CLOPIDIX

1 tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (Clopidogrelum), w postaci wodorosiarczanu klopidogrelu 97,875 mg.

Substancje pomocnicze: każda tabletka powlekana zawiera 3 mg laktozy jednowodnej . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

• Czynne patologiczne krwawienia, takie jak krwawienie z wrzodu trawiennego lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

• Okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

Klopidogrel oceniano pod względem bezpieczeństwa u ponad 42 000 pacjentów, w tym 9 000 pacjentów podawano produkt leczniczy przez 1 rok lub dłużej.

W badaniu klinicznym porównano tolerancję klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę i kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg/dobę. Ogólna tolerancja klopidogrelu w tym badaniu była dobra i zbliżona do kwasu acetylosalicylowego, bez względu na wiek, płeć i rasę. Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych

Zostały one wymienione poniżej według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia. Ich częstość jest zdefiniowana następująco: często (≥1/100, < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000, < 1/100), rzadko (≥1/10 000, < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000):

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

- niezbyt często:, małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia,

- rzadko: neutropenia, w tym ciężka neutropenia,

- bardzo rzadko: zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang.TTP), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, granulocytopenia, niedokrwistość.

Zaburzenia układu immunologicznego:

- bardzo rzadko:reakcje rzekomoanafilaktyczne, choroba posurowicza.

Zaburzenia psychiczne:

- bardzo rzadko: stan splątania, omamy.

Zaburzenia układu nerwowego:

- niezbyt często: krwawienie wewnątrzczaszkowe, bóle głowy, zawroty głowy, parestezje, - bardzo rzadko: zaburzenia smaku, Zaburzenia oka:

- niezbyt często: krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe).

Zaburzenia ucha i błędnika:

- rzadko: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego.

Zaburzenia naczyniowe:

- często: krwiak

- bardzo rzadko: ciężki krwotok, krwotok z ran operacyjnych, zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

- często: krwawienia z nosa,

- bardzo rzadko: krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny),skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit:

- często: krwotok żołądkowo-jelitowy, biegunka, bóle brzucha, niestrawność,

- niezbyt często: owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka,

wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów,

- rzadko: krwotok pozaotrzewnowy,

- bardzo rzadko:krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy z zejściem śmiertelnym, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące oraz limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

- bardzo rzadko:zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

- często: siniak

- niezbyt często: wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica),

- bardzo rzadko: pęcherzowe zapalenie skóry (martwica toksyczno-rozpływowa naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy), obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

- bardzo rzadko: krwawienia mięśniowo-szkieletowe (krwawienia dostawowe),bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśniowe. Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

- niezbyt często: krwiomocz,

- bardzo rzadko:kłębuszkowe zapalenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: - często:krwawienie w miejscy wkłucia, - bardzo rzadko: gorączka.

Badania diagnostyczne:

- niezbyt często: wydłużenie czasu krwawienia i zmniejszenie liczby płytek, zmniejszenie liczby neutrofili

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Klopidogrel stosuje się w pojedynczej dawce 75 mg na dobę. Produkt leczniczy należy przyjmować wraz z pokarmem lub na czczo.

W przypadku pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i następnie kontynuować podawanie dawki podtrzymującej 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg do 325 mg na dobę). Zalecane jest niepodawanie większej dawki kwasu acetylosalicylowego niż 100 mg, ponieważ stosowanie większej dawki kwasu acetylosalicylowego związane jest z większym ryzykiem wystąpienia krwawień.

Nie ustalono jednoznacznie optymalnego czasu trwania terapii, jednakże dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie klopidogrelu do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystne działanie terapeutyczne obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

W przypadku pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75 roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia.

Farmakogenetyka:

Osoby ze słabo metabolizującym izoenzymem CYP2C19 gorzej odpowiadaja na leczenie klopidogrelem. Dotąd nie ustalono optymalnego dawkowania klopidogrelu u osób słabo metabolizujących (osoby z uwarunkowanym genetycznie defektem enzymatycznym, które bardzo słabo metabolizują lub w ogóle nie metabolizują niektórych leków) (patrz punkt 5.2)

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania klopidogrelu u osób poniżej 18 roku życia nie zostały określone.

Podczas stosowania klopidogrelu istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Dlatego jeśli w czasie terapii wystąpią objawy świadczące o krwawieniu, należy niezwłocznie wykonać oznaczenie morfologii krwi oraz inne odpowiednie badania. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zwiększonego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów stosujących kwas

acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek objawy krwawienia, również krwawienia utajone, szczególnie podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po interwencji chirurgicznej.

Nie zaleca się leczenia skojarzonego klopidogrelem z doustnymi lekami antykoagulantami np. warfaryną, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5). Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, jeśli nie jest konieczne utrzymanie działania przeciwpłytkowego, stosowanie klopidogrelu należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza żołądkowo-jelitowych i wewnątrzgałkowych).

Należy poinformować pacjentów, iż podczas stosowania klopidogrelu (w monoterapii lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym) tamowanie krwawienia może trwać dłużej i że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu, podając miejsce krwawienia oraz czas trwania. Przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku pacjenci powinni informować lekarzy i dentystów o przyjmowaniu klopidogrelu. Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombolic Thrombocytopenic Purpura - TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami krótkim. Zakrzepowa plamica małopłytkowa może mieć przebieg śmiertelny i konieczne jest natychmiastowe leczenie, w tym plazmafereza. Schorzenie to charakteryzuje się wystąpieniem trombocytopenii i mikroangioplastycznej niedokrwistości hemolitycznej, skojarzonej ze zmianami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub z gorączką.

Nie zaleca się, z powodu braku danych, stosowania klopidogrelu w ostrym udarze niedokrwiennym (wcześniej niż po 7 dniach).

Farmakogenetyka: W oparciu o dane z piśmiennictwa można stwierdzić, że u pacjentów z genetycznie uwarunkowaną słabą aktywnością izoenzymu CYP2C19 występuje mniejsza ekspozycja na aktywne metabolity klopidogrelu, słabsze zahamowanie agregacji płytek krwi oraz z reguły częstsze występowanie incydentów sercowo-naczyniowych po przebytym zawale mięśnia sercowego w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją izoenzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do aktywnych metabolitów, jednoczesne stosowanie leków hamujących jego aktywność może zmniejszać poziom aktywnych metabolitów klopidogrelu i ograniczać jego kliniczną skuteczność. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (wykaz leków hamujących działanie CYP2C19, patrz punkt 4.4, patrz także punkt 5.2).

Chociaż istnieją różne dane eksperymentalne dotyczące zahamowania cytochromu CYP2C19 przez leki z grupy inhibitorów pompy protonowej, badania interwencji medycznych wskazują na możliwość interakcji pomiędzy klopidogrelem i prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Dlatego należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów pompy protonowej z omawianym lekiem, z wyjątkiem sytuacji kiedy jest to absolutnie konieczne. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptor H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ doświadczenie terapeutyczne w tej grupie pacjentów jest ograniczone.

Doświadczenie w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, mogącymi mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone, dlatego też produkt leczniczy należy stosować ostrożnie w tej populacji.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Podczas stosowania klopidogrelu istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Dlatego jeśli w czasie terapii wystąpią objawy świadczące o krwawieniu, należy niezwłocznie wykonać oznaczenie morfologii krwi oraz inne odpowiednie badania. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zwiększonego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów stosujących kwas

acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek objawy krwawienia, również krwawienia utajone, szczególnie podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po interwencji chirurgicznej.

Nie zaleca się leczenia skojarzonego klopidogrelem z doustnymi lekami antykoagulantami np. warfaryną, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5). Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, jeśli nie jest konieczne utrzymanie działania przeciwpłytkowego, stosowanie klopidogrelu należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza żołądkowo-jelitowych i wewnątrzgałkowych).

Należy poinformować pacjentów, iż podczas stosowania klopidogrelu (w monoterapii lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym) tamowanie krwawienia może trwać dłużej i że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu, podając miejsce krwawienia oraz czas trwania. Przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku pacjenci powinni informować lekarzy i dentystów o przyjmowaniu klopidogrelu. Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombolic Thrombocytopenic Purpura - TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami krótkim. Zakrzepowa plamica małopłytkowa może mieć przebieg śmiertelny i konieczne jest natychmiastowe leczenie, w tym plazmafereza. Schorzenie to charakteryzuje się wystąpieniem trombocytopenii i mikroangioplastycznej niedokrwistości hemolitycznej, skojarzonej ze zmianami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub z gorączką.

Nie zaleca się, z powodu braku danych, stosowania klopidogrelu w ostrym udarze niedokrwiennym (wcześniej niż po 7 dniach).

Farmakogenetyka: W oparciu o dane z piśmiennictwa można stwierdzić, że u pacjentów z genetycznie uwarunkowaną słabą aktywnością izoenzymu CYP2C19 występuje mniejsza ekspozycja na aktywne metabolity klopidogrelu, słabsze zahamowanie agregacji płytek krwi oraz z reguły częstsze występowanie incydentów sercowo-naczyniowych po przebytym zawale mięśnia sercowego w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją izoenzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do aktywnych metabolitów, jednoczesne stosowanie leków hamujących jego aktywność może zmniejszać poziom aktywnych metabolitów klopidogrelu i ograniczać jego kliniczną skuteczność. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (wykaz leków hamujących działanie CYP2C19, patrz punkt 4.4, patrz także punkt 5.2).

Chociaż istnieją różne dane eksperymentalne dotyczące zahamowania cytochromu CYP2C19 przez leki z grupy inhibitorów pompy protonowej, badania interwencji medycznych wskazują na możliwość interakcji pomiędzy klopidogrelem i prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Dlatego należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów pompy protonowej z omawianym lekiem, z wyjątkiem sytuacji kiedy jest to absolutnie konieczne. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptor H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ doświadczenie terapeutyczne w tej grupie pacjentów jest ograniczone.

Doświadczenie w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, mogącymi mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone, dlatego też produkt leczniczy należy stosować ostrożnie w tej populacji.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.