VASOKINOX

Tlenek azotu..........450 ppm mol/mol.

Tlenek azotu (NO) 0.450 ml w Azocie (N2) 999.55 ml

5-litrowa butla napełniona do 200 barów dostarcza 0,94 m gazu przy ciśnieniu 1 bara w temperaturze 15°C.

20-litrowa butla napełniona do 200 barów dostarcza 3,8 m gazu przy ciśnieniu 1 bara w temperaturze 15°C.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punk 6.1

? Nadwrażliwość na tlenek azotu

? Niewydolność lewej komory

? Noworodki uzależnione od przecieku prawo-lewego lub z ?przetrwałym" przewodem tętniczym.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Nagłe przerwanie podawania wziewnego tlenku azotu może doprowadzić do reakcji z odbicia. Reakcja z odbicia to najczęstsza reakcja niepożądana związana z klinicznym stosowaniem produktu leczniczego VasoKINOX. Reakcj ę z odbicia można zaobserwować zarówno na początku, jak i pod koniec terapii.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Klasyfikacja na podstawie częstotliwości działań niepożądanych jest prawie niemożliwa ze względu na brak badań klinicznych w rzeczonym wskazaniu.

Opublikowane działania niepożądane wymienione są zgodnie z konwencją częstotliwości występowania według MedDRA (bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstotliwość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)).

a: Zidentyfikowane w badaniu klinicznym

b: Zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu

c: Zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu, zaobserwowane u pracowników służby zdrowia po przypadkowej ekspozycji

d: Dane PMSS (ang. Post Marketing Safety Surveillance), działania związane z gwałtownym odstawieniem produktu leczniczego i/lub uszkodzonym systemem podawania. Opisywano gwałtowne reakcje nawrotowe, takie jak nasilone zwężenie naczyń krwionośnych płuc i hipoksja po nagłym przerwaniu terapii wziewnym tlenkiem azotu, prowadzące do zapaści sercowo-naczyniowej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wziewne leczenie tlenkiem azotu może spowodować zwiększenie stężenia methemoglobiny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail:ndl@urpl.gov.pl

Stosowanie tlenku azotu powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w zakresie anestezji stosowanej w kardiotorakochirurgii oraz intensywnej terapii. Stosowanie powinno być ograniczone do oddziałów torakochirurgii, które otrzymały odpowiednie szkolenie w zakresie stosowania systemu dostarczającego tlenek azotu. Produkt leczniczy VasoKINOX powinien być podawany zgodnie z zaleceniem anestezjologa lub lekarza oddziału intensywnej terapii.

Dawkowanie

Produkt leczniczy VasoKINOX powinien być stosowany jedynie po zoptymalizowaniu wspomagających działań zachowawczych, w każdym momencie postępowania okołooperacyjnego w celu obniżenia ciśnienia płucnego. Wziewne podawanie NO ma zazwyczaj miejsce w uzupełnieniu do innych standardowych procedur leczenia w postępowaniu okołooperacyjnym, takich jak, między innymi, stosowanie inotropowych i wazoaktywnych produktów leczniczych. VasoKINOX powinien być podawany wyłącznie pod ścisłą kontrolą hemodynamiki i utlenowania.

Dawkowanie zależeć powinno od klinicznego stanu pacjenta (zaawansowania nadciśnienia płucnego) oraz jego wieku (noworodek, dziecko, dorosły).

Zasada najmniejszej skutecznej dawki powinna stanowić regułę, celem ograniczenia działania toksycznego związanego z podaniem tlenku azotu. Leczenie produktem VasoKINOX nie powinno być przerwane w nagły sposób celem uniknięcia ryzyka nawrotu.

Zalecany zakres użycia wynosi od 2 do 20 ppm. Zalecana maksymalna dawka wynosi 20 ppm. U dorosłych dawka może być zwiększona do 40 ppm, jeżeli niższa dawka nie przyniosła wystarczających efektów klinicznych. W tym przypadku należy regularnie monitorować stan pacjenta, a ekspozycja na taką wyższą dawkę powinna być jak najkrótsza.

Czas trwania leczenia w takiej sytuacji będzie różny, w zależności od choroby, leczonego pacjenta oraz od stanu krążenia płucnego.

Wdychany tlenek azotu działa szybko, zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawa oksygenacji są widoczne w ciągu 5-20 minut. Jeśli efekty są niewystarczające, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach.

Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli po 30-minutowej terapii próbnej nie zostaną zaobserwowane korzystne efekty fizjologiczne.

Podawanie tlenku azotu można rozpocząć w dowolnym momencie w okresie okołooperacyjnym w celu obniżenia ciśnienia płucnego. W badaniach klinicznych leczenie było zwykle rozpoczynane przed odłączeniem krążenia pozaustrojowego. Wdychany NO podawano przez okres 7 dni w warunkach okołooperacyjnych, ale zazwyczaj czas podawania wynosi 24-48 godzin.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego VasoKINOX u wcześniaków urodzonych po okresie nie przekraczającym 34 tygodni ciąży nie zostało jeszcze ustalone w proponowanych wskazaniach, tak więc nie można formułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Odstawianie leku:

Nie należy przerywać podawania produktu leczniczego VasoKINOX w nagły sposób z powodu ryzyka nawrotu (Patrz punkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Można zaproponować następuj ącą metodę odstawienia. Dawkę należy stopniowo zmniejszyć do 1 ppm w ciągu od 30 minut do 1 godziny, przy jednoczesnym nadzorowaniu ciśnienia płucnego. Metoda ta pozostaje taka sama niezależnie od wieku pacjenta. Jeżeli po zaprzestaniu stosowania leku nastąpi wzrost ciśnienia płucnego, należy ponownie podać tlenek azotu w dawce 5 ppm. Kolejne próby odstawienia należy rozważyć w późniejszym czasie.

Sposób podawania

Tlenek azotu jest podawany za pomocą wentylowania po rozcieńczeniu w mieszance powietrze/tlen. Należy unikać bezpośredniego podawania dotchawicznego ze względu na ryzyko lokalnych uszkodzeń w wyniku kontaktu z błoną śluzową.

Przed rozpoczęciem leczenia, w momencie podłączania, należy upewnić się czy ustawienia urządzenia odpowiadaj ą stężeniu gazu w butli.

Układ stosowany do podawania produktu leczniczego VasoKINOX powinien umożliwiać wdychanie stałego stężenia tlenku azotu, niezależnie od stosowanej wentylacji. Ponadto, czas kontaktu między tlenkiem azotu a tlenem w układzie okrężnym zapewniającym wdychanie powinien być ograniczony do minimum, aby zmniejszyć ryzyko jednoczesnego powstawania toksycznego utleniania we wdychanym gazie (patrz sekcja 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). W przypadku wentylacji w trybie ?ciągłego przepływu" (wentylacja konwencjonalna lub wentylacja oscylacyjna wysokiej częstotliwości), która jest zalecana w neonatologii, możliwe jest podawanie produktu leczniczego VasoKINOX w ciągłym przepływie do ramienia wdechowego układu okrężnego jak najbliżej pacjenta.

Przy wentylacji w trybie nieciągłego przepływu sekwencyjnego, układ zapewniający podawanie tlenku azotu musi być zdolny poradzić sobie z maksymalnym stężeniem gazu. Podawanie sekwencyjne, synchronizowane z fazą wdechową zalecane jest w celu uniknięcia wahań szczytowego stężenia tlenku azotu oraz efektu szybkiego podania (bolus effect) wywołanego stałym podawaniem gazu.

W pewnych przypadkach klinicznych możliwe jest podawanie produktu leczniczego VasoKINOX za pomocą wentylacji CPAP (stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych). Ilość wdychanego tlenku azotu pozwala osiągnąć takie same efekty jak wentylacja mechaniczna.

Szkolenie w podawaniu produktu

Personel szpitala musi zostać dokładnie przeszkolony w zakresie stosowania produktu leczniczego VasoKINOX, korzystania z zestawu inhalacyjnego oraz monitoringu leczenia.

Monitorowanie leczenia

Tlenek azotu (NO ) może szybko tworzyć mieszanki gazowe zawierające tlenek azotu i tlen (O ), który może powodować reakcję zapalną oraz uszkodzenie dróg oddechowych. Należy stale mierzyć stężenie wdychanego tlenku azotu oraz dwutlenku azotu w układzie okrężnym blisko pacjenta korzystając z odpowiedniego, certyfikowanego sprzętu (wyrób medyczny oznakowany CE).

Stężenie NO we wdychanym powietrzu powinno pozostać na jak najniższym poziomie.

Monitorowanie tworzenia się dwutlenku azotu (NO?):

Bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania u każdego pacjenta wymagane jest zastosowanie odpowiedniej procedury opróżniającej instalację z NO2.

Stężenie NO2należy utrzymywać na możliwie najniższym poziomie i zawsze poniżej 0,5 ppm. Jeżeli stężenie NO2jest większe niż 0,5 ppm, należy sprawdzić, czy instalacja działa prawidłowo, ponownie wykalibrować analizator NO2, oraz w miarę możliwości zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VasoKINOX i/lub FiO2. Jeżeli stężenie produktu leczniczego VasoKINOX ulegnie niespodziewanej zmianie, należy sprawdzić, czy instalacja działa prawidłowo oraz ponownie wykalibrować analizator.

Monitorowanie tworzenia się methemoglobiny:

W porównaniu z dorosłymi, noworodki i niemowlęta maj ą mniejszą aktywność reduktazy methemoglobiny. Pomiar stężenia methemoglobiny należy wykonać w ciągu godziny od rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VasoKINOX, stosując w tym celu analizator, który potrafi skutecznie odróżnić methemoglobinę od hemoglobiny płodowej. Jeżeli stężenie methemoglobiny jest większe niż 2,5%, dawkę produktu leczniczego VasoKINOX należy zmniejszyć, oraz rozważyć zastosowanie redukujących produktów leczniczych, takich jak błękit metylenowy. Chociaż rzadko się zdarza, aby stężenie methemoglobiny znacznie zwiększyło się, jeżeli początkowo jest małe, to jednak dla pewności zaleca się przeprowadzać pomiar stężenia methemoglobiny raz na dobę lub co dwa dni.

U osób dorosłych przechodzących operację serca, stężenie methemoglobiny należy zmierzyć w ciągu jednej godziny po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego VasoKINOX. Jeżeli stężenie frakcji methemoglobiny wzrośnie do poziomu, który potencjalnie wywiera niekorzystny wpływ na dostarczanie tlenu, dawkę produktu leczniczego VasoKINOX należy zmniejszyć oraz rozważyć podawanie reduku ących produktów leczniczych, takich jak błękit metylenowy.

Podczas leczenia:

Ze względu na bezpieczeństwo pacjenta, należy ustawić następujące progi alarmowe: tlenek azotu ? 2 ppm zaleconej dawki, NO : 1 ppm. Jeżeli kiedykolwiek stężenie NO przekracza 1 ppm, należy natychmiast

zmniejszyć dawkę tlenku azotu.

W przypadku respiratorów objętościowych, o nieciągłym przepływie, kontrola spirometryczna może wykryć zwiększenie przepływu produktu leczniczego VasoKINOX, jeżeli stwierdzona zostanie różnica między wdychaną a wydychaną ilością.

Ciśnienie w butli produktu leczniczego VasoKINOX musi być wskazywane, aby umożliwić szybkie zastąpienie pustej butli, tak aby nie przerwać leczenia w nagły sposób. Butle zapasowe powinny znajdować się w pobliżu.

Wartość graniczna narażenia personelu medycznego:

Amerykańskie (NIOSH) i europejskie urzędy zajmujące się bezpieczeństwem i higieną pracy, zalecają następujące wartości graniczne narażenia:

- NO: 25 ppm w ciągu 8 godzin

- NO : 2 ppm

Aby spełnione zostały powyższe zalecenia, konieczne jest przeprowadzenie analizy zawartości tlenku azotu oraz dwutlenku azotu w atmosferze.

Odstawianie

Nie należy przerywać leczenia produktem VasoKINOX w nagły sposób, aby uniknąć ryzyka zwiększenia ciśnienia tętniczego w płucach (PAP) i/lub nawrotu niedotlenienia (zmniejszenie ilości PaO ). Odstawianie stosowanego wziewnie tlenku azotu powinno być stopniowe i przeprowadzane z dużą ostrożnością (patrz sekcja punkt 4.2: Dawkowanie i sposób podawania). W przypadku, gdy pacjent, u którego stosowany jest wziewnie tlenek azotu, musi być przewieziony do innego ośrodka leczenia, należy zapewnić ciągłe wziewne podawanie tlenku azotu podczas podróży.

Szczególne grupy pacjentów

Wziewne leczenie tlenkiem azotu może nasilić niewydolność serca w przypadku przecieku lewo-prawego. Wywołane jest to niepożądanym rozszerzeniem naczyń w płucach, spowodowanym inhalacją tlenku azotu, czego konsekwencją jest dalszy wzrost istniejącej hiperperfuzji płucnej, co potencjalnie wywołuje niewydolność wsteczną i niewydolność rzutu. Zaleca się zatem, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne hemodynamiki krążenia dużego.

Powstawanie methemoglobiny:

Po inhalacji, końcowe związki tlenku azotu znalezione w krążeniu ogólnoustrojowym, to głównie methemoglobina i azotan. Należy kontrolować stężenie methemoglobiny we krwi u wszystkich pacjentów. Chociaż znaczny wzrost methemoglobiny stanowi rzadkość, jeżeli jego początkowy poziom był niski, należy sprawdzić go przed rozpoczęciem terapii, a następnie w regularny sposób podczas jej trwania. Jeżeli poziom methemoglobiny przekracza 2,5%, należy zmniejszyć dawkę tlenku azotu. Jeżeli przekracza on 5%, konieczne jest przerwanie podawania. Należy wówczas rozważyć podanie reduktora, takiego jak błękit metylenowy.

Powstawanie NO2

NO2 szybko powstaje w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i O2, w związku z czym tlenek azotu może spowodować zapalenie i uszkodzenie dróg oddechowych. Należy zmniejszyć dawkę tlenku azotu jeżeli stężenie dwutlenku azotu jest większe niż 0,5 ppm.

Kontrola hemostazy:

Regularne monitorowanie homeostazy i pomiar czasu krwawienia są zalecane podczas podawania produktu leczniczego VasoKINOX przez dłużej niż 24 godziny u pacjentów z zaburzeniami czynności lub liczebności płytek krwi, niskim stężeniem czynnika krzepnięcia oraz u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe. Badania na zwierzętach wykazały, że stosowany wziewnie tlenek azotu może zakłócać hemostazę i powodować wydłużenie czasu krwawienia. Dane dostępne dla osób dorosłych są sprzeczne i nie pozwalaj ą na formalne wysnucie wniosków.

Odstawianie

Nie należy przerywać leczenia produktem VasoKINOX w nagły sposób, aby uniknąć ryzyka zwiększenia ciśnienia tętniczego w płucach (PAP) i/lub nawrotu niedotlenienia (zmniejszenie ilości PaO ). Odstawianie stosowanego wziewnie tlenku azotu powinno być stopniowe i przeprowadzane z dużą ostrożnością (patrz sekcja punkt 4.2: Dawkowanie i sposób podawania). W przypadku, gdy pacjent, u którego stosowany jest wziewnie tlenek azotu, musi być przewieziony do innego ośrodka leczenia, należy zapewnić ciągłe wziewne podawanie tlenku azotu podczas podróży.

Szczególne grupy pacjentów

Wziewne leczenie tlenkiem azotu może nasilić niewydolność serca w przypadku przecieku lewo-prawego. Wywołane jest to niepożądanym rozszerzeniem naczyń w płucach, spowodowanym inhalacją tlenku azotu, czego konsekwencją jest dalszy wzrost istniejącej hiperperfuzji płucnej, co potencjalnie wywołuje niewydolność wsteczną i niewydolność rzutu. Zaleca się zatem, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne hemodynamiki krążenia dużego.

Powstawanie methemoglobiny:

Po inhalacji, końcowe związki tlenku azotu znalezione w krążeniu ogólnoustrojowym, to głównie methemoglobina i azotan. Należy kontrolować stężenie methemoglobiny we krwi u wszystkich pacjentów. Chociaż znaczny wzrost methemoglobiny stanowi rzadkość, jeżeli jego początkowy poziom był niski, należy sprawdzić go przed rozpoczęciem terapii, a następnie w regularny sposób podczas jej trwania. Jeżeli poziom methemoglobiny przekracza 2,5%, należy zmniejszyć dawkę tlenku azotu. Jeżeli przekracza on 5%, konieczne jest przerwanie podawania. Należy wówczas rozważyć podanie reduktora, takiego jak błękit metylenowy.

Powstawanie NO2

NO2 szybko powstaje w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i O2, w związku z czym tlenek azotu może spowodować zapalenie i uszkodzenie dróg oddechowych. Należy zmniejszyć dawkę tlenku azotu jeżeli stężenie dwutlenku azotu jest większe niż 0,5 ppm.

Kontrola hemostazy:

Regularne monitorowanie homeostazy i pomiar czasu krwawienia są zalecane podczas podawania produktu leczniczego VasoKINOX przez dłużej niż 24 godziny u pacjentów z zaburzeniami czynności lub liczebności płytek krwi, niskim stężeniem czynnika krzepnięcia oraz u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe. Badania na zwierzętach wykazały, że stosowany wziewnie tlenek azotu może zakłócać hemostazę i powodować wydłużenie czasu krwawienia. Dane dostępne dla osób dorosłych są sprzeczne i nie pozwalaj ą na formalne wysnucie wniosków.