika z indywidualnej polityki cenowej poszczególnych aptek.

Czy Darunavir Zentiva jest refundowany?

Darunavir Zentiva nie jest refundowany. Jest to preparat, którego koszt pacjent pokrywa w całości, niezależnie od wskazań medycznych czy uprawnień.

Czy Darunavir Zentiva jest na receptę?

Darunavir Zentiva jest na receptę. Preparat może być wydany wyłącznie z przepisu lekarza ze względu na swoje działanie, możliwe skutki uboczne. Stosowanie takich preparatów wymaga nadzoru lekarskiego.

Czy Darunavir Zentiva ma zamiennik bez recepty?

Dla Darunavir Zentiva nie ma zamienników bez recepty. Warto skonsultować się z farmaceutą, by dobrać odpowiedni preparat.

Czy Darunavir Zentiva ma odpowiednik bez recepty?

Dla Darunavir Zentiva nie ma odpowiedników bez recepty. Warto skonsultować się z farmaceutą, by dobrać odpowiedni preparat.

Czy leki zawierające Darunavirum są dostępne bez recepty?

Leki zawierające Darunavirum nie są dostępne bez recepty. Przed wyborem warto skonsultować się z farmaceutą.

Najnowsze pytania pacjentów dotyczące Darunavir Zentiva


Wybierz interesujące Cię informacje: