NEVIRAPINE ACCORD

Każda tabletka zawiera 200 mg newirapiny (w postaci newirapiny bezwodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancje czynną lub na kt órąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u kt órych na stałe przerwano podawanie produktu z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzysz ącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku działania newirapiny .

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha ) lub pacjenci, u kt órych wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy, dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5-krotna wartość górnej granicy normy.

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u kt órych wartość AspAT lub AlAT podczas leczenia newirapiną przekraczała 5-krotnie górną granicę normy i u kt órych wystąpił nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu newirapiny (patrz CHPL : punkt 4.4).

Podawanie jednocześnie z ziołowymi preparatami zawieraj ącymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu i osłabienia jej działania klinicznego (patrz CHPL : punkt 4.5).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu Nevirapine Accord, występuj ącymi we wszystkich badaniach klinicznych, były: wysypka, reakcje alergiczne, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, gorączka, ból głowy i bóle mięśni.

Doświadczenia w stosowaniu newirapiny po jej dopuszczeniu do obrotu wykazały, że do najcięższych objawów niepożądanych należą zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ciężkie zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, charakteryzuj ące się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływ na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny wymagający ścisłej kontroli (patrz CHPL : punkt 4.4).

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Zanotowano następuj ące działania niepożądane, kt óre mogą być związane ze stosowaniem newirapiny . Częstość ich występowania oszacowano na podstawie wyników badań klinicznych dla przypadków uznanych za powiązane z leczeniem newirapiną.

Częstość występowania określa się za pomocą następuj ącej skali: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	granulocytopenia
Niezbyt często	niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka)
Niezbyt często	reakcje anafilaktyczne
Rzadko	reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustroj owymi
Zaburzenia układu nerwowego
Często	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność) (1,9%)
Niezbyt często	żółtaczka
Rzadko	piorunuj ące zapalenie wątroby ( kt óre może zakończyć się zgonem)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypka (12,5%)
Niezbyt często	zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksycznorozpływna naskórka (również zakończona zgonem) (0,2%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	ból stawów, ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	zmęczenie, gorączka
Badania diagnostyczne
Często	nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej ; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy;
	zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia ), zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi
Niezbyt częst	zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi

Opis wybranych działań niepożądanych

W badaniu 1100.1090, z kt órego otrzymano większość zgłoszeń działań niepożądanych (n=28), częstość występowania granulocytopenii u pacjentów przyjmuj ących placebo (3,3%) była większa niż u pacjentów przyjmuj ących newirapinę (2,5%).

Reakcję anafilaktyczną zidentyfikowano w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, lecz nie była ona obserwowana w randomizowanych , kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniaj ących całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną w randomizowanych , kontrolowanych badaniach klinicznych (n=2718).

Zmniejszenie stężenia fosforu we krwi i podwyższone ciśnienie krwi obserwowano w badaniach klinicznych, w kt órych jedocześnie podawano tenofowir i emtrycytabinę.

Parametry metaboliczne

W trakcie terapii przeciwretowirusowej możliwy jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz CHPL : punkt 4.4).

W przypadku zastosowania newirapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zanotowano również następuj ące działania niepożądane zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, małopłytkowość. Te działania niepożądane są najczęściej związane z zastosowaniem innych produktów przeciwretrowirusowych i mogą występować, gdy newirapina jest stosowana razem z innymi lekami; jest jednak mało prawdopodobne, aby działania niepożądane mogły być wywoływane przez newirapinę. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek.

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołuj ące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne ( takiejak choroba Gravesa); zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpocz ęciu leczenia (patrz CHPL : punkt 4.4).

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz CHPL : punkt 4.4).

Skóra i tkanki podskórne

Głównym objawem klinicznym działania toksycznego newirapiny jest wysypka, pojawiająca się u 12,5% pacjentów objętych wielolekowymi programami leczenia w badaniach kontrolowanych.

Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach. Zanotowano przypadki reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka). Wysypki występują jako pojedynczy objaw lub jako reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi charakteryzuj ącymi się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek.

Wśród pacjentów leczonych newirapiną pojawiły się przypadki ciężkich i zagrażaj ących życiu reakcji skórnych w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Opisano przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. Większość ciężkich wysypek pojawiło się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia i kilku pacjentów wymagało hospitalizacji, a jeden interwencji chirurgicznej (patrz CHPL : punkt 4.4).

Wątroba i drogi żółciowe

Najczęściej obserwowane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT , AspAT , GGTP , bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej. Najczęściej pojawiało się bezobjawowo przebiegaj ące zwiększenie aktywności GGTP . Zanotowano przypadki żółtaczki. Wśród pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki zapalenia wątroby (ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność, w tym zgon w przebiegu piorunuj ącego zapalenia wątroby). Najlepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby były podwyższone wartości wyników testów czynnościowych wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, kiedy wymagane jest ścisłe monitorowanie (patrz CHPL : punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Na podstawie badania klinicznego obejmuj ącego 361 dzieci, z kt órych większość otrzymywała leczenie skojarzone z ZDV i (lub) ddl , stwierdzono, że najczęściej występuj ące działania niepożądane związane z przyjmowaniem newirapiny są podobne do występuj ących u pacjentów dorosłych. Granulocytopenia , występuje częściej u dzieci. W otwartym badaniu klinicznym ( ACTG 180) granulocytopenia , oceniona jako związana z produktem leczniczym, występowała u 5/37 (13,5%) pacjentów. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym ( ACTG 245) częstość występowania ciężkiej granulocytopenii związanej z produktem leczniczym wynosiła 5/305 (1,6%).W tej populacji zanotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Stevensa-Johnsona z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Produkt Nevirapine Accord powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Pacjenci w wieku 16 lat i starsi

Zaleca się podawanie jednej tabletki (200 mg) Nevirapine Accord raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania wysypki), następnie należy podać jedną tabletkę (200 mg) dwa razy na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi .

W przypadku, gdy od pominięcia dawki upłynęło nie więcej niż 8 godzin, należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i przyjąć następną o zwykłej porze.

Uwagi dotycz ące dawkowania

U pacjentów, u kt órych w okresie 14-dniowej fazy wstępnej leczenia dawką 200 mg na dobę stwierdzono wysypkę, nie należy zwiększać dawki newirapiny do momentu ustąpienia wysypki.

Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz CHPL : punkt 4.4). Schematu dawkowania produktu 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczaj ącej ekspozycji i oporności.

Pacjenci, kt órzy przerwali stosowanie newirapiny na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej.

Mogą wystąpić objawy toksyczności wymagaj ące przerwania stosowania newirapiny (patrz CHPL : punkt 4.4).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań newirapiny z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymagaj ących dializy, zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg newirapiny po każdej dializie. Pacjenci z Cl _kr > 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz CHPL : punkt 5.2.

Zaburzenia czynności wątroby

Newirapiny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz CHPL : punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Tabletki Nevirapine Accord 200 mg, stosowane zgodnie z opisanym powyżej schematem dawkowania, są odpowiednie do stosowania u starszych dzieci, szczególnie młodzieży, w wieku poniżej 16 lat, o masie ciała większej niż 50 kg lub powierzchni ciała większej niż 1,25 m ² , wyliczonej według wzoru Mostellera . Dla dzieci z tej grupy wiekowej o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub powierzchni ciała mniejszej niż 1,25 m ² należy sprawdzić dostępność zawiesiny doustnej, kt óra może być stosowana w zależności od masy ciała lub powierzchni ciała.

Dzieci w wieku poniżej 3 lat

Dla pacjentów w wieku poniżej 3 lat i wszystkich pozostałych grup wiekowych należy sprawdzić dostępność newirapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, tj. w postaci zawiesiny doustnej.

Sposób podawania

Tabletki należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani przeżuwać. Nevirapine Accord można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Newirapinę należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz CHPL : punkt 5.1).

Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, newirapiny nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego .

Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas kt órego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mog ących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu Stevensa-Johnsona ( SJS ) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6. tygodni leczenia. Jednakże ryzyko jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i należy utrzymać kontrolę w regularnych odstępach czasu. Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (> 250/mm ³ u dorosłych kobiet i > 400/mm ³ u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotycz ących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu > 50 kopii/ml. Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażaj ącej życiu hepatotoksyczności , głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynosz ącym 50 kopii/ml lub więcej, nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm ³ i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm ³ , u kt órych w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami.

W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia. Pacjenci, u kt órych rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego produktu wystąpiły ciężkie reakcje dotycz ące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz CHPL : punkt 4.3).

Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz CHPL : punkt 4.2).

Reakcje skórne

Ciężkie i zagrażaj ące życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6. tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18. tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u kt órego wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, kt órej towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u kt órego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz CHPL : punkt 4.4.

Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

U pacjentów, u kt órych wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotycz ące wątroby zgłaszano występowanie rozpadu mięśni prążkowanych (rabdomioliza).

Jednoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania newirapiny nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną.

Niektóre czynniki ryzyka sprzyjaj ące występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawieraj ącego newirapinę bądź bez newirapiny .

Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadz ącego . Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka.

Należy poinstruować pacjentów, by do momentu ustąpienia zmian skórnych nie zwiększali dawki, jeżeli w pierwszych dwóch tygodniach fazy wstępnej pojawiła się wysypka. Schematu dawkowania newirapiny w dawce 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczaj ącej ekspozycji i oporności.

Wszyscy pacjenci, u kt órych wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, kt órej towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną.

U pacjentów, u kt órych wystąpi wysypka związana ze stosowaniem newirapiny , należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u kt órych parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone ( AspAT lub AlAT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzuj ącej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz CHPL : punkt 4.3).

Reakcje ze strony wątroby

U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażaj ącego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunuj ącym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas kt órego pacjenci wymagaj ą szczególnego nadzoru.

Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia.

Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u kt órych wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby.

Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawieraj ącego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.

Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną u pacjentów uprzednio nieleczonych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotycz ących wątroby. Kobiety były narażone na trzykrotnie większe od mężczyzn ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotycz ących wątroby, często z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci zwykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i wyższą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną są narażeni na wyższe ryzyko objawowych zdarzeń niepożądanych dotycz ących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny .

W retrospektywnej analizie przeważaj ącej liczby pacjentów z wiremią HIV-1 rzędu 50 kopii/ml i wyższą, kobiety z liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 250 komórek/mm ³ narażone były na 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia objawowych zdarzeń niepożądanych dotycz ących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 poniżej 250 komórek/mm ³ (11,0% wobec 0,9%). Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 400 komórek/mm ³ (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 poniżej 400 komórek/mm ³ ). Wspomnianego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (czyli z wiremią poniżej 50 kopii/ml).

Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby są głównym objawem toksycznego działania newirapiny , wymagaj ącym ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mog ących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby.

Kontrola czynności wątroby

Kliniczne testy chemiczne, w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia.

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia.

Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny . Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia.

Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mog ące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości.

Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa lub równa 2,5-krotnej wartości górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u kt órych przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz CHPL : punkt 4.3).

Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastuj ące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria , jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów.

Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny . Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadcz ące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając dawkowanie 200 mg na dobę przez 14 dni, a następnie 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w czynności wątroby nawrócą należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny .

W przypadku stwierdzonego klinicznie zapalenia wątroby charakteryzuj ącego się objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań czynności wątroby (z wyjątkiem GGTP )), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania newirapiny u pacjentów, u kt órych przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną.

Choroba wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność Nevirapine Accord nie zostały ustalone u pacjentów ze znacz ącymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie Newirapine Accord jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha patrz CHPL : punkt 4.3). Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażaj ących życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotycz ącymi zastosowanych produktów leczniczych.

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Pozostałe ostrzeżenia

Profilaktyka po ekspozycji: u osób niezakażonych wirusem HIV, lecz przyjmuj ących wielokrotne dawki Nevirapine Accord w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu. Nie prowadzono specjalnego badania dotycz ącego stosowania newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie okresu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane.

Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV-1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV-1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż octan depomedroksyprogesteronu ( DMPA ) nie powinny być stosowane jako jedyna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmuj ących newirapinę , gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu.

Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikaj ą z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonuj ących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotycz ącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

W badaniach klinicznych podawanie newirapiny było związane ze zwiększeniem stężenia

HDL-cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego do HDLcholesterolu . Jednakże wobec braku specyficznych badań znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Dodatkowo nie wykazano aby newirapina powodowała zaburzenia stężenia glukozy.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołuj ące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpocz ęciu leczenia.

Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania newirapiny z następuj ącymi lekami: efawirenz , ketokonazol , delawirdyna , etrawiryna , rilpiwiryna , elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem ), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem ), boceprewir ; fosamprenawir (jeśli nie jest podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru ) (patrz CHPL : punkt 4.5).

Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia . Z tego względu u pacjentów przyjmuj ących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmuj ących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii . U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.

Newirapinę należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz CHPL : punkt 5.1).

Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, newirapiny nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego .

Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas kt órego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mog ących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu Stevensa-Johnsona ( SJS ) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6. tygodni leczenia. Jednakże ryzyko jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i należy utrzymać kontrolę w regularnych odstępach czasu. Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (> 250/mm ³ u dorosłych kobiet i > 400/mm ³ u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotycz ących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu > 50 kopii/ml. Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażaj ącej życiu hepatotoksyczności , głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynosz ącym 50 kopii/ml lub więcej, nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm ³ i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm ³ , u kt órych w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami.

W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia. Pacjenci, u kt órych rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego produktu wystąpiły ciężkie reakcje dotycz ące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz CHPL : punkt 4.3).

Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz CHPL : punkt 4.2).

Reakcje skórne

Ciężkie i zagrażaj ące życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6. tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18. tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u kt órego wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, kt órej towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u kt órego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz CHPL : punkt 4.4.

Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

U pacjentów, u kt órych wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotycz ące wątroby zgłaszano występowanie rozpadu mięśni prążkowanych (rabdomioliza).

Jednoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania newirapiny nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną.

Niektóre czynniki ryzyka sprzyjaj ące występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawieraj ącego newirapinę bądź bez newirapiny .

Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadz ącego . Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka.

Należy poinstruować pacjentów, by do momentu ustąpienia zmian skórnych nie zwiększali dawki, jeżeli w pierwszych dwóch tygodniach fazy wstępnej pojawiła się wysypka. Schematu dawkowania newirapiny w dawce 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczaj ącej ekspozycji i oporności.

Wszyscy pacjenci, u kt órych wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, kt órej towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną.

U pacjentów, u kt órych wystąpi wysypka związana ze stosowaniem newirapiny , należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u kt órych parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone ( AspAT lub AlAT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzuj ącej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz CHPL : punkt 4.3).

Reakcje ze strony wątroby

U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażaj ącego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunuj ącym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas kt órego pacjenci wymagaj ą szczególnego nadzoru.

Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia.

Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u kt órych wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby.

Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawieraj ącego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.

Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną u pacjentów uprzednio nieleczonych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotycz ących wątroby. Kobiety były narażone na trzykrotnie większe od mężczyzn ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotycz ących wątroby, często z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci zwykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i wyższą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną są narażeni na wyższe ryzyko objawowych zdarzeń niepożądanych dotycz ących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny .

W retrospektywnej analizie przeważaj ącej liczby pacjentów z wiremią HIV-1 rzędu 50 kopii/ml i wyższą, kobiety z liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 250 komórek/mm ³ narażone były na 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia objawowych zdarzeń niepożądanych dotycz ących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 poniżej 250 komórek/mm ³ (11,0% wobec 0,9%). Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 400 komórek/mm ³ (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 poniżej 400 komórek/mm ³ ). Wspomnianego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (czyli z wiremią poniżej 50 kopii/ml).

Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby są głównym objawem toksycznego działania newirapiny , wymagaj ącym ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mog ących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby.

Kontrola czynności wątroby

Kliniczne testy chemiczne, w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia.

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia.

Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny . Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia.

Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mog ące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości.

Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa lub równa 2,5-krotnej wartości górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u kt órych przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz CHPL : punkt 4.3).

Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastuj ące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria , jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów.

Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny . Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadcz ące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając dawkowanie 200 mg na dobę przez 14 dni, a następnie 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w czynności wątroby nawrócą należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny .

W przypadku stwierdzonego klinicznie zapalenia wątroby charakteryzuj ącego się objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań czynności wątroby (z wyjątkiem GGTP )), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania newirapiny u pacjentów, u kt órych przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną.

Choroba wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność Nevirapine Accord nie zostały ustalone u pacjentów ze znacz ącymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie Newirapine Accord jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha patrz CHPL : punkt 4.3). Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażaj ących życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotycz ącymi zastosowanych produktów leczniczych.

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Pozostałe ostrzeżenia

Profilaktyka po ekspozycji: u osób niezakażonych wirusem HIV, lecz przyjmuj ących wielokrotne dawki Nevirapine Accord w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu. Nie prowadzono specjalnego badania dotycz ącego stosowania newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie okresu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane.

Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV-1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV-1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż octan depomedroksyprogesteronu ( DMPA ) nie powinny być stosowane jako jedyna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmuj ących newirapinę , gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu.

Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikaj ą z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonuj ących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotycz ącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

W badaniach klinicznych podawanie newirapiny było związane ze zwiększeniem stężenia

HDL-cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego do HDLcholesterolu . Jednakże wobec braku specyficznych badań znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Dodatkowo nie wykazano aby newirapina powodowała zaburzenia stężenia glukozy.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołuj ące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpocz ęciu leczenia.

Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania newirapiny z następuj ącymi lekami: efawirenz , ketokonazol , delawirdyna , etrawiryna , rilpiwiryna , elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem ), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem ), boceprewir ; fosamprenawir (jeśli nie jest podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru ) (patrz CHPL : punkt 4.5).

Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia . Z tego względu u pacjentów przyjmuj ących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmuj ących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii . U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.