HEEL KLIMAKT-HEEL T

Każdy 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mg chlorowodorku epirubicyny (Epirubicini hydrochloridum).

Jedna fiolka 5 ml produktu leczniczego Episindan 2mg/ml zawiera 10 mg chlorowodorku epirubicyny, co odpowiada 9,35 mg epirubicyny.

Jedna fiolka 10 ml produktu leczniczego Episindan 2mg/ml zawiera 20 mg chlorowodorku epirubicyny, co odpowiada 18,7 mg epirubicyny.

Jedna fiolka 25 ml produktu leczniczego Episindan 2mg/ml zawiera 50 mg chlorowodorku epirubicyny, co odpowiada 46,75 mg epirubicyny.

Jedna fiolka 50 ml produktu leczniczego Episindan 2mg/ml zawiera 100 mg chlorowodorku epirubicyny, co odpowiada 93,5 mg epirubicyny.

Jedna fiolka 100 ml produktu leczniczego Episindan 2mg/ml zawiera 200 mg chlorowodorku epirubicyny, co odpowiada 187 mg epirubicyny.

Substancja pomocnicza: zawiera 3,54 mg/ml (0,154 mmola) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Produkt leczniczy Episindan jest przeciwwskazany:

• W przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

• W przypadku nadwrażliwości na inne antracykliny lub antracenodiony.

• W okresie karmienia piersią.

Podanie dożylne:

• Przedłużające się zahamowanie czynności szpiku kostnego.

• U pacjentów z nasilonym zahamowaniem czynności szpiku w wyniku wcześniejszego stosowania innych leków przeciwnowotworowych lub radioterapii.

• Wcześniejsze leczenie maksymalnymi skumulowanymi dawkami epirubicyny i (lub) innych antracyklin (np. doksorubicyny lub daunorubicyny) i antracenodionów (patrz punkt 4.4).

• Trwające lub wcześniej występujące zaburzenia czynności serca obejmujące:

- niewydolność krążenia klasy IV wg. skali NYHA (NYHA - New York Heart Association Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne),

- ostry zawał mięśnia sercowego i wcześniej występujący zawał mięśnia sercowego z resztkową niewydolnością krążenia klasy III lub IV wg. skali NYHA,

- ostra choroba zapalna serca,

- arytmia z ciężkimi skutkami hemodynamicznymi.

• Niestabilna dławica piersiowa.

• Miokardiopatia.

• Ostre uogólnione zakażenia.

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Produkt leczniczy Episindan jest przeciwwskazany do podawania dopęcherzowego w przypadku:

• Zakażeń układu moczowego.

• Krwiomoczu.

• Nowotworów inwazyjnych penetrujących ścianę pęcherza moczowego.

• Problemów z cewnikowaniem.

• Zapalenia pęcherza moczowego

Podczas leczenia epirubicyną obserwowano i donoszono o następujących działaniach niepożądanych:

Bardzo często (1≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (≤1/10 000), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Więcej niż 10% leczonych pacjentów może oczekiwać, że rozwiną się u nich działania niepożądane. Większość działań niepożądanych to zahamowanie czynności szpiku kostnego, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, jadłowstręt, łysienie, zakażenie.

* Duże dawki epirubicyny stosowano bezpiecznie u znacznej liczby wcześniej nieleczonych pacjentów z różnymi guzami litymi i powodowały występowanie działań niepożądanych, które nie różniły się od tych, obserwowanych u pacjentów leczonych dawkami konwencjonalnymi, z wyjątkiem przemijającej ciężkiej neutropenii (< 500 neutrofilów/mm³ przez okres < 7 dni), występującej u większości pacjentów. Tylko kilku pacjentów wymagało hospitalizacji i leczenia podtrzymującego z powodu ciężkich powikłań infekcyjnych po stosowaniu dużych dawek.

Podanie dopęcherzowe:

Ponieważ tylko niewielkie ilości substancji czynnej są absorbowane po podaniu dopęcherzowym, rzadko występują ciężkie ogólnoustrojowe działania niepożądane. Często donoszono o miejscowych działaniach niepożądanych, tj. uczucie pieczenia i często występująca mikcja (objaw częstego lub stałego parcia do oddawania moczu). W pojedynczych przypadkach obserwowano bakteryjne lub chemiczne zapalenie pęcherza (patrz punkt 4.4). Są to działania niepożądane w większości odwracalne.

Episindan przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnego lub dopęcherzowego. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci.

Podanie dożylne

Zaleca się podawanie produktu leczniczego Episindan przez cewnik we wlewie dożylnym kroplowym soli fizjologicznej, po uprzednim sprawdzeniu, że igła jest prawidłowo umieszczona w żyle. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia leku (patrz punkt 4.4). W przypadku wynaczynienia, wlew należy natychmiast przerwać.

Dawki standardowe

W przypadku podawania epirubicyny w monoterapii, zalecana dawka u dorosłych wynosi

60-90 mg/m² powierzchni ciała. Chlorowodorek epirubicyny powinien być podawany dożylnie przez okres 3 do 5 minut. Dawkę należy powtarzać w odstępach 21 dniowych w zależności od stanu czynnościowego szpiku.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności, w tym ciężkiej neutropenii/gorączki neutropenicznej oraz trombocytopenii (które utrzymują się do dnia 21.), należy rozważyć modyfikację kolejnej dawki lub jej późniejsze podanie.

Duże dawki

W monoterapii raka płuc duże dawki chlorowodorku epirubicyny powinny być podawane według następującego schematu:

• Rak drobnokomórkowy płuc (poprzednio nieleczony): 120 mg/m² w dniu 1., co 3 tygodnie.

W trakcie stosowania dużych dawek chlorowodorek epirubicyny może być podawany w dożylnym bolusie przez 3 do 5 minut lub we wlewie trwającym do 30 minut.

Rak piersi

W leczeniu uzupełniającym raka piersi we wczesnym stadium z przerzutami do węzłów chłonnych zaleca się dożylne podawanie chlorowodorku epirubicyny w dawce od 100 mg/m² (jako pojedyncza dawka w dniu 1) do 120 mg/m² (w dwóch dawkach podzielonych w dniu 1. i 8.) co 3-4 tygodnie, w połączeniu z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem podawanymi dożylnie oraz tamoksyfenem podawanym doustnie.

Podawanie mniejszych dawek (60-75 mg/m² w leczeniu standardowym oraz 105-120 mg/m² w leczeniu dużymi dawkami) jest zalecane u pacjentów w zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią, wiekiem lub nowotworowym naciekiem szpiku. Całkowita dawka przewidziana na cykl może być podzielona i podawana w kolejnych 2‑3 dniach.

Poniżej wymienione dawki chlorowodorku epirubicyny są powszechnie stosowane w monoterapii i terapii skojarzonej różnych nowotworów:

^a Dawki zwykle podawane w dniu 1. lub dniu 1., 2. i 3. w odstępach 21-dniowych

Terapia skojarzona

W przypadku stosowania chlorowodorku epirubicyny w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, jego dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. Zwykle stosowane dawki wymienione są w powyższej tabeli.

Zaburzenia czynności wątroby

Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i drogi żółciowe. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zmniejszyć dawkę w zależności od stężenia bilirubiny lub SGOT w surowicy zgodnie z następującym schematem:

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (bilirubina 1,4-3 mg/100 ml) wymagają zmniejszenia dawki o 50%, a ciężkie zaburzenia (bilirubina > 3 mg/100 ml) wymagają zmniejszenia dawki o 75%.

^*) aminotransferaza glutaminowo-szczawianowa surowicy

Zaburzenia czynności nerek

Umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki, ponieważ tylko niewielka ilość epirubicyny eliminowana jest tą drogą. Dostosowanie dawki może być konieczne u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy krwi > 5mg/dl.

Podanie dopęcherzowe

Chlorowodorek epirubicyny może być stosowany dopęcherzowo w leczeniu powierzchniowego raka pęcherza moczowego i raka in situ. Epirubicyny nie należy podawać dopęcherzowo w leczeniu raka inwazyjnego, w takich przypadkach bardziej właściwe jest zastosowanie terapii ogólnej lub leczenia chirurgicznego (patrz punkt 4.3). Chlorowodorek epirubicyny może być także skutecznie stosowany w profilaktyce nawrotów po zabiegu przezcewkowej resekcji nowotworów powierzchniowych pęcherza moczowego.

W leczeniu powierzchniowego raka pęcherza moczowego zalecany jest następujący schemat dawkowania, przy zastosowaniu poniższej tabeli rozcieńczeń:

Przez 8 tygodni jeden wlew tygodniowo o stężeniu 50 mg/50 ml (rozcieńczonych w soli fizjologicznej lub sterylnej wodzie destylowanej). W przypadku wystąpienia objawów toksyczności miejscowej: zaleca się zmniejszenie dawki do 30 mg/50 ml.

Rak in situ: dawka do 80 mg/50 ml (w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta).

Profilaktyka: przez 4 tygodnie jeden wlew tygodniowo dawki 50 mg/50 ml, następnie 1 wlew w tej samej dawce miesięcznie przez 11 miesięcy.

TABELA ROZCIEŃCZEŃ ROZTWORÓW DLA WLEWÓW DOPĘCHERZOWYCH

Roztwór należy utrzymywać w pęcherzu przez 1-2 godziny. Aby uniknąć niepotrzebnego rozcieńczania roztworu przez mocz, należy poinformować pacjenta, aby powstrzymał się od spożywania jakichkolwiek płynów przez 12 godzin przed wlewką. W czasie utrzymywania wlewu w pęcherzu pacjent powinien okresowo zmieniać pozycję ciała, a po upływie czasu przeznaczonego na wlew powinien oddać mocz.

Ogólnie: Produkt leczniczy Episindan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty, posiadającego doświadczenie w leczeniu cytostatykami. Wszelkie środki diagnostyczne i terapeutyczne powinny być dostępne celem przeprowadzenia terapii i leczenia możliwych powikłań związanych z zaburzeniami czynności szpiku, zwłaszcza wywołanych stosowaniem dużych dawek epirubicyny.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną, u pacjentów powinny ustąpić ostre objawy toksyczności leczenia cytotoksycznego zastosowanego wcześniej (takie jak ciężkie zapalenie jamy ustnej lub błon śluzowych, neutropenia i uogólnione zakażenie).

Podczas leczenia dużymi dawkami epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m² co 3-4 tygodnie) występują działania niepożądane podobne do obserwowanych po podaniu dawek standardowych (< 90 mg/m² co 3‑4 tygodnie), nasilenie neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może być jednak większe. Leczenie epirubicyną w dużych dawkach powoduje konieczność zwrócenia szczególnej uwagi na możliwe powikłania, zwłaszcza ciężką mielosupresję.

Czynność serca: leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, której objawem mogą być wczesne (tj. ostre) lub późne (tj. opóźnione) działania niepożądane.

Działania wczesne (tj. ostre): wczesna kardiotoksyczność epirubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości zapisu EKG, takich jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Obserwowano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy i bradykardię jak również blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnóg pęczka Hisa. Działania te zwykle nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i na ogół nie powodują konieczności przerwania leczenia epirubicyną.

Działania późne (tj. opóźnione): opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia, ale opisywano także późniejsze powikłania (występujące kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia). Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy. Zagrażająca życiu CHF jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne leku ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną. Niewydolność serca może ujawnić się kilka tygodni po przerwaniu leczenia epirubicyną i może nie odpowiadać na konkretne postępowanie lecznicze.

Podczas ustalania maksymalnej dawki skumulowanej epirubicyny należy wziąć pod uwagę podawanie w leczeniu skojarzonym jakichkolwiek innych leków potencjalnie kardiotoksycznych. Stosując zarówno standardowe, jak i duże dawki epirubicyny, można przekroczyć skumulowaną dawkę 900-1000 mg/m² wyłącznie z zachowaniem najwyższej ostrożności. Podczas stosowania tych większych dawek znacząco wzrasta ryzyko nieodwracalnej zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 5.1)

Zaleca się wykonanie badania EKG przed i po każdym cyklu leczenia. Zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie lub odwrócenie załamka, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu serca, na ogół przemijające i odwracalne nie muszą być uznawane za wskazanie do przerwania leczenia.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i musi być ona monitorowana przez cały czas leczenia.

Kardiomiopatia wywołana stosowaniem antracyklin związana jest z utrzymującym się obniżeniem amplitudy zespołu QRS, wydłużeniem poza granice normy przerwy skurczowej (PEP/LVET) oraz zmniejszeniem frakcji wyrzutowej. Monitorowanie czynności serca u pacjentów przyjmujących epirubicynę jest szczególnie istotne i dlatego zaleca się ocenę czynności serca nieinwazyjnymi technikami. Zmiany w zapisie EKG mogą być oznaką kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny, jednak badanie EKG nie jest czułą, ani swoistą metodą kontroli kardiotoksycznego działania antracyklin. Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie czynności serca (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerywanie leczenia epirubicyną po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca oraz poprzez natychmiastowe przerwanie stosowania epirubicyny w razie pierwszych objawów zaburzenia czynności serca. Zalecaną metodą okresowego badania czynności serca jest ocena LVEF metodą kardiografii izotopowej (MUGA) lub echokardiografii (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić z zastosowaniem tej samej metody badania przez cały okres obserwacji. Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów z czynnikami ryzyka, zwłaszcza otrzymującymi wcześniej antracykliny lub antracenodiony.

Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii dawkę skumulowaną epirubicyny 900 mg/m² można przekraczać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności są aktywne lub bezobjawowe choroby serca, wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia okolicy śródpiersia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz równoczesne stosowanie innych leków zaburzających czynność skurczową serca lub leki kardiotoksyczne (tj. trastuzumab) (patrz punkt 4.5).

Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Nie mniej jednak kardiotoksyczność może wystąpić po mniejszych dawkach skumulowanych (< 900 mg/m²) niezależnie od obecności czynników ryzyka.

Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów sumuje się. W przypadku niewydolności serca, leczenie epirubicyną należy przerwać.

Układ rozrodczy: epirubicyna może mieć działanie genotoksyczne. Należy poinformować pacjentów płci męskiej, aby stosowali skuteczne metody antykoncepcji i jeśli to wskazane i dostępne, aby zasięgnęli opinii w sprawie zabezpieczenia nasienia przed leczeniem z powodu ryzyka wystąpienia niepłodności po leczeniu epirubicyną.

Pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia epirubicyną. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety leczeni epirubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Pacjenci pragnący mieć potomstwo po zakończeniu leczenia powinni zasięgnąć porady konsultanta genetyka, jeśli jest to wskazane i dostępne (patrz punkt 4.6).

Skutki w miejscu wstrzyknięcia: stwardnienie ścian żyły może wynikać ze wstrzyknięcia w małe naczynia lub wielokrotnie powtarzanego wstrzyknięcia w tą samą żyłę. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania może zminimalizować ryzyko zapalenia żyły/zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie:wynaczynienie epirubicyny w trakcie wstrzyknięcia dożylnego może powodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) i martwicę. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych wynaczynienia podczas dożylnego podania epirubicyny należy niezwłocznie przerwać podawanie leku. Ból pacjenta można złagodzić przez ochłodzenie powierzchni i utrzymanie schłodzenia przez 24 godziny. Pacjent powinien być ściśle monitorowany w późniejszym okresie, ponieważ martwica może wystąpić kilka tygodni po wystąpieniu wynaczynienia. Jeśli to konieczne, należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym z uwagi na możliwość wycięcia zmiany.

Toksyczność hematologiczna:podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może spowodować supresję szpiku. Należy dokładnie monitorować liczbę czerwonych i białych krwinek, neutrofilów oraz płytek krwi, zarówno przed, jak i w trakcie każdego kursu terapii. Zależna od dawki, przemijająca leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działania toksyczne tego produktu. Leukopenia i neutropenia są na ogół cięższe po stosowaniu schematów z dużymi dawkami produktu. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu leczniczego; działanie to jest zwykle przemijające, a liczba leukocytów/neutrofilów wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21 dnia. Może również wystąpić trombocytopenia (< 100 000 płytek/mm³) i niedokrwistość.

Klinicznymi następstwami ciężkiej supresji szpiku mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Wtórna białaczka: u pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, opisywano wtórne białaczki, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których leki te podaje się w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, wcześniej intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat (patrz punkt5.1).

Zespół lizy guza: podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może powodować hiperurykemię, w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącemu gwałtownemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania leku (zespół lizy guza). Z tego powodu należy po rozpoczęciu leczenia kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny, aby w porę rozpoznać i prawidłowo leczyć to zdarzenie. Nawadnianie, alkalizacja moczu oraz profilaktyczne stosowanie allopurynolu w celu uniknięcia hiperurykemii może zmniejszyć możliwe powikłania zespołu rozpadu guza.

Działanie immunosupresyjne/zwiększona podatność na zakażenia:podanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów z obniżoną przez chemioterapeutyki odpornością, w tym epirubicyny, może powodować poważne lub nawet śmiertelne zakażenia (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: epirubicyna może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu leku występuje zapalenie błon śluzowych/zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około trzech tygodniach leczenia.

Czynność wątroby: epirubicyna jest eliminowana głównie przez wątrobę.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i, jeśli jest to możliwe, w trakcie jej stosowania, należy monitorować czynność wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej, stężenie bilirubiny). U pacjentów ze zmniejszoną wydolnością wątroby klirens epirubicyny bywa mniejszy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą mieć obniżony klirens kreatyniny i nasilone działanie toksyczne. U tych pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2 i 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni przyjmować epirubicyny (patrz punkt 4.3).

Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy powinno być regularnie oznaczane przed i w trakcie leczenia. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny (> 5 mg/ml) należy rozważyć zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2).

Inne: podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do śmierci).

Epirubicyna może powodować czerwone zabarwienie moczu przez 1 lub 2 dni po podaniu.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania produktu

Podanie dopęcherzowe:dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak: dyzuria, wielomocz, nykturia, oddawanie moczu kroplami, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).

Podanie dotętnicze: podanie dotętnicze epirubicyny (przezcewnikowa embolizacja tętnicza w zlokalizowanej lub miejscowej terapii pierwotnego raka wątroby lub przerzutów raka wątroby) może wywołać (oprócz toksycznych działań układowych podobnych do obserwowanych po podaniu dożylnym epirubicyny) zlokalizowane lub miejscowe zdarzenia, które obejmują owrzodzenie żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie spowodowane refluksem leków do tętnicy żołądkowej) i zwężenie dróg żółciowych z powodu indukowanego lekiem stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Wykorzystanie tej drogi podania leku może doprowadzić do rozległej martwicy nacieczonej tkanki.

Ogólnie: Produkt leczniczy Episindan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty, posiadającego doświadczenie w leczeniu cytostatykami. Wszelkie środki diagnostyczne i terapeutyczne powinny być dostępne celem przeprowadzenia terapii i leczenia możliwych powikłań związanych z zaburzeniami czynności szpiku, zwłaszcza wywołanych stosowaniem dużych dawek epirubicyny.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną, u pacjentów powinny ustąpić ostre objawy toksyczności leczenia cytotoksycznego zastosowanego wcześniej (takie jak ciężkie zapalenie jamy ustnej lub błon śluzowych, neutropenia i uogólnione zakażenie).

Podczas leczenia dużymi dawkami epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m² co 3-4 tygodnie) występują działania niepożądane podobne do obserwowanych po podaniu dawek standardowych (< 90 mg/m² co 3‑4 tygodnie), nasilenie neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może być jednak większe. Leczenie epirubicyną w dużych dawkach powoduje konieczność zwrócenia szczególnej uwagi na możliwe powikłania, zwłaszcza ciężką mielosupresję.

Czynność serca: leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, której objawem mogą być wczesne (tj. ostre) lub późne (tj. opóźnione) działania niepożądane.

Działania wczesne (tj. ostre): wczesna kardiotoksyczność epirubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości zapisu EKG, takich jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Obserwowano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy i bradykardię jak również blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnóg pęczka Hisa. Działania te zwykle nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i na ogół nie powodują konieczności przerwania leczenia epirubicyną.

Działania późne (tj. opóźnione): opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia, ale opisywano także późniejsze powikłania (występujące kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia). Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy. Zagrażająca życiu CHF jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne leku ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną. Niewydolność serca może ujawnić się kilka tygodni po przerwaniu leczenia epirubicyną i może nie odpowiadać na konkretne postępowanie lecznicze.

Podczas ustalania maksymalnej dawki skumulowanej epirubicyny należy wziąć pod uwagę podawanie w leczeniu skojarzonym jakichkolwiek innych leków potencjalnie kardiotoksycznych. Stosując zarówno standardowe, jak i duże dawki epirubicyny, można przekroczyć skumulowaną dawkę 900-1000 mg/m² wyłącznie z zachowaniem najwyższej ostrożności. Podczas stosowania tych większych dawek znacząco wzrasta ryzyko nieodwracalnej zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 5.1)

Zaleca się wykonanie badania EKG przed i po każdym cyklu leczenia. Zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie lub odwrócenie załamka, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu serca, na ogół przemijające i odwracalne nie muszą być uznawane za wskazanie do przerwania leczenia.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i musi być ona monitorowana przez cały czas leczenia.

Kardiomiopatia wywołana stosowaniem antracyklin związana jest z utrzymującym się obniżeniem amplitudy zespołu QRS, wydłużeniem poza granice normy przerwy skurczowej (PEP/LVET) oraz zmniejszeniem frakcji wyrzutowej. Monitorowanie czynności serca u pacjentów przyjmujących epirubicynę jest szczególnie istotne i dlatego zaleca się ocenę czynności serca nieinwazyjnymi technikami. Zmiany w zapisie EKG mogą być oznaką kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny, jednak badanie EKG nie jest czułą, ani swoistą metodą kontroli kardiotoksycznego działania antracyklin. Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie czynności serca (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerywanie leczenia epirubicyną po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca oraz poprzez natychmiastowe przerwanie stosowania epirubicyny w razie pierwszych objawów zaburzenia czynności serca. Zalecaną metodą okresowego badania czynności serca jest ocena LVEF metodą kardiografii izotopowej (MUGA) lub echokardiografii (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić z zastosowaniem tej samej metody badania przez cały okres obserwacji. Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów z czynnikami ryzyka, zwłaszcza otrzymującymi wcześniej antracykliny lub antracenodiony.

Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii dawkę skumulowaną epirubicyny 900 mg/m² można przekraczać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności są aktywne lub bezobjawowe choroby serca, wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia okolicy śródpiersia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz równoczesne stosowanie innych leków zaburzających czynność skurczową serca lub leki kardiotoksyczne (tj. trastuzumab) (patrz punkt 4.5).

Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Nie mniej jednak kardiotoksyczność może wystąpić po mniejszych dawkach skumulowanych (< 900 mg/m²) niezależnie od obecności czynników ryzyka.

Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów sumuje się. W przypadku niewydolności serca, leczenie epirubicyną należy przerwać.

Układ rozrodczy: epirubicyna może mieć działanie genotoksyczne. Należy poinformować pacjentów płci męskiej, aby stosowali skuteczne metody antykoncepcji i jeśli to wskazane i dostępne, aby zasięgnęli opinii w sprawie zabezpieczenia nasienia przed leczeniem z powodu ryzyka wystąpienia niepłodności po leczeniu epirubicyną.

Pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia epirubicyną. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety leczeni epirubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Pacjenci pragnący mieć potomstwo po zakończeniu leczenia powinni zasięgnąć porady konsultanta genetyka, jeśli jest to wskazane i dostępne (patrz punkt 4.6).

Skutki w miejscu wstrzyknięcia: stwardnienie ścian żyły może wynikać ze wstrzyknięcia w małe naczynia lub wielokrotnie powtarzanego wstrzyknięcia w tą samą żyłę. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania może zminimalizować ryzyko zapalenia żyły/zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie:wynaczynienie epirubicyny w trakcie wstrzyknięcia dożylnego może powodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) i martwicę. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych wynaczynienia podczas dożylnego podania epirubicyny należy niezwłocznie przerwać podawanie leku. Ból pacjenta można złagodzić przez ochłodzenie powierzchni i utrzymanie schłodzenia przez 24 godziny. Pacjent powinien być ściśle monitorowany w późniejszym okresie, ponieważ martwica może wystąpić kilka tygodni po wystąpieniu wynaczynienia. Jeśli to konieczne, należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym z uwagi na możliwość wycięcia zmiany.

Toksyczność hematologiczna:podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może spowodować supresję szpiku. Należy dokładnie monitorować liczbę czerwonych i białych krwinek, neutrofilów oraz płytek krwi, zarówno przed, jak i w trakcie każdego kursu terapii. Zależna od dawki, przemijająca leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działania toksyczne tego produktu. Leukopenia i neutropenia są na ogół cięższe po stosowaniu schematów z dużymi dawkami produktu. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu leczniczego; działanie to jest zwykle przemijające, a liczba leukocytów/neutrofilów wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21 dnia. Może również wystąpić trombocytopenia (< 100 000 płytek/mm³) i niedokrwistość.

Klinicznymi następstwami ciężkiej supresji szpiku mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Wtórna białaczka: u pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, opisywano wtórne białaczki, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których leki te podaje się w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, wcześniej intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat (patrz punkt5.1).

Zespół lizy guza: podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może powodować hiperurykemię, w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącemu gwałtownemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania leku (zespół lizy guza). Z tego powodu należy po rozpoczęciu leczenia kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny, aby w porę rozpoznać i prawidłowo leczyć to zdarzenie. Nawadnianie, alkalizacja moczu oraz profilaktyczne stosowanie allopurynolu w celu uniknięcia hiperurykemii może zmniejszyć możliwe powikłania zespołu rozpadu guza.

Działanie immunosupresyjne/zwiększona podatność na zakażenia:podanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów z obniżoną przez chemioterapeutyki odpornością, w tym epirubicyny, może powodować poważne lub nawet śmiertelne zakażenia (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: epirubicyna może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu leku występuje zapalenie błon śluzowych/zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około trzech tygodniach leczenia.

Czynność wątroby: epirubicyna jest eliminowana głównie przez wątrobę.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i, jeśli jest to możliwe, w trakcie jej stosowania, należy monitorować czynność wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej, stężenie bilirubiny). U pacjentów ze zmniejszoną wydolnością wątroby klirens epirubicyny bywa mniejszy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą mieć obniżony klirens kreatyniny i nasilone działanie toksyczne. U tych pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2 i 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni przyjmować epirubicyny (patrz punkt 4.3).

Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy powinno być regularnie oznaczane przed i w trakcie leczenia. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny (> 5 mg/ml) należy rozważyć zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2).

Inne: podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do śmierci).

Epirubicyna może powodować czerwone zabarwienie moczu przez 1 lub 2 dni po podaniu.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania produktu

Podanie dopęcherzowe:dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak: dyzuria, wielomocz, nykturia, oddawanie moczu kroplami, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).

Podanie dotętnicze: podanie dotętnicze epirubicyny (przezcewnikowa embolizacja tętnicza w zlokalizowanej lub miejscowej terapii pierwotnego raka wątroby lub przerzutów raka wątroby) może wywołać (oprócz toksycznych działań układowych podobnych do obserwowanych po podaniu dożylnym epirubicyny) zlokalizowane lub miejscowe zdarzenia, które obejmują owrzodzenie żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie spowodowane refluksem leków do tętnicy żołądkowej) i zwężenie dróg żółciowych z powodu indukowanego lekiem stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Wykorzystanie tej drogi podania leku może doprowadzić do rozległej martwicy nacieczonej tkanki.