Mononine proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji | 100 j.m./ml | 1 fiol.rozp.

Jedna fiolka zawiera proszek z 1000 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia.

Produkt po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań 1 ml zawiera:

ludzki IX czynnik krzepnięcia krwi 100 j.m/ml

Aktywność produktu (j.m.) została określona przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Średnia swoista aktywność Mononine w dawce 1000 j.m. wynosi nie mniej niż 190 j.m./mg białka.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Sód (jako chlorek): do 20,3 mg

Pełna lista substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Występujące uprzednio reakcje alergiczne na białko mysie.

Wysokie ryzyko zakrzepicy lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (patrz też punkt 4.4).

Występowanie poniższych działań niepożądanych analizowano w oparciu o badania postmarketingowe oraz literaturę naukową. Częstotliwość występowania działań niepożądanych:

Bardzo często (≥1/10);

Często (≥1/100, < 1/10);

Niezbyt często (≥1/1 000, < 1/100);

Rzadko (≥1/10 000, < 1/1 000);

Bardzo rzadko (< 1/10 000), łącznie z pojedynczymi przypadkami:

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Wystąpienie zespołu nerczycowego zgłaszano jako następstwo prób indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B, u których występowały inhibitory czynnika IX i reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

Zaburzenia naczyniowe

Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów czynnika IX, zwłaszcza w przypadku produktów o niskim stopniu oczyszczenia. Użycie produktów zawierających czynnik IX kojarzono z przypadkami wystąpienia zawału mięśnia sercowego, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej. Stosowanie wysokooczyszczonych produktów czynnika IX rzadko bywa związane z wystąpieniem tego rodzaju reakcji niepożądanych.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

W rzadkich przypadkach obserwowano występowanie gorączki.

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (do których może się zaliczyć obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i parzącego bólu lub zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia/infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, spadek ciśnienia tętniczego krwi, letarg, nudności, niepokój, tachykardia, ucisk w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech) rzadko występowały u pacjentów leczonych produktami zawierającymi czynnik IX. W niektórych przypadkach wymienione reakcje prowadziły do ciężkiej anafilaksji i powiązane były czasowo z powstawaniem inhibitorów czynnika IX (patrz też 4.4 ).

W badaniach postmarketingowych zaobserwowano, że u pacjentów z hemofilią B może bardzo rzadko dojść do powstania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) skierowanych przeciwko czynnikowi

IX. W razie pojawienia się tego rodzaju inhibitorów, odpowiedź kliniczna pacjenta może być niewystarczająca. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. W trakcie trwania badań klinicznych u 2 z 51 (4%) nieleczonych uprzednio pacjentów (NLP) doszło do wytworzenia inhibitorów; u jednego z tych pacjentów było to związane z dwukrotnym wystąpieniem reakcji anafilaktoidalnej.

W celu uzyskania informacji dotyczących bezpieczeństwa wirusowego patrz punkt 4.4.

Leczenie powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii hemofilii.

Dawkowanie

Dawkowanie i okres leczenia substytucyjnego zależy od stopnia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i intensywności krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), zgodnych z obowiązującym standardem dla produktów czynnika IX zatwierdzonym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aktywność czynnika IX w osoczu jest wyrażana procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego), albo w jednostkach międzynarodowych (zgodnie z międzynarodowym standardem dla czynnika IX w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX jest równoważna aktywności czynnika IX zawartego w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na doświadczeniach empirycznych dowodzących, że l j.m. czynnika IX na kg masy ciała podwyższa aktywność osoczowego czynnika IX o 1.0% normalnej aktywności. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru:

Wymagana ilość jednostek = masa ciała [kg] x pożądane zwiększenie aktywności czynnika IX [% lub j.m./dl] x 1.0*

Podawana dawka produktu, sposób oraz częstotliwość jego podawania powinny zawsze być indywidualnie dobrane w zależności od efektywności klinicznej u poszczególnych pacjentów. Produkty czynnika IX podawane w jednorazowym wstrzyknięciu rzadko wymagają większej częstotliwości stosowania niż raz na dobę.

* odwrotność obserwowanej skuteczności

W następujących przypadkach krwawień, aktywność czynnika IX nie powinna zmniejszać się poniżej podanych poziomów aktywności osoczowej (w % lub j.m./dl) w danym okresie czasu. Schemat podany w następującej tabeli może być stosowany w doborze dawkowania w przypadkach krwawienia lub zabiegów chirurgicznych:

Podczas trwania terapii zaleca się oznaczanie poziomu czynnika IX za pomocą odpowiedniej metody, w celu określenia wielkości podawanej dawki oraz częstotliwości powtarzania infuzji. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych, niezbędne jest dokładne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez oznaczanie czynników krzepnięcia (aktywności osoczowego czynnika IX). U poszczególnych pacjentów mogą wystąpić różnice w odpowiedzi na podanie czynnika IX, co odzwierciedlają różnice w poprawie stanu zdrowia in vivo oraz w okresie półtrwania produktu.

W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią typu B, zwykle podawane są dawki czynnika IX wynoszące 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach od 3 do 4 dni. U niektórych, zwłaszcza młodszych pacjentów, może być konieczne podanie produktu w krótszych odstępach czasu lub w większych dawkach.

U pacjentów należy monitorować ewentualny rozwój przeciwciał przeciwko czynnikowi IX. Jeżeli oczekiwana aktywność czynnika IX w osoczu nie została osiągnięta lub, jeżeli krwawienia nie udało się zatrzymać podając odpowiednio dobraną dawkę, należy wykonać test na obecność inhibitora czynnika IX. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora terapia za pomocą czynnika IX może nie być skuteczna, należy wówczas wziąć pod uwagę inne możliwości leczenia.

Terapia tego rodzaju pacjentów powinna być prowadzona przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z hemofilią.

Patrz też punkt 4.4.

Sposób podawania

Produkt rozpuścić jak opisano w punkcie 6.6. Produkt należy przed podaniem ogrzać do temperatury pokojowej lub temperatury ciała. Produkt Mononine w dawce 1000 j.m. powinien być powoli wstrzyknięty dożylnie, aby możliwe było obserwowanie natychmiastowej reakcji pacjenta. Jeżeli dojdzie do wystąpienia reakcji prawdopodobnie związanej z podawaniem produktu Mononine w dawce 1000 j.m., należy zmniejszyć szybkość infuzji lub wstrzymać infuzję, w zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.4).

Pojedyncze dożylne wstrzyknięcie

Założyć wkłucie dożylne używając załączonego zestawu do wkłuć dożylnych. Przyłączyć strzykawkę do końcówki luer zestawu.

Wstrzykiwać powoli dożylnie z szybkością odpowiednią dla danego pacjenta (maks. 2 ml/min.).

Ciągła infuzja

Mononine w dawce 1000j.m. powinien być odtwarzany wodą do wstrzykiwań w sposób opisany w punkcie 6.6. Po odtworzeniu Mononine w dawce 1000 j.m. może być podawany we wlewie ciągłym w stanie nierozcieńczonym przy użyciu pompy strzykawkowej.

Aktywność nierozcieńczonego, odtworzonego Mononine w dawce 1000 j.m. wynosi ok. 100 j.m/ml.

Rozcieńczony roztwór otrzymuje się w następujący sposób:

• Rozcieńczyć odtworzony, przefiltrowany roztwór poprzez przetransferowanie odpowiedniej ilości Mononine do wymaganej objętości zwykłej soli fizjologicznej stosując technikę aseptyczną.

• W rozcieńczeniu do 1:10 (stężenie 10 j.m czynnika IX/ml) aktywność Czynnika IX pozostanie stabilna do 24 godzin.

• Obniżenie aktywności czynnika IX może wystąpić przy większych rozcieńczeniach. Aktywność czynnika IX powinna być monitorowana w celu utrzymania wymaganego poziomu we krwi.

Przykłady rozcieńczeń 1000 j.m odtworzonego produktu Mononine :

• Zalecane jest stosowanie toreb i drenów dożylnych z polichlorku winylu (PCV) .

• Dokładnie wymieszać roztwór i sprawdzić szczelność torby.

• Zalecana jest wymiana toreb ze świeżo rozcieńczonym Mononine co 12-24 godziny

Zalecaną szybkością infuzji Mononine w dawce 1000 j.m. niezbędną do utrzymania stałego poziomu czynnika IX około 80% jest podawanie 4 j.m./kg masy ciała/godzinę; zależy ona jednak od profilu farmakokinetycznego u danego pacjenta oraz od poziomu czynnika IX, który ma być osiągnięty. U pacjentów, u których znany jest klirens czynnika IX, szybkość infuzji może być wyliczona indywidualnie.

Szybkość infuzji (j.m./kg masy ciała/godz.) = Klirens (ml/godz./kg masy ciała) x pożądane zwiększenie poziomu Czynnika IX (j.m./ml).

Dotychczas brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności stosowania Mononine podawanego w ciągłej infuzji u dzieci (patrz punkt 4.4). Dlatego też podawanie produktu w ciągłej infuzji u dzieci i młodzieży należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy przed zabiegiem chirurgicznym są dostępne dane farmakokinetyczne (w szczególności: odzysk przyrostowy i klirens) umożliwiające wyliczenie dawki produktu.

Podobnie jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie zawierających białko, po podaniu

Mononine w dawce 1000 j.m. możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Mononine w dawce 1000 j.m. zawiera śladowe ilości białka mysiego (w procesie oczyszczania produktu są używane przeciwciała monoklonalne mysie). Poziom białka mysiego jest wyjątkowo niski (≤ 50 ng białka mysiego/100 j.m.), jednak podanie takiego białka w infuzji teoretycznie może prowadzić do wystąpienia reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego krwi oraz anafilaksja. W przypadku wystąpienia tych objawów, pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania produktu i skontaktować się z lekarzem.

W przypadku wystąpienia wstrząsu należy zastosować odpowiednie postępowanie medyczne w terapii wstrząsu.

Mononine 1000 j.m. zawiera do 20,3 mg sodu na 1000 j.m. Należy wziąć to pod uwagę, będąc na diecie niskosodowej.

Po wielokrotnym podawaniu produktu ludzkiego czynnika krzepnięcie IX, należy u pacjentów monitorować powstawanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które powinny być oznaczane w jednostkach Bethesda (BU, ang. Bethesda Units) za pomocą odpowiednich testów biologicznych.

W literaturze zgłaszano przypadki wskazujące na korelację pomiędzy pojawieniem się inhibitora czynnika IX, a wystąpieniem reakcji alergicznych. Z tego względu pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne należy kontrolować na obecność inhibitora. Należy wziąć pod uwagę, iż u pacjentów, u których stwierdzono obecność inhibitorów czynnika IX może wystąpić zwiększone ryzyko reakcji anafilaktycznej po kolejnym podaniu czynnika IX.

Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji alergicznych po podaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno zawsze odbywać się pod nadzorem medycznym w miejscu gdzie można zapewnić odpowiednią pomoc medyczną w przypadku wystąpienia reakcji alergicznych.

Ponieważ stosowanie złożonych koncentratów czynnika IX od dawna jest wiązane z wystąpieniem powikłań zatorowo-zakrzepowych, zwłaszcza w przypadku produktów o niskim stopniu oczyszczenia, użycie produktów zawierających czynnik IX może stanowić potencjalne ryzyko dla pacjentów z objawami fibrynolizy, oraz u chorych z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym (DIC, ang. Disseminated Intravascular Coagulation). Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, przed podaniem produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentom po zabiegach chirurgicznych, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowozatorowych lub DIC, należy rozpocząć odpowiednią obserwację kliniczną wystąpienia wczesnych objawów powikłań zakrzepowo-zatorowych i koagulopatii ze zużycia z wczesnym zastosowaniem odpowiednich testów biologicznych. W każdej z tych sytuacji należy rozważyć korzyści płynące z terapii Mononine w dawce 1000 j.m. wobec ryzyka wystąpienia wymienionych powikłań.

Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa i efektywności stosowania ciągłych infuzji u dzieci, w szczególności brak danych na temat potencjalnego rozwoju inhibitorów Czynnika IX (patrz punkt

4.2.).

Bezpieczeństwo wirusowe

Zastosowano standardowe postępowanie zabezpieczające przed przenoszeniem zakażeń drogą produktów leczniczych otrzymywanych z krwi lub osocza ludzkiego, do którego należą: selekcja dawców, badanie pojedynczych donacji i puli osocza na obecność markerów wirusowych i zastosowanie, w trakcie procesu wytwarzania, skutecznych metod inaktywacji/usuwania wirusów. Należy jednak pamiętać, że mimo zastosowania wspomnianych wyżej metod, nie można całkowicie wykluczyć niebezpieczeństwa przeniesienia czynników zakaźnych po podaniu produktu leczniczego pochodzącego z krwi lub osocza ludzkiego. To ryzyko dotyczy nieznanych lub nowo odkrytych wirusów i innych czynników zakaźnych.

Podjęte środki zabezpieczające są skuteczne w odniesieniu do otoczkowych wirusów, takich jak: HIV, HBV i HCV oraz wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus HAV i parwowirus B 19.

Zalecane jest odpowiednie szczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B u pacjentów regularnie/wielokrotnie przyjmujących produkty czynnika IX pochodzącego z osocza.

Stanowczo zaleca się, aby przy każdym podaniu Mononine w dawce 1000 j.m. odnotować nazwę i serię produktu, w celu umożliwienia powiązania numeru serii produktu z pacjentem.

Podobnie jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie zawierających białko, po podaniu

Mononine w dawce 1000 j.m. możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Mononine w dawce 1000 j.m. zawiera śladowe ilości białka mysiego (w procesie oczyszczania produktu są używane przeciwciała monoklonalne mysie). Poziom białka mysiego jest wyjątkowo niski (≤ 50 ng białka mysiego/100 j.m.), jednak podanie takiego białka w infuzji teoretycznie może prowadzić do wystąpienia reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego krwi oraz anafilaksja. W przypadku wystąpienia tych objawów, pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania produktu i skontaktować się z lekarzem.

W przypadku wystąpienia wstrząsu należy zastosować odpowiednie postępowanie medyczne w terapii wstrząsu.

Mononine 1000 j.m. zawiera do 20,3 mg sodu na 1000 j.m. Należy wziąć to pod uwagę, będąc na diecie niskosodowej.

Po wielokrotnym podawaniu produktu ludzkiego czynnika krzepnięcie IX, należy u pacjentów monitorować powstawanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które powinny być oznaczane w jednostkach Bethesda (BU, ang. Bethesda Units) za pomocą odpowiednich testów biologicznych.

W literaturze zgłaszano przypadki wskazujące na korelację pomiędzy pojawieniem się inhibitora czynnika IX, a wystąpieniem reakcji alergicznych. Z tego względu pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne należy kontrolować na obecność inhibitora. Należy wziąć pod uwagę, iż u pacjentów, u których stwierdzono obecność inhibitorów czynnika IX może wystąpić zwiększone ryzyko reakcji anafilaktycznej po kolejnym podaniu czynnika IX.

Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji alergicznych po podaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno zawsze odbywać się pod nadzorem medycznym w miejscu gdzie można zapewnić odpowiednią pomoc medyczną w przypadku wystąpienia reakcji alergicznych.

Ponieważ stosowanie złożonych koncentratów czynnika IX od dawna jest wiązane z wystąpieniem powikłań zatorowo-zakrzepowych, zwłaszcza w przypadku produktów o niskim stopniu oczyszczenia, użycie produktów zawierających czynnik IX może stanowić potencjalne ryzyko dla pacjentów z objawami fibrynolizy, oraz u chorych z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym (DIC, ang. Disseminated Intravascular Coagulation). Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, przed podaniem produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentom po zabiegach chirurgicznych, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowozatorowych lub DIC, należy rozpocząć odpowiednią obserwację kliniczną wystąpienia wczesnych objawów powikłań zakrzepowo-zatorowych i koagulopatii ze zużycia z wczesnym zastosowaniem odpowiednich testów biologicznych. W każdej z tych sytuacji należy rozważyć korzyści płynące z terapii Mononine w dawce 1000 j.m. wobec ryzyka wystąpienia wymienionych powikłań.

Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa i efektywności stosowania ciągłych infuzji u dzieci, w szczególności brak danych na temat potencjalnego rozwoju inhibitorów Czynnika IX (patrz punkt

4.2.).

Bezpieczeństwo wirusowe

Zastosowano standardowe postępowanie zabezpieczające przed przenoszeniem zakażeń drogą produktów leczniczych otrzymywanych z krwi lub osocza ludzkiego, do którego należą: selekcja dawców, badanie pojedynczych donacji i puli osocza na obecność markerów wirusowych i zastosowanie, w trakcie procesu wytwarzania, skutecznych metod inaktywacji/usuwania wirusów. Należy jednak pamiętać, że mimo zastosowania wspomnianych wyżej metod, nie można całkowicie wykluczyć niebezpieczeństwa przeniesienia czynników zakaźnych po podaniu produktu leczniczego pochodzącego z krwi lub osocza ludzkiego. To ryzyko dotyczy nieznanych lub nowo odkrytych wirusów i innych czynników zakaźnych.

Podjęte środki zabezpieczające są skuteczne w odniesieniu do otoczkowych wirusów, takich jak: HIV, HBV i HCV oraz wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus HAV i parwowirus B 19.

Zalecane jest odpowiednie szczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B u pacjentów regularnie/wielokrotnie przyjmujących produkty czynnika IX pochodzącego z osocza.

Stanowczo zaleca się, aby przy każdym podaniu Mononine w dawce 1000 j.m. odnotować nazwę i serię produktu, w celu umożliwienia powiązania numeru serii produktu z pacjentem.